一種基因多種疾病

一病多因和一因多病

同病相憐是指人們患了同樣或相似的病所具有的感同身受，同時(shí)也用以比喻人們?cè)庥鱿嗤a(chǎn)生的心態(tài)。與同病相憐相反，今天人類從基因組測(cè)序和基因研究發(fā)現(xiàn)了許多疾病的病因，從而了解到，人類的一些疾病會(huì)有異病相連的現(xiàn)象，即不同的疾病有同樣的基因根源。這在英國(guó)理論物理學(xué)家斯蒂芬?威廉?霍金和美國(guó)前總統(tǒng)里根及拳王阿里身上得到充分體現(xiàn)?；艚鸹嫉氖羌∥s性脊髓側(cè)索硬化癥，而里根和阿里患的是額顳葉癡呆癥，這兩種病有相同的基因根源。

研究人員發(fā)現(xiàn)，人類的許多疾病表現(xiàn)為兩類現(xiàn)象。一類是，一種疾病由多種基因變異誘發(fā)，稱為一病多因；另一類是，一種基因可以誘發(fā)多種疾病，稱為一因多病。

例如，乳腺癌就是一病多因，它的產(chǎn)生與多種基因的變異有關(guān)，包括兩類。一類是由DNA 發(fā)生突變等原因直接導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生，如BRCA1、BRCA2 、BP1和p53等基因突變；另一類是由于原癌基因擴(kuò)增和/或過(guò)度表達(dá)促使乳腺癌生成和發(fā)展，如HER2 和乳腺珠蛋白等基因過(guò)度表達(dá)。

一因多病可以從霍金與里根所患的似乎并不相干的兩種疾病中得到證明。肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆癥都是罕見(jiàn)病，一般人較少患這類病。但是，霍金患肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和里根患額顳葉癡呆癥讓人們開(kāi)始關(guān)注和理解這兩種病。

霍金和盧伽雷的病

霍金所患的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）也稱為盧伽雷（Lou Gehrig）病。盧伽雷是美國(guó)歷史上著名的棒球手，他患病后，人們就以他的名字來(lái)俗稱這種病，而在中國(guó)人們也把肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥稱為漸凍人病。

其實(shí)，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，是四大常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一（其他三種為亨廷頓氏病、老年性癡呆癥、帕金森氏?。?。本病發(fā)病率約5/10萬(wàn)，男女患者之比約 3比1，約10%的患者有家族遺傳史。遺傳方式可以是常染色體顯性或隱性遺傳。

肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥不僅損害上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（大腦、腦干、脊髓），也損傷下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（顱神經(jīng)核、脊髓前角細(xì)胞）。發(fā)病時(shí)間一般在30～50歲，表現(xiàn)為上肢和下肢癱瘓，上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元混合性、對(duì)稱性損害。癥狀主要是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)壞死和肌肉萎縮。通常首先產(chǎn)生手肌無(wú)力、萎縮（爪形手），逐步蔓延到軀體。

由于肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥發(fā)病和病程發(fā)展緩慢，而且無(wú)太多感覺(jué)障礙，身體如同被逐漸凍住一樣，所以俗稱漸凍人病。然而，到了疾病晚期患者會(huì)產(chǎn)生舌肌萎縮和身體震顫，顱神經(jīng)受損導(dǎo)致發(fā)音不清、吞咽困難、飲水嗆咳等。病人常常會(huì)因呼吸困難、肺部感染、全身器官衰竭而死亡。該病的自然病程平均約3年，但疾病發(fā)展快者在發(fā)病1年內(nèi)就可能死亡，而病程進(jìn)展慢者可持續(xù)10年左右。

但是，霍金似乎是一個(gè)特例。他的病情發(fā)展比其他同類病人的發(fā)展水平慢很多。他已患此病40多年，而且仍然生活得很好。

里根和阿里的病

美國(guó)前總統(tǒng)里根和拳王阿里都患癡呆癥，但是，他們患的癡呆癥與老年性癡呆癥不同，稱為額顳葉癡呆癥（FTD）。過(guò)去，人們都以為里根和阿里患的是老年性癡呆癥（阿爾茨海默氏癥，AD），但實(shí)際上他們患的是額顳葉癡呆癥。

要了解額顳葉癡呆癥，就要從皮克病談起。皮克病是罕見(jiàn)的緩慢進(jìn)展的認(rèn)知與行為障礙性疾病。1892年捷克布拉格大學(xué)的精神科醫(yī)生阿羅德?皮克（Arnold Pick）首先發(fā)現(xiàn)了幾名以額顳葉萎縮為病理特征的病人，表現(xiàn)為行為異常、失語(yǔ)和認(rèn)知障礙等。他報(bào)道的第一例病人是一位71歲的男性，出現(xiàn)了進(jìn)行性精神衰退和極嚴(yán)重的失語(yǔ)。在病人去世后的尸檢發(fā)現(xiàn)，病人的大腦左顳葉皮質(zhì)萎縮很嚴(yán)重，而且后來(lái)的4例相似的病人則有進(jìn)行性語(yǔ)言障礙。

德國(guó)神經(jīng)科醫(yī)生阿諾斯?阿爾茨海默則于1911年發(fā)現(xiàn)了老年性癡呆癥。這種病臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力障礙、分析判斷能力衰退、情緒改變、行為失常、甚至意識(shí)模糊，患者最后死于肺炎或尿路感染。老年性癡呆癥患者大腦的重要改變表現(xiàn)為大腦普遍萎縮，尤其是與認(rèn)知相關(guān)的海馬回及相應(yīng)的大腦皮質(zhì)部位的萎縮和損壞明顯，腦室擴(kuò)大，腦溝變寬。中樞神經(jīng)區(qū)域神經(jīng)元和神經(jīng)突觸明顯減少或消失。神經(jīng)細(xì)胞廣泛變性，出現(xiàn)收縮、空泡形成與脂質(zhì)沉著，并伴有典型特征性的以額葉為主的彌散性老年斑（SP），同時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）。

但是，阿爾茨海默在對(duì)皮克病患者進(jìn)行組織病理學(xué)觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些病例在組織學(xué)上與老年性癡呆癥有明顯不同，因?yàn)槠た瞬](méi)有神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑?，F(xiàn)在，臨床上已把皮克病歸入額顳葉癡呆癥。

額顳葉癡呆癥的腦萎縮主要限于額顳葉，臨床表現(xiàn)為器質(zhì)性精神異常，早期以明顯人格改變、情感變化和行為異常為特征，表現(xiàn)為易激惹、暴怒、固執(zhí)、情感淡漠和抑郁等，逐漸出現(xiàn)行為異常、性格改變、舉止不適當(dāng)、缺乏進(jìn)取心、對(duì)事物漠不關(guān)心及沖動(dòng)行為等。

所以，里根和阿里患的不是老年性癡呆癥，而是額顳葉癡呆癥，但是英國(guó)前首相撒切爾夫人患的是老年性癡呆癥。

ALS和FTD的關(guān)系

現(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)，額顳葉癡呆癥（FTD）可能是僅次于老年性癡呆癥的最常見(jiàn)的神經(jīng)變性癡呆綜合征，約占全部癡呆病人的1/4。但是，研究也發(fā)現(xiàn)，額顳葉癡呆癥也與肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）有關(guān)系。

在肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥病例中，約10％有家族遺傳性，而額顳葉癡呆癥中，約30％有家族遺傳性。更重要的是，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥與額顳葉癡呆癥這兩種病可以在同一家族內(nèi)發(fā)生。這是為什么呢？研究人員認(rèn)為，這可能與相同的基因有關(guān)。

早在2006年，研究人員就發(fā)現(xiàn)，這兩種疾病可能都源自9號(hào)染色體中的某個(gè)基因的變異，但是，一直沒(méi)有確定具體是哪個(gè)基因的突變導(dǎo)致了這兩種疾病的產(chǎn)生。根據(jù)這一線索，研究人員加快了對(duì)這兩種疾病的基因探源，現(xiàn)在終于有了結(jié)果。

最近，美國(guó)梅奧醫(yī)院的羅沙?拉德梅克斯的研究小組和美國(guó)國(guó)家衰老研究所的布萊恩?特雷納研究小組在美國(guó)的《神經(jīng)元》雜志上發(fā)表文章稱，他們分別獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)，額顳葉癡呆癥與肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥都源于同一個(gè)基因的突變，這個(gè)基因就是C9ORF72。

C9ORF72不僅與上述兩種疾病相關(guān)，而且與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾?。∕ND）相關(guān)，有近40%的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾?。~顳葉癡呆癥也屬于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病）是由該基因變異引起的。拉德梅克斯和特雷納的研究小組對(duì)來(lái)自芬蘭的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病患者和英國(guó)威爾士的一個(gè)家族成員的基因情況進(jìn)行了研究。這個(gè)威爾士家族有著多年的遺傳病史，家庭中許多人死于早發(fā)性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病和神經(jīng)退行性疾病——額顳葉癡呆癥。

研究人員通過(guò)對(duì)9號(hào)染色體上的DNA樣本分析后發(fā)現(xiàn)，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆癥患者兩組人群在這個(gè)染色體上存在著一個(gè)同樣的基因變異，在病人的C9ORF72基因上一種堿基排序?yàn)镚GGGCC的六核苷酸重復(fù)出現(xiàn)達(dá)幾百次，而正常人的C9ORF72基因中這一六核苷酸的重復(fù)只有20多次。研究人員認(rèn)為，有可能是C9ORF72基因中數(shù)百個(gè)六核苷酸重復(fù)序列的異常擾亂了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞的多種機(jī)制，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的功能衰竭和死亡，從而導(dǎo)致額顳葉癡呆癥和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。

但是，目前研究人員還不能確切弄清C9ORF72基因中的核苷酸重復(fù)擴(kuò)增與這兩種疾病發(fā)病的確切原理。

當(dāng)然，盡管額顳葉癡呆癥與肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥可以在9號(hào)染色體上找到相同的基因，但是，單純的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥也與多種基因有關(guān)。因?yàn)椋饲暗难芯堪l(fā)現(xiàn)，單純肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥與16號(hào)、18號(hào)和20號(hào)染色體上的一些基因位點(diǎn)有關(guān)。因此，這也體現(xiàn)了疾病的一因多病和一病多因是相互交織在一起的。

后天的因素

除了基因的原因，研究人員也發(fā)現(xiàn)，單純肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥也可能比較集中于某些人群身上，如運(yùn)動(dòng)員。例如，阿里和盧伽雷就是著名運(yùn)動(dòng)員，但是，研究人員發(fā)現(xiàn)，足球運(yùn)動(dòng)員也容易患肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。

意大利都靈大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，足球隊(duì)員罹患這種疾病的時(shí)間比其他患者要早。而且球員參賽的時(shí)間愈久，罹患此病的風(fēng)險(xiǎn)愈高。意大利研究人員奇奧的研究小組研究了1970年～2001年間意大利足壇7000 名足球隊(duì)員的醫(yī)療紀(jì)錄。

按照肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的發(fā)病幾率，研究人員計(jì)算出這7000 名球員中發(fā)病者應(yīng)不足一人，具體為0.8人。但實(shí)際上他們發(fā)現(xiàn)了5 人患病。這些被診斷為肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的運(yùn)動(dòng)員平均年齡為 41 歲，比其他病人早了20 年。

然而，此前的一項(xiàng)研究更讓人觸目驚心。幾年前，意大利足協(xié)對(duì)24000名職業(yè)和業(yè)余足球運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行了一次全面的禁藥檢查，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)了33例肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥，與一般5/10萬(wàn)的發(fā)病幾率相比，這一比率大得驚人。

另一方面，經(jīng)歷過(guò)戰(zhàn)爭(zhēng)的人可能也比一般人容易患肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。幾年前，兩名美國(guó)研究人員對(duì)海灣戰(zhàn)爭(zhēng)歸來(lái)的老兵進(jìn)行了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)這些經(jīng)歷過(guò)戰(zhàn)爭(zhēng)的士兵是肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的高危人群，并且呈現(xiàn)出發(fā)病時(shí)間比普通人群提早的特點(diǎn)。

盡管目前還不知道后天因素對(duì)額顳葉癡呆癥和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的發(fā)病有什么作用，而且目前對(duì)這兩種疾病還沒(méi)有有效的治療方法，但干細(xì)胞研究可能會(huì)對(duì)這兩種和其他類似的疾病提供新的療法。目前，美國(guó)埃默里大學(xué)已在用實(shí)驗(yàn)性干細(xì)胞療法治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。

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