預(yù)測動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后的相關(guān)生物標(biāo)志物

余國清，姚聲濤，汪 峰，王小強(qiáng)

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腦血管病科，貴州 遵義 563000； 2.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000)

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysm subarachnoid hemorrhage，aSAH)是由顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂引起的出血，約占腦卒中的5%，具有較高的發(fā)病率及死亡率[1-3]。其治療雖有進(jìn)展，但預(yù)后不佳，aSAH患者的長期死亡率仍高達(dá)10%～24%[4-5]。研究認(rèn)為，炎癥反應(yīng)不僅與aSAH后繼發(fā)性腦損傷有關(guān)，還是出血性腦損傷的重要機(jī)制[6-7]，且一些與炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物對aSAH具有很高的預(yù)測價(jià)值[8-10]。血清生物標(biāo)志物是一種有效的無創(chuàng)性評估aSAH早期預(yù)后的方法，其中一些生物標(biāo)志物已被充分證明是診斷、治療及預(yù)測aSAH預(yù)后的可靠輔助手段，尤其是炎癥標(biāo)志物。近年來，炎癥生物標(biāo)志物引起了臨床醫(yī)師對aSAH嚴(yán)重程度和預(yù)后的關(guān)注，且早期識別與aSAH預(yù)后相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物對預(yù)測其預(yù)后具有重要臨床意義，為臨床治療提供幫助。因此，尋找新的、準(zhǔn)確的aSAH預(yù)后預(yù)測因子至關(guān)重要。目前，常用于預(yù)測aSAH預(yù)后的血清生物標(biāo)志物包括炎癥標(biāo)志物及γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶、神經(jīng)球蛋白、血糖/鉀比值、微RNAs(microRNAs，miRNAs)、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptors of advanced glycosylation end products，RAGE)等?，F(xiàn)就預(yù)測aSAH預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物予以綜述。

1 半乳糖凝集素-3

半乳糖凝集素-3屬于半乳糖凝集素家族，它是一種反映炎癥狀態(tài)的新生物標(biāo)志物。半乳糖凝集素-3被認(rèn)為是一種促炎蛋白，激活膠質(zhì)細(xì)胞可以表達(dá)半乳糖凝集素-3[11]。近年研究表明，半乳糖凝集素-3可作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病預(yù)后的生物標(biāo)志物，其血漿水平對重型顱腦損傷具有較高的預(yù)測預(yù)后價(jià)值[12]。Liu等[13]發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的半乳糖凝集素-3水平明顯高于對照組，且隨著病情加重，血漿半乳糖凝集素-3水平顯著升高。在多因素Logistic回歸分析中，血漿半乳糖凝集素-3水平與世界神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)盟(Word Federation of Neurosurgical Societies，WFNS)評分呈顯著正相關(guān)，與修正Fisher評分呈顯著正相關(guān)，且血清半乳糖凝集素-3水平還與6個(gè)月的臨床結(jié)果密切相關(guān)[13]。此外，半乳糖凝集素-3水平還能獨(dú)立預(yù)測6個(gè)月死亡率和不利結(jié)果，具有較高的預(yù)測價(jià)值。因此，半乳糖凝集素-3有助于預(yù)測aSAH患者的不良預(yù)后。

2 內(nèi)脂素

內(nèi)脂素是一種前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子，在調(diào)節(jié)全身炎癥方面有一定的作用。研究表明，內(nèi)脂素是一種以內(nèi)臟脂肪表達(dá)為主的新型脂肪因子[14]，較高的內(nèi)脂素水平與缺血性腦卒中[15]、自發(fā)性腦出血[16]有關(guān)。同時(shí)，急性自發(fā)性基底節(jié)區(qū)腦出血患者的血漿內(nèi)脂素水平不僅與血腫生長和早期神經(jīng)功能惡化密切相關(guān)[17]，還是腦損傷的一個(gè)有價(jià)值的生化指標(biāo)。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，血漿內(nèi)脂素水平與血漿C反應(yīng)蛋白水平密切相關(guān)。因此，內(nèi)脂素可能參與了aSAH的病理生理過程，并參與急性腦損傷相關(guān)的炎癥反應(yīng)。研究顯示，在aSAH患者中，內(nèi)脂素可獨(dú)立預(yù)測住院死亡率、6個(gè)月死亡率和6個(gè)月的不良結(jié)局，其與aSAH的臨床嚴(yán)重程度及炎癥反應(yīng)有關(guān)，對aSAH患者的近期或遠(yuǎn)期臨床預(yù)后有一定的預(yù)測價(jià)值[18]。

3 8-異前列腺素F2α

8-異前列腺素F2α是花生四烯酸非環(huán)氧化酶過氧化反應(yīng)的穩(wěn)定產(chǎn)物之一，是反映氧化應(yīng)激程度的生物標(biāo)志物[19-22]。研究證實(shí)，在腦出血或創(chuàng)傷性腦損傷中，循環(huán)8-異前列腺素F2α水平隨臨床嚴(yán)重程度的增加而升高[23-24]。有報(bào)道，腦脊液中的8-異前列腺素F2α與遲發(fā)性腦血管痙攣有關(guān)，提示8-異前列腺素F2α可能與aSAH預(yù)后不良有關(guān)[25]。Pan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，aSAH患者的血漿8-異前列腺素F2α水平顯著高于健康對照者，且血漿8-異前列腺素F2α水平與入院WFNS評分和改良Fisher評分呈正相關(guān)。因此，血漿8-異前列腺素F2α可作為aSAH術(shù)后6個(gè)月死亡率和不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，是aSAH潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物。

4 血清膜蛋白

以往研究認(rèn)為，血清膜蛋白是炎癥[27-28]和氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物[29]。其在腦卒中后的病理過程中起重要作用。研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷患者的血清膜蛋白水平明顯高于正常人，且與臨床嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[30]。Liu等[31]在SAH小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，血清膜蛋白水平可減輕早期腦損傷；同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，1 μg γ-膜蛋白可明顯加重SAH后的腦水腫，提示膜蛋白可能在SAH后的病理過程中起重要作用。Luo等[32]的多因素Logistic回歸分析顯示，高水平的血清膜蛋白水平與不良預(yù)后顯著相關(guān)，其對aSAH患者的不良預(yù)后具有預(yù)測作用，故他們認(rèn)為血清膜蛋白可作為aSAH患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。

5 硫氧還蛋白

硫氧還蛋白是一種有效的抗氧化劑，可調(diào)節(jié)炎癥、細(xì)胞生長和凋亡[33-34]。有文獻(xiàn)報(bào)道，血清硫氧還蛋白水平升高與腦出血、腦外傷和缺血性腦卒中后的嚴(yán)重程度和不良結(jié)果密切相關(guān)[35-38]，并認(rèn)為硫氧還蛋白是一種潛在的神經(jīng)疾病預(yù)后預(yù)測生物標(biāo)志物。Wu等[35]發(fā)現(xiàn)，硫氧還蛋白的血清水平升高與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度和病變體積相關(guān)。Dai等[39]通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清硫氧還蛋白預(yù)測6個(gè)月死亡率的靈敏度為97.7%，特異度為51.1%。因此，血清硫氧還蛋白可作為6個(gè)月死亡率和6個(gè)月不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)后生物標(biāo)志物。

6 可溶性CD40配體

CD40配體在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)[40-42]。通過CD40刺激這些細(xì)胞可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，包括黏附分子的表達(dá)及促炎癥細(xì)胞因子的釋放。CD40配體可從細(xì)胞表面被切割，釋放出具有生物學(xué)活性的可溶性CD40配體[43]，可溶性CD40配體通過其受體CD40與循環(huán)單核細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮促炎作用[44]。研究認(rèn)為，缺血性腦卒中患者血漿可溶性CD40配體水平明顯升高[45-46]，且與顱腦損傷的嚴(yán)重程度和死亡率密切相關(guān)[47]。Chen等[48]發(fā)現(xiàn)，aSAH患者血漿可溶性CD40配體水平明顯高于健康對照者；且通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血漿可溶性CD40配體>3.4 ng/mL預(yù)測患者6個(gè)月不良結(jié)局的靈敏度為77.1%，特異度為74.1%，其預(yù)測值與WFNS評分和Fisher評分相近。同時(shí)他們還認(rèn)為，血漿可溶性 CD40配體水平與aSAH嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)。

7 腎上腺髓質(zhì)素

腎上腺髓質(zhì)素屬于降鈣素基因相關(guān)肽家族，是一種含52個(gè)氨基酸的多肽，其通過自分泌/旁分泌作用方式發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，包括調(diào)節(jié)血壓、細(xì)胞生長和分化、激素分泌，以及增強(qiáng)宿主中樞神經(jīng)系統(tǒng)對微生物的防御能力等[49-50]。腎上腺髓質(zhì)素的基因表達(dá)受多種刺激的影響，包括炎癥、缺氧、氧化應(yīng)激、機(jī)械應(yīng)激及腎素-血管緊張素和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活[51]。aSAH后，腦脊液中的腎上腺髓質(zhì)素水平升高可能在癥狀性血管痙攣和腦缺血的發(fā)展中起調(diào)節(jié)作用[52]，且與遲發(fā)性神經(jīng)功能損傷呈正相關(guān)[53-54]。Wang等[55]報(bào)道，血漿腎上腺髓質(zhì)素水平與急性腦出血的嚴(yán)重程度和3個(gè)月的臨床結(jié)果有關(guān)。Cai等[56]研究表明，血漿腎上腺髓質(zhì)素水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，血漿腎上腺髓質(zhì)素>116.8 pg/mL可預(yù)測患者6個(gè)月的預(yù)后不良，其靈敏度為77.1%，特異度為78.8%，且其預(yù)測作用與WFNS評分及Fisher評分相似。因此，腎上腺髓質(zhì)素可作為預(yù)測aSAH預(yù)后的生物標(biāo)志物。

8 神經(jīng)球蛋白

神經(jīng)球蛋白是一種新發(fā)現(xiàn)的組織球蛋白，其具有較高的氧親和力，是aSAH潛在的生物標(biāo)志物之一。神經(jīng)球蛋白作為組織球蛋白家族的新成員，在神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和內(nèi)分泌組織中均高表達(dá)，并表現(xiàn)出內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)作用。Shang等[57]發(fā)現(xiàn)，腦缺血缺氧時(shí)血清神經(jīng)球蛋白表達(dá)水平顯著升高，且與神經(jīng)損傷程度呈正相關(guān)，提示神經(jīng)球蛋白的分布及血清神經(jīng)球蛋白水平的動(dòng)態(tài)變化可能與腦缺血和缺氧有關(guān)。Cai等[58]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)球蛋白可作為aSAH術(shù)后6個(gè)月死亡率和6個(gè)月不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，尤其是aSAH發(fā)病后第2天血清神經(jīng)球蛋白水平高于9.03 ng/mL，提示臨床預(yù)后不良。因此，神經(jīng)球蛋白是預(yù)測aSAH不良結(jié)局的一種新生物標(biāo)志物。

9 γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶

一項(xiàng)對14 874例芬蘭男性和女性缺血性腦卒中患者的前瞻性隊(duì)列研究表明，當(dāng)γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶為高水平時(shí)，男性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加1.91倍，女性蛛網(wǎng)膜下腔出血風(fēng)險(xiǎn)增加2.08倍[59]。其機(jī)制可能為γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶的促氧化和促炎作用促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化過程[60]。研究發(fā)現(xiàn)，血清γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶水平升高與飲酒有關(guān)[61-62]。而Jousilahti等[59]在一般人群中沒有觀察到飲酒與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)有直接關(guān)系。Emdin等[63]研究進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)果，并認(rèn)為γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶在動(dòng)脈粥樣硬化過程中起重要作用。此外，F(xiàn)raser等[64]在不飲酒人群中也觀察到，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶水平的升高對腦卒中有類似影響。XU等[65]通過多變量Logistic分析認(rèn)為，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶水平與aSAH預(yù)后呈線性關(guān)系?？梢?，血清γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶可作為aSAH后功能恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

10 血糖/鉀比值

據(jù)報(bào)道，血糖水平是aSAH后預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)[66]。Juvela等[67]研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)的初始血糖水平與aSAH的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，血糖升高的機(jī)制可能為機(jī)體在損傷和應(yīng)激后產(chǎn)生了大量的兒茶酚胺，它們通過增加胰高血糖素的分泌和抑制胰島素的分泌直接和間接地升高了葡萄糖水平。人體中的鉀主要儲存在細(xì)胞內(nèi)，其轉(zhuǎn)運(yùn)受細(xì)胞膜和鈉/鉀泵(Na/K-ATP酶)主動(dòng)攝取鉀的控制，而兒茶酚胺、腎上腺素能激素和胰島素能調(diào)節(jié)Na/K-ATP酶，導(dǎo)致血清鉀水平降低。此外，aSAH患者由于兒茶酚胺分泌過多而具有較高的血糖值，所以促進(jìn)了胰島素的分泌和血清鉀進(jìn)入細(xì)胞。Fujiki等[68]研究認(rèn)為，aSAH患者的不良預(yù)后與血糖/鉀比值呈顯著正相關(guān)。因此，血糖/鉀比值反映了aSAH引起的兒茶酚胺分泌增加，故其可作為預(yù)測術(shù)前嚴(yán)重程度和術(shù)后預(yù)后的指標(biāo)。

11 miRNAs

miRNAs是一類高度保守的非編碼RNA分子。研究表明，在缺血性腦卒中患者中，血液中miRNAs的水平與臨床預(yù)后有關(guān)[69-70]，提示循環(huán)血清miRNAs可能作為組織損傷的生物標(biāo)志物。Sheng等[71]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，aSAH組患者的血清miR-1297水平顯著升高；多因素Logistic回歸分析顯示，aSAH后第1天和第3天的miR-1297水平與aSAH術(shù)后不良結(jié)局及嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，尤其是在24 h(超早期)和72 h(早期)時(shí)，較高水平的miR-1297可作為aSAH術(shù)后1年預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。

12 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibition factor，MIF)是一種促炎細(xì)胞因子，其在炎癥相關(guān)疾病的病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。MIF來源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，它能激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)[72]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低氧可誘導(dǎo)缺血性腦卒中的缺血腦組織釋放MIF[73]，且MIF還能促進(jìn)腦卒中后細(xì)胞死亡，加重神經(jīng)功能損傷[74]。在自發(fā)性腦出血患者中，血清MIF水平與病情嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)[75]。Chen等[76]研究發(fā)現(xiàn)，在aSAH后血清MIF水平顯著升高；單因素分析表明，血清MIF水平與6個(gè)月不良結(jié)局密切相關(guān)，當(dāng)血清MIF水平為33.4 ng/mL時(shí)，其靈敏度為74.2%，特異度為76.1%。雖然血清MIF是aSAH 6個(gè)月后預(yù)測不良結(jié)局的生物標(biāo)志物，但關(guān)于aSAH患者血清MIF水平與遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系的研究較少，需進(jìn)一步驗(yàn)證。

13 白細(xì)胞介素-33

白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-33是IL家族中新發(fā)現(xiàn)的成員之一，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病炎癥中的作用已被發(fā)現(xiàn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IL-33可能通過其抗炎作用發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[77-81]。在急性腦梗死患者中，血清IL-33水平明顯升高，且與腦梗死體積呈正相關(guān)[82]，故認(rèn)為IL-33是判斷急性腦損傷預(yù)后的一個(gè)生物標(biāo)志物。Gong等[83]通過對175例aSAH患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清IL-33>741.3 ng/mL時(shí)，其預(yù)測患者 6個(gè)月不良結(jié)局的靈敏度為75.8%，特異度為 79.6%；當(dāng)血清IL-33>743.8 ng/mL時(shí)，其預(yù)測患者6個(gè)月死亡率的靈敏度為82.1%，特異度為68.7%。因此，血清IL-33水平與aSAH后6個(gè)月死亡率及不良結(jié)局密切相關(guān)，其可作為評估aSAH嚴(yán)重程度和反映預(yù)后的炎癥生物標(biāo)志物。

14 RAGE

RAGE是免疫球蛋白家族中的一種細(xì)胞表面受體，其存在于人類海馬區(qū)、皮質(zhì)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中[84]。RAGE與其配體的結(jié)合致使多個(gè)細(xì)胞內(nèi)的信號分子聚集，最終引起aSAH炎癥通路的激活[85]?？扇苄訰AGE多存在于含RAGE的細(xì)胞外域，胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域和跨膜結(jié)構(gòu)域中少見?？扇苄訰AGE有兩種亞型：內(nèi)源性分泌型RAGE和裂解型RAGE[86-87]。研究表明，裂解型RAGE能獨(dú)立預(yù)測缺血性腦卒中的不良預(yù)后[88]。Yang等[89]研究發(fā)現(xiàn)，aSAH后6個(gè)月預(yù)后不良的aSAH患者血漿裂解型RAGE水平明顯高于預(yù)后良好的患者。當(dāng)血漿裂解型RAGE水平為1.7 mg/dL時(shí)，其預(yù)測aSAH后6個(gè)月不良預(yù)后的靈敏度為82.5%，特異度為75.0%。Logistic回歸模型分析顯示，血漿裂解型RAGE水平能顯著提高WFNS評分、改良Fisher評分和增加Hunt-Hess評分的曲線下面積，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且該研究認(rèn)為，血漿裂解型RAGE水平與aSAH的嚴(yán)重程度和不良預(yù)后密切相關(guān)。

15 小 結(jié)

利用血清生物標(biāo)志物可以對aSAH患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良的高危人群，并進(jìn)行早期干預(yù)，同時(shí)也有助于臨床醫(yī)師的精準(zhǔn)治療，以盡可能降低致殘率，改善生活質(zhì)量。但單用一種生物標(biāo)志物預(yù)測aSAH患者的預(yù)后可能不準(zhǔn)確，需充分聯(lián)合多種生物標(biāo)志物，結(jié)合患者情況，通過各種量表、物理檢查和影像學(xué)資料等手段提高預(yù)測的準(zhǔn)確性。未來，需深入探討生物標(biāo)志物與aSAH之間的病理生理學(xué)機(jī)制，了解其在疾病進(jìn)展過程中的作用，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師對疾病的治療和判斷。