防艾疫苗研發(fā)求索路

　　我國(guó)自主研發(fā)的疫苗已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)，但前景如何，尚待研究結(jié)果的最終公布
　　1995年，達(dá)斯汀·霍夫曼在災(zāi)難片《極度恐慌》中扮演一位將人類從一種極度烈性傳染病中解救出來(lái)的英雄醫(yī)生科學(xué)家，他拯救世界的武器是疫苗。當(dāng)然，毫無(wú)疑問(wèn)，成功總是在吊足了觀眾胃口后的最后一分鐘時(shí)到來(lái)。
　　疫苗究竟是什么？它為什么可以保護(hù)我們免遭某些細(xì)菌和病毒的屠戮？在已經(jīng)有多種艾滋病治療藥物問(wèn)世的情況下，為什么科學(xué)家還要盡力研制艾滋病疫苗？
　　疫苗的使用相當(dāng)悠久
　　簡(jiǎn)單地說(shuō)，疫苗并不能直接保護(hù)我們。事實(shí)上恰恰相反，它非但不保護(hù)我們，反倒可能會(huì)攻擊我們。當(dāng)然一種合格的疫苗，研發(fā)者會(huì)控制它的攻擊性，使之不會(huì)對(duì)接種疫苗的人造成實(shí)質(zhì)傷害。那疫苗為何能在現(xiàn)實(shí)和電影中承擔(dān)起拯救人類這樣的重任呢？如果你玩過(guò)任何一款打怪升級(jí)游戲的經(jīng)驗(yàn)，你會(huì)知道，去見(jiàn)boss前，你最好先通過(guò)消滅小怪，把自己游戲人物的等級(jí)、裝備等先升到足夠高的級(jí)別，否則你必被boss秒殺。疫苗扮演的角色，正是讓我們身體的防御系統(tǒng)（免疫系統(tǒng)）升級(jí)的小怪，而自然界中能引發(fā)傳染病的細(xì)菌或者病毒就是boss。
　　人類主動(dòng)使用疫苗的歷史已經(jīng)相當(dāng)悠久，第一種即充分安全又效果顯著的疫苗是牛痘。此前我國(guó)明朝時(shí)期應(yīng)用的人痘接種，賭博的性質(zhì)太重。如果你的一生中注定會(huì)染上一次天花，那在這個(gè)賭局中，你贏的希望會(huì)大一些。最終，肆虐了數(shù)千年、至少屠殺了三億人的烈性傳染病天花被徹底消滅了。
　　牛痘疫苗雖然偉大，不過(guò)在它被發(fā)明的那個(gè)時(shí)代，無(wú)人知道天花的病因，牛痘成功地預(yù)防天花僅僅是個(gè)經(jīng)驗(yàn)，不能舉一反三。直到法國(guó)科學(xué)家巴斯德（1822-1895）橫空出世，提出微生物是感染和傳染性疾病的根源，并用他一生的科學(xué)研究成果將這個(gè)觀念轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)學(xué)上的常識(shí)?；谂６坏某晒?，巴斯德發(fā)現(xiàn)可以主動(dòng)地制造疫苗。通過(guò)不斷的成功研發(fā)治療動(dòng)物傳染性疾病的疫苗，他的微生物致病的理念逐漸開(kāi)始被大眾認(rèn)同，當(dāng)然他無(wú)以倫比的辯才，對(duì)理念的宣傳也起到了至少同樣多的作用。巴斯德事業(yè)和名望的巔峰，在他成功研發(fā)出治療人類狂犬病的疫苗時(shí)到來(lái)。至此，他的微生物致病的觀念被廣泛接受。而疫苗的研制也就此成為醫(yī)學(xué)上一種重要的對(duì)抗烈性傳染病的手段，直到今天為止。
　　伴隨著各種疫苗的研發(fā)應(yīng)用，以及青霉素為代表的一系列抗生素的問(wèn)世，曾經(jīng)扮演主要?dú)⑹纸巧母腥竞蛡魅拘约膊〉匚谎讣聪陆担屛唤o了心腦血管系統(tǒng)疾病和各種癌癥，人們逐漸忘記了曾經(jīng)的萬(wàn)戶蕭疏鬼唱歌的悲慘景象。但1981年12月1日，美國(guó)確認(rèn)發(fā)現(xiàn)一種新的傳染性疾病——艾滋?。ㄈ祟惈@得性免疫缺陷綜合征），將人類從天堂幻象中驚醒：生存之戰(zhàn)從來(lái)就沒(méi)有結(jié)束，也永無(wú)休止，我們僅僅是暫時(shí)領(lǐng)先于細(xì)菌和病毒。這種當(dāng)時(shí)沒(méi)有任何藥物可以治療的新型傳染病，迅即被媒體冠以“世紀(jì)絕癥”的稱號(hào)。
　　1980年代的醫(yī)學(xué)界，無(wú)人能預(yù)見(jiàn)到，無(wú)數(shù)科研人員、醫(yī)生會(huì)就此展開(kāi)一段至今長(zhǎng)達(dá)整整30年的求索。這從1984年確認(rèn)HIV是引起艾滋病的罪魁禍?zhǔn)讜r(shí)，時(shí)任美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部部長(zhǎng)MargaretHeckler的表態(tài)中就可以一窺。部長(zhǎng)信心滿滿的表示，HIV疫苗將在2年內(nèi)問(wèn)世，即便其中有安撫公眾的成分。但他絕不會(huì)想到，歷經(jīng)30年的上下求索、數(shù)十億美元的投入后，人們甚至開(kāi)始懷疑，我們真的能研發(fā)出有效的HIV疫苗嗎？
　　防“艾”疫苗路漫漫
　　自巴斯德時(shí)代以來(lái)，伴隨著生物醫(yī)學(xué)各門學(xué)科的迅猛發(fā)展，尤其是免疫學(xué)和分子生物學(xué)出現(xiàn)，今天我們對(duì)疫苗的作用原理，已經(jīng)有了遠(yuǎn)超前人的洞見(jiàn)，而制作疫苗的技術(shù)，也已經(jīng)進(jìn)入基因?qū)哟巍；氐角懊娴念惐龋屛覀兊拿庖呦到y(tǒng)在遇到boss前及時(shí)升級(jí)，你所制造的疫苗，必須能被人體的免疫系統(tǒng)識(shí)別并消滅，在這個(gè)過(guò)程中，掉落特定的暗金裝備。以上過(guò)程的醫(yī)學(xué)描述為：疫苗必須有免疫源性，使得我們的免疫系統(tǒng)獲得針對(duì)特定細(xì)菌或病毒的體液免疫（產(chǎn)生相應(yīng)的抗體）和細(xì)胞免疫（激活相應(yīng)的免疫細(xì)胞，殺傷細(xì)菌或被病毒感染的細(xì)胞僵尸）。
　　傳統(tǒng)的疫苗，可以由減毒的活病原體制備，例如黃熱病、麻疹、風(fēng)疹疫苗等。也可以由滅活的病原體制備，例如流感、霍亂、甲肝疫苗等。通過(guò)疫苗，人類消滅了天花，有效控制了麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎、白喉、破傷風(fēng)、黃熱病、流感和乙型肝炎等傳染性疾病。但傳統(tǒng)的疫苗制備方法不能獲得有效的HIV疫苗，因?yàn)镠IV病毒滅活之后會(huì)失去免疫源性，你無(wú)法從它的尸體上獲得暗金裝備。減毒的活HIV疫苗則太危險(xiǎn)，隨時(shí)可能會(huì)滿血復(fù)活，到時(shí)候，有可能會(huì)真的感染接受疫苗的人。按照這樣方法研制的疫苗，甚至連倫理學(xué)審查都通不過(guò)。畢竟我們已經(jīng)生活在一個(gè)不可能再接受人痘接種的時(shí)代了。那還有什么技術(shù)能用來(lái)制造艾滋病疫苗呢？
　　大多數(shù)情況下，我們的免疫系統(tǒng)是因?yàn)樽R(shí)別了病毒或者細(xì)菌身體表面的蛋白質(zhì)后，由此激發(fā)出了特異性免疫能力。既然死病毒的蛋白質(zhì)不能被識(shí)別，減毒的活病毒風(fēng)險(xiǎn)太高。那么，我們也許能通過(guò)基因科技，生產(chǎn)HIV病毒的某些蛋白質(zhì)，既能讓身體識(shí)別它，同時(shí)又不會(huì)有感染上艾滋病的風(fēng)險(xiǎn)。
　　循此思路，30年來(lái)，共有三種疫苗通過(guò)重重考驗(yàn)，終于進(jìn)入到最終的臨床試驗(yàn)階段。它們是： AIDSVAX：衣殼蛋白重組蛋白疫苗；V520：利用減毒后的活腺病毒為運(yùn)輸工具，能表達(dá)三種HIV基因的疫苗；RV144：利用金絲雀痘病毒，表達(dá)HIV基因片段的疫苗。
　　不幸的是，這三兄弟最終都未能取得成功，所謂折戟沉沙，殊堪可惜。先說(shuō)AIDSVAX，它在2003年2月被淘汰出局；接下來(lái)是V520，2007年9月，被確認(rèn)無(wú)效。至于被寄予厚望的RV144，它的III期臨床試驗(yàn)在著名的性旅游天堂，也是亞洲艾滋病感染率最高的國(guó)家泰國(guó)進(jìn)行。試驗(yàn)結(jié)果顯示，它能使HIV在高危群體中的傳播概率下降26%（該疫苗使得其使用者的HIV發(fā)病率較未使用者降低了26%。假設(shè)不使用該疫苗，每1000名受試者中每一年有100個(gè)人會(huì)被HIV感染，那么我們說(shuō)在這個(gè)人群中的年均發(fā)病率是10%。使用該疫苗，可使得這個(gè)發(fā)病率下降到7.4%，也就是使得26個(gè)人避免被感染）。但這個(gè)結(jié)果更像是數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)導(dǎo)致的假象，因此引發(fā)業(yè)內(nèi)廣泛質(zhì)疑。退一步說(shuō)，即便不是統(tǒng)計(jì)幻覺(jué)，依如此之低的保護(hù)效果，使得使用這種疫苗來(lái)對(duì)高危人群進(jìn)行預(yù)防，也許非但不會(huì)讓他們得到更多的保護(hù)，反倒使其抱有更多的僥幸心理，那就真的是得不償失了。所以，在耗費(fèi)了美國(guó)默克公司近十億美元后，RV144黯然退場(chǎng)。
　　最近，我國(guó)自主研發(fā)的HIV疫苗最近進(jìn)入了II期臨床試驗(yàn)。這是我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的疫苗，是用天壇痘苗病毒作為載體，表達(dá)HIV基因的疫苗。I期臨床試驗(yàn)顯示了其安全性和免疫源性。這個(gè)疫苗和其它病毒載體疫苗沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別，例如之前提到的用腺病毒或金絲雀痘病毒作為載體的疫苗。但是，用痘苗病毒作為載體有可能使人體產(chǎn)生輕度皮疹和發(fā)熱等副作用，而金絲雀痘病毒則完全不會(huì)對(duì)人體致病。因此，我國(guó)的這種疫苗前景如何，還需等待試驗(yàn)研究結(jié)果的最終公布。
　　疫苗研制為何艱難
　　為什么HIV疫苗的成功之路如此之難？要知道，從1881年5月5日巴斯德在公眾面前用實(shí)驗(yàn)成功證明疫苗是如此有效以來(lái)，人們已經(jīng)研發(fā)成功了上百種疫苗，有效的控制住了曾在人類社會(huì)中廣泛流行的多種傳染病。所以，HIV疫苗的艱難歷程，使得我們必須問(wèn)為什么。那么，醫(yī)學(xué)科學(xué)家們是如何回應(yīng)這種質(zhì)疑的呢？總結(jié)起來(lái)，有以下這樣一些答案：
　　此前的所有傳染性疾病，如果不考慮那些冤魂，總有人能熬過(guò)疾病的發(fā)作階段，依靠自身的免疫系統(tǒng)戰(zhàn)勝細(xì)菌或者病毒，即便兇殘如天花，平均而言，三到四個(gè)病人中可以幸存兩到三個(gè)。但迄今為止，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)過(guò)一例感染HIV后自愈的病人。那些天生就不會(huì)感染HIV的人，不在此例。這很可能意味著，僅僅依靠我們的免疫系統(tǒng)，不管它怎樣升級(jí)，最終都贏不了HIV病毒，因?yàn)檫@種病毒的可惡之處在于，它能摧毀我們的免疫系統(tǒng)，然后環(huán)境中的多種細(xì)菌或病毒，面對(duì)解除了武裝的身體，能輕而易舉的將我們吞噬。另外，當(dāng)前的研究顯示，身體對(duì)抗HIV的主力部隊(duì)是“細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞”，它能殺死被HIV入侵的細(xì)胞，從而終止HIV的繁殖。但當(dāng)前我們制造的疫苗，無(wú)法有效激活它。當(dāng)病毒的星星之火勢(shì)成燎原之后，一切就都太晚了。
　　另外，其它類型的傳染病在人群中的生存周期與HIV非常不同。比如感染天花以后，病人是生還是死，大約半個(gè)月后就能見(jiàn)分曉。幸存者體內(nèi)的天花病毒被消滅，而伴隨著死者的下葬，天花病毒的傳播也就到此終止?？偟膩?lái)說(shuō)，當(dāng)天花開(kāi)始流行的時(shí)候，它如一場(chǎng)颶風(fēng)橫掃整個(gè)k+HXwT5gNp31bA8n3W/brg==城市甚至國(guó)家，身后留下來(lái)的幸存者則獲得了永久的對(duì)抗天花的能力，而逝者已經(jīng)安息。它必須等到下一代出生，從未接觸過(guò)天花的人群逐漸增多到某個(gè)臨界點(diǎn)以后，再來(lái)掃蕩一次。從這個(gè)角度看，HIV比天花要溫和得多，它有長(zhǎng)達(dá)8-10年的潛伏期，如果回到平均壽命30歲，天花、瘧疾、白喉、流感、霍亂、破傷風(fēng)來(lái)回掃蕩，你方唱罷我登場(chǎng)的大背景下，HIV最多只配得上一個(gè)跑龍?zhí)椎慕巧?。然而隨著這些Boss級(jí)的疾病被大幅度壓制，平均壽命預(yù)期穩(wěn)步上升到70-80歲的今天，HIV就有了機(jī)會(huì)當(dāng)一號(hào)主角，向人類發(fā)起了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。因?yàn)?，在長(zhǎng)達(dá)8-10年的潛伏期中，它是有感染能力的。而有感染HIV風(fēng)險(xiǎn)的人群，會(huì)長(zhǎng)期持續(xù)的暴露在HIV的威脅之下，疫苗即便激發(fā)了身體產(chǎn)生了一定的保護(hù)能力，但這種能力是否能經(jīng)受得住這樣的考驗(yàn)?zāi)兀窟@是所有其它疫苗從未面對(duì)過(guò)的情況。
　　其次，HIV病毒的變異得太快。它就像百變魔星，瞻之在前忽焉在后，讓人體的免疫系統(tǒng)應(yīng)接不暇。同時(shí)它的繁殖效率還極高，在感染者體內(nèi)可以每天生產(chǎn)出數(shù)以10億計(jì)的新病毒。除非我們的疫苗能一網(wǎng)打盡這些變化甚至未來(lái)可能出現(xiàn)的變化，否則疫苗的失敗是必然的命運(yùn)，但在傳統(tǒng)研制技術(shù)下，這幾乎是不可能完成的任務(wù)。所以，我們必須整合關(guān)于免疫系統(tǒng)和HIV的全新知識(shí)，能夠另辟蹊徑，趟一條前人從未走過(guò)的路。在這個(gè)意義上，向巴斯德傳統(tǒng)回歸，意味著我們需要像巴斯德那樣思考，用一種全新的思維來(lái)考慮疫苗研制問(wèn)題。
　　最后，我們也沒(méi)有用于研究HIV的合適的動(dòng)物模型?，F(xiàn)今比較通用的靈長(zhǎng)類試驗(yàn)動(dòng)物是獼猴，但獼猴不能感染HIV，只能將與HIV有親緣關(guān)系的SIV病毒或者SIV/HIV重組病毒作為試驗(yàn)用病毒。這導(dǎo)致了很多疫苗，雖然在動(dòng)物試驗(yàn)中取得了很好的效果，但在臨床試驗(yàn)中卻看不到任何保護(hù)作用。這使得疫苗研制工作更加困難重重，也許那些在動(dòng)物試驗(yàn)中被淘汰的疫苗，說(shuō)不定恰恰對(duì)人有用，當(dāng)然這種可能性是極小的，但沒(méi)有合適的動(dòng)物模型，就難免讓人心中不安。
　　無(wú)疫苗仍有望根絕艾滋
　　以當(dāng)前的形勢(shì)，無(wú)論我們?cè)覆辉敢?，恐怕都必須接受一點(diǎn)：在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，在艾滋病的預(yù)防上，暫時(shí)不能指望疫苗了。但我們真的一定要需要HIV疫苗才能預(yù)防它嗎？如果疫苗注定了不能成功，人類最終會(huì)被HIV毀滅嗎？這些問(wèn)題，在今年7月的世界艾滋病大會(huì)上得到了解答。我們已經(jīng)有充分的理由的相信，即使沒(méi)有HIV疫苗，人類也有望徹底控制和根治艾滋病。
　　今年7月，在華盛頓舉行的世界艾滋病大會(huì)上，提出了一個(gè)振奮人心的主題——“TurningtheTide”——即逆轉(zhuǎn)HIV的傳播態(tài)勢(shì)并最終邁向一個(gè)沒(méi)有艾滋病的時(shí)代。因?yàn)榻?jīng)過(guò)多年的實(shí)踐，我們已經(jīng)擁有了其它的有能力終結(jié)艾滋病的利器。
　　任何一種傳染病，都要依賴三個(gè)基本條件才能流行開(kāi)。它們是：傳染源即感染者；傳播途徑，艾滋病主要通過(guò)性行為和共用針具傳播；以及易感人群，即尚未感染HIV，但有風(fēng)險(xiǎn)的人，理論上我們所有未感染的人都是易感人群（除了那些生來(lái)就無(wú)法感染HIV的極少數(shù)人）。理論上只要能徹底阻斷這三大條件中的任何一個(gè)，就可以阻止這種傳染病的流行，并最終讓其消失。
　　具體到艾滋病而言，對(duì)感染者進(jìn)行充分藥物治療，可將異性間傳播率降低96%。與此同時(shí)，近十五年艾滋病抗病毒藥物治療的突飛猛進(jìn)，已經(jīng)揭示了一條有可能治愈艾滋病的道路，一旦成功，感染者的數(shù)量必將大幅度下降。就傳播途徑一項(xiàng)，在許多國(guó)家和地區(qū)實(shí)行多年的行為干預(yù)策略--主要是安全套推廣，提供免費(fèi)針具等措施，顯示能夠在相關(guān)人群中降低70-80%的艾滋病傳播效率。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局新近剛批準(zhǔn)了特魯瓦達(dá)（Truvada）作為首個(gè)在健康人中使用的艾滋病預(yù)防藥物。該藥物對(duì)于首次危險(xiǎn)性行為或因其它原因暴露的健康人，只要在36小時(shí)內(nèi)及時(shí)服用，就能夠大幅降低感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)。因此，就算沒(méi)有艾滋病疫苗，艾滋病的傳播趨勢(shì)也有望被徹底控制，同時(shí)感染者也有很大可能被治愈或者達(dá)到功能性恢復(fù)的狀態(tài)。
　　當(dāng)然，人們?nèi)詴?huì)對(duì)艾滋病疫苗研究寄予厚望，這不僅僅是希望多有一種手段。同等重要的，是對(duì)艾滋病疫苗的研究，必定會(huì)大大推動(dòng)免疫學(xué)、病毒學(xué)、疫苗學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。這些學(xué)科的任何實(shí)質(zhì)性進(jìn)展都將最終成為人類對(duì)抗傳染病的重要武器儲(chǔ)備：當(dāng)下一種烈性病毒襲來(lái)時(shí)，我們已經(jīng)預(yù)先做好了準(zhǔn)備。畢竟，大自然就是這世上最大的生物恐怖主義分子。生命的殺場(chǎng)，發(fā)生在宏觀層面上的僅僅是水面上冰山的一角而已：昨天歷史上那些有能力吃人的動(dòng)物，如果堅(jiān)持到現(xiàn)在還沒(méi)有被人類滅絕的話，那基本上已經(jīng)成了被人類保護(hù)的動(dòng)物了。絕大多數(shù)威脅我們生命的風(fēng)險(xiǎn)，來(lái)自于水面下龐大的微觀世界之中——從生物學(xué)的角度上看，地球的主人是微生物，而不是我們或者其它肉眼可見(jiàn)的動(dòng)物。
　?。茖W(xué)松鼠會(huì)http：//songshuhui.net/供