先天性心臟病病因和預(yù)防的研究進(jìn)展

張 婧 綜述黃國英 審校

先天性心臟病(簡稱先心病)是指胚胎發(fā)育時期心臟及血管組織發(fā)育異常而導(dǎo)致出生時即存在的心臟、血管結(jié)構(gòu)及功能異常。國內(nèi)外關(guān)于先心病的發(fā)病率報道不一，但均占據(jù)出生缺陷的第一位。國外最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示先心病的發(fā)病率為5.4 ～16.1/1 000［1］。國內(nèi)根據(jù)醫(yī)院出生缺陷監(jiān)測顯示2007 年先心病發(fā)病率為25.1/10 000［2］。

1 先心病的病因及危險因素

目前一致認(rèn)為先心病是由遺傳因素、環(huán)境因素單獨作用或共同作用所導(dǎo)致的，其中由遺傳及環(huán)境因素共同作用所致的先心病占總數(shù)的75% ～90%［3］。妊娠早期尤其是妊娠前3 個月是胎兒心血管發(fā)育的關(guān)鍵時期，孕婦在這一時期受到不良環(huán)境因素的影響，容易導(dǎo)致胎兒心臟缺陷畸形，發(fā)生先心病。

1.1 遺傳因素 先心病具有一定程度的家族發(fā)病趨勢，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)孕婦有無先心病家族史可影響兒童先心病的發(fā)病率［4］，國外則報道不同類型先心病的同胞再發(fā)風(fēng)險率為2% ～3%，子女再發(fā)風(fēng)險率為5% ～10%，較普通人(0.4% ～1%)高［5］。

1.1.1 染色體異常 與先心病有關(guān)的染色體異常主要包括染色體核型異常及染色體微缺失。由染色體異常引起的先心病約占5%，常表現(xiàn)為遺傳綜合征所引起的全身各系統(tǒng)畸形的一部分，因為即使染色體有極輕度的畸形也可使很多基因位置異常而影響到除心臟之外的其他方面的結(jié)構(gòu)異常。

染色體核型異常易合并先心病;某些先心病患兒的染色體核型異常發(fā)生率明顯升高。黃國英等［6］對復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院1990 年1 月至2006 年12 月進(jìn)行染色體核型檢查的4 046 例患兒進(jìn)行回顧性分析，診斷先心病391例，其中染色體核型異常185/391 例(47.3%)，157/185 例核型表現(xiàn)為唐氏綜合征，4/185 例核型表現(xiàn)為Turner 綜合征。提示染色體核型異常與先心病間存在密切的關(guān)聯(lián)。北京大學(xué)人民醫(yī)院的研究結(jié)果則提示先心病患兒染色體核型異常多為三體型(表1)［7］。因此對于染色體異常患兒應(yīng)常規(guī)進(jìn)行心臟檢查。

表1 染色體核型異常有關(guān)的伴心血管畸形的遺傳綜合征［7］

除染色體核型異常外，染色體微缺失也與先心病的發(fā)生密切相關(guān)。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)染色體分析技術(shù)熒光免疫原位雜交技術(shù)(FISH)的出現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)了常規(guī)G 顯帶染色體核型分析方法未能檢測到的染色體微缺失異常。

Khositseth 等［8］對61 例圓錐動脈干畸形的患兒外周血染色體應(yīng)用22q11 探針進(jìn)行FISH 分析，有9 例存在染色體22q11 微缺失，而這些患兒外周血染色體G 帶分析核型均正常。提示染色體22q11 微缺失與圓錐動脈干畸形密切相關(guān)。染色體22q11 微缺失最常見的先天性心血管異常是圓錐動脈干畸形，包括法洛氏四聯(lián)癥、法洛氏四聯(lián)癥合并肺動脈閉鎖、共同動脈干和主動脈弓斷離［9，10］。

值得注意的是，在6% ～28%的先心病患兒中，其父(母)存在染色體22q11 微缺失，這對于再次懷孕時的遺傳咨詢有重要意義［11］。

另外，Wu 等［12］發(fā)現(xiàn)臨床診斷為Williams 綜合征的患者中，F(xiàn)ISH 檢測結(jié)果顯示約90%的個體存在染色體7q11.23 微缺失。另一項研究則發(fā)現(xiàn)Alagille 綜合征患者中，3% ～7%存在染色體20p12 缺失［13］。

1.1.2 單基因遺傳缺陷 單基因遺傳缺陷所致的先心病僅占所有先心病的很小一部分。引起心臟發(fā)育異常的單基因突變大多發(fā)生在那些對胎兒各系統(tǒng)發(fā)育有較大影響的基因上，如轉(zhuǎn)錄因子，因此與染色體異常所致先心病一樣，患兒常表現(xiàn)為某個綜合征而不是單獨存在的心臟畸形。臨床上常見的單基因遺傳性心血管疾病有:Nonan 綜合征、Holt-Oram 綜合征、二尖瓣脫垂綜合征和Alagille 綜合征等。

目前較為肯定的引起先心病的基因有:心臟特異轉(zhuǎn)錄因子NKX2-5、TBX5 和GATA4。在心臟早期發(fā)育中，上述3個轉(zhuǎn)錄因子間有密切的相互作用，位于許多基因的上游，可能以復(fù)合體的形式在心臟發(fā)育調(diào)控中發(fā)揮著中樞性作用［14，15］。已證實Jagged1 配體介導(dǎo)的Notch 信號通路調(diào)控心臟發(fā)育的多個階段［16］，Notch 信號通路配體JAG1 基因突變可導(dǎo)致Alagille 綜合征的發(fā)生［17］;除此之外，多個研究也證實轉(zhuǎn)錄因子Pax43、Comexin43、AP-2b 和ZIC3 因子在先心病的形成中有重要作用。

1.1.3 多基因遺傳缺陷 多基因遺傳缺陷通常與環(huán)境因素共同作用，即在多基因遺傳的基礎(chǔ)上，由環(huán)境致畸因子作用引起先心病。多數(shù)表現(xiàn)為單純的心血管畸形而不伴其他系統(tǒng)的畸形，約占全部先心病的90%。

同型半胱氨酸(Hcy)代謝過程中的重要酶5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR 基因677Cy T 突變是先心病的危險因素之一。Junker 等［18］發(fā)現(xiàn)母親MTHFR 677TT 基因型與后代心臟結(jié)構(gòu)畸形(肺動脈狹窄、左心發(fā)育不良綜合征和主動脈縮窄)顯著相關(guān)。國內(nèi)研究也顯示MTHFR 677位點突變與動脈導(dǎo)管未閉和房間隔缺損有關(guān)［19］，而劉虹等［20］則報道母親該基因位點突變與子女先心病的發(fā)生無關(guān)，可能與不同研究的樣本量及病例不同有關(guān)。Frosst等［21］認(rèn)為MTHFR 677TT 基因型將導(dǎo)致酶活性下降，葉酸水平下降，使心臟毒性物質(zhì)Hcy 濃度升高，從而導(dǎo)致先心病的發(fā)生。但MTHFR 677 TT 型和CT 型個體在低葉酸水平狀態(tài)時才表現(xiàn)為高Hcy 血癥，或癥狀加重。且Hcy 升高程度依賴于體內(nèi)葉酸的水平，純合突變型個體內(nèi)若具有較高的葉酸水平，則不會表現(xiàn)高Hcy 血癥。體內(nèi)葉酸水平、MTHFR 基因突變分別從環(huán)境及遺傳因素方面共同作用而引起先心病。

類似的基因還有HOXC5 及活化T 細(xì)胞核因子基因NFATC1。宮立國等［22］發(fā)現(xiàn)HOXC5 基因3＇側(cè)翼序列的SNP 位點rs2071450 與先心病存在相關(guān)性，具有G 等位基因者發(fā)生先心病的危險性相對較高。另1 項研究則發(fā)現(xiàn)NFATC1 可能是室間隔缺損、房間隔缺損及二瓣葉型主動脈瓣的易感因子［23］。

1.2 環(huán)境因素 與先心病有關(guān)的環(huán)境因素可分為化學(xué)(藥物、環(huán)境化學(xué)物質(zhì))、物理、生物和心理社會4 類因素。不同于遺傳因素，環(huán)境因素是可修飾的，可以人為避免不利的致畸因素而預(yù)防先心病的發(fā)生。

1.2.1 化學(xué)因素

1.2.1.1 藥物 受精后3 ～8 周是胚胎發(fā)育的重要階段，最易受藥物和外界環(huán)境的影響而致畸。受精8 周后，即停經(jīng)10 周后，各器官已分化完成，孕婦用藥引起畸胎的可能性有所降低［24］。但是某些藥物如乙醇和煙草，對胎兒的危害是貫穿整個妊娠階段的。孕婦用藥時還要考慮該藥物是否能通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，影響胎兒正常發(fā)育和功能。

1.2.1.1.1 治療性藥物暴露 FDA 按照藥物在妊娠期應(yīng)用時的危險性將其分為A、B、C、D 和X 類。X 類藥物并不多，但因致畸率高，或?qū)μ何：艽?，孕前期及孕期禁用?/p>

具有心臟致畸作用的藥物包括，①沙利度胺:即反應(yīng)停，是一種強(qiáng)致畸原，孕早期少量服用(50 mg)即可導(dǎo)致畸形發(fā)生，可導(dǎo)致室間隔缺損、房間隔缺損及圓錐動脈干畸形等［25］。②維生素A 及衍生物:維生素A 是X 類藥物，大劑量口服也可致畸，維生素A 的衍化物維甲酸是一種治療皮膚疾病的藥物，也是X 類藥物，可導(dǎo)致室間隔缺損的發(fā)生;值得注意的是，維生素A 缺乏也可以導(dǎo)致出生缺陷［26］。③抗癲藥:在1 項志愿者調(diào)查中，母親在妊娠期的前3 個月使用鋰劑治療的225 例嬰兒中有8%患有嚴(yán)重先天性心臟畸形［27］;有研究顯示，使用苯妥英使先心病風(fēng)險提高3.7倍，抗癲藥使先心病風(fēng)險增加1.6 倍［28］。

其他可能與先心病發(fā)病相關(guān)的藥物包括，非甾體類抗類藥、葉酸拮抗劑、皮質(zhì)類固醇、去氧腎上腺素、抗腫瘤藥物、治療不孕的藥物和抗哮喘藥物等，上述藥物可造成胎兒心臟異常，但有些藥物的心血管致畸作用較弱且有爭議。

1.2.1.1.2 非治療性藥物暴露 ①乙醇(酒精):乙醇在FDA 分類中飲酒量少屬D 類，量多即歸入X 類。1973 年Jones 和Smith 首先報道胎兒酒精綜合征，現(xiàn)逐漸認(rèn)識到妊娠期飲酒的一系列致畸效應(yīng)，包括心血管畸形。Grewal等［29］病例對照研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期飲酒會增加D 型大動脈轉(zhuǎn)位的風(fēng)險。桂永浩等［30］以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究結(jié)果顯示，母親在孕早期飲酒會增加胎兒發(fā)生先心病的風(fēng)險(OR=4.869)。②煙草:Karatza 等［31］進(jìn)行病例對照研究提示妊娠期吸煙會增加后代患先心病的風(fēng)險(OR=2.75，P=0.000 01)，且這一效應(yīng)會隨著暴露量的增大而增加。既往多項研究也與上述結(jié)果一致。但也有一些研究提示吸煙與先心病的發(fā)生無關(guān)。雖然目前的研究結(jié)果并不一致，但是通過動物實驗，已經(jīng)證實煙草制品及吸煙產(chǎn)生的煙霧中的許多成分對動物胚胎具有毒性及致畸性，其中，尼古丁和CO 都可以進(jìn)入胎盤循環(huán)，使血管收縮，導(dǎo)致胚胎缺氧。如果缺氧達(dá)到一定程度，就可能產(chǎn)生致畸效應(yīng)及胚胎毒性［32］。因此，吸煙(包括被動吸煙)對出生缺陷(包括先心病)的促進(jìn)作用是一致的、肯定的。③可卡因:母親吸食可卡因可增加后代發(fā)生膜型室間隔缺損的風(fēng)險(OR =2.4)?？煽ㄒ蜃鳛橐环N血管收縮劑，可能導(dǎo)致血管異常及血流灌注異常，與膜型室間隔缺損的發(fā)生原因相同。除此之外，還有研究提示可卡因與圓錐動脈干畸形有關(guān)。另外，文獻(xiàn)報道妊娠期母親應(yīng)用去氧麻黃堿和大麻等毒品也與先天性心血管畸形相關(guān)。母親吸食大麻，后代發(fā)生單純性室間隔缺損的風(fēng)險增加2 倍［33］。④咖啡因:咖啡因可以通過胎盤。目前尚無明確證據(jù)顯示咖啡因與先心病的發(fā)生相關(guān)。

1.2.1.2 環(huán)境化學(xué)物質(zhì) 隨著現(xiàn)代化和工業(yè)化的飛速發(fā)展，城市化水平的不斷提高，生活中接觸到有害物質(zhì)機(jī)會越來越多。妊娠期接觸這些物質(zhì)不僅可影響孕婦的健康，也能影響胎兒的正常發(fā)育，發(fā)生各種出生缺陷，包括先心病。

1.2.1.2.1 空氣污染 Ritz 等［34］對美國加利福尼亞州南部地區(qū)1987 至1993 年出生的9 000 例嬰兒研究發(fā)現(xiàn)，隨著CO 水平的增加，孕婦生育室間隔缺損患兒的風(fēng)險增加，OR2ndquartile= 1.62，95% CI:1.05 ～2.48，OR3rdquartile=2.09，95% CI:1.19 ～3.67，OR4thquartile= 2.95，95% CI:1.44 ～6.05，空氣中臭氧水平的增加導(dǎo)致后代主動脈缺損的發(fā)生增加，OR = 1.56，95%CI:1.16 ～2.09。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，生活在最高污染水平地區(qū)的婦女(OR =2.95，95%CI:1.44 ～6.05)，生育先心病患兒的風(fēng)險是無污染地區(qū)婦女的3 倍(OR=2.09，95%CI:1.19 ～3.67)，而中度污染地區(qū)的風(fēng)險是無污染地區(qū)的2 倍(OR =1.62，95%CI:1.05 ～2.48)。另一項研究發(fā)現(xiàn)，空氣中CO、NO2和SO2等污染物與房間隔缺損、主動脈縮窄和法洛四聯(lián)癥等有相關(guān)性［35］。

1.2.1.2.2 水污染 三氯乙烯是工業(yè)上常用的一種金屬脫脂劑，也是一種常見的且可以持續(xù)存在的水污染物。有證據(jù)表明三氯乙烯與先心病的發(fā)生相關(guān)。Goldberg 等［36］研究發(fā)現(xiàn)，父母生活地區(qū)飲用水中污染有三氯乙烯，其后代發(fā)生先心病的風(fēng)險較非三氯乙烯暴露組增加3 倍，但該研究未評估母親飲用水?dāng)z入量與先心病風(fēng)險間的關(guān)系。Shaw等［37］研究發(fā)現(xiàn)，后代先心病風(fēng)險隨著母親妊娠早期自來水?dāng)z入量的增加而升高。Hwang 等［38］研究發(fā)現(xiàn)飲用水消毒劑是增加心臟缺損發(fā)生的危險因素。氯消毒法在飲用水中殘留的副產(chǎn)物與發(fā)生心臟缺陷的OR 值為1.37(95%CI:1.0 ～1.89)。發(fā)生房間隔缺損的危險度隨水中氯化物的暴露程度增高而明顯增加。

1.2.1.2.3 化學(xué)劑 由于化學(xué)溶劑由多種化學(xué)物質(zhì)組成，劑量、接觸方式的界定較難，這方面的深入研究顯得較為困難。目前研究認(rèn)為，母孕期接觸染料、油漆或印刷原料等化學(xué)物質(zhì)與先心病的發(fā)生有關(guān)。孕早期接觸農(nóng)藥的母親較未接觸者娩出先心病患兒的風(fēng)險高8.62 倍［39］。暴露于除草劑或滅鼠劑與娩出大動脈錯位的患兒有關(guān)［40］。動物實驗證明，胚胎暴露于除草醚會導(dǎo)致先天性心臟缺損，主要發(fā)病機(jī)制是影響重要細(xì)胞的遷移、增殖和凋亡，改變心內(nèi)膜墊的形成或成熟，最常見的畸形是室間隔缺損［41］。

1.2.2 物理因素

1.2.2.1 輻射 包括X 射線、微波、無線電波、電視、雷達(dá)探測、手機(jī)和電腦等電磁幅射，相關(guān)研究不多。最新發(fā)現(xiàn)，先心病與妊娠期太陽活動(solar activity)和宇宙射線相關(guān)。Stoupel 等［42］研究79 085 例嬰兒，其中1 739 例被診斷為先心病，發(fā)現(xiàn)先心病與太陽活動密切相關(guān)(r = 0. 5，P ＜0.000 1)，與宇宙射線活動相關(guān)(r = -0.45，P ＜0.000 1)，并且太陽活動前1 年分娩比太陽活動時分娩的相關(guān)性更高，概率更大。

1.2.2.2 噪聲 桂永浩等［30］采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究顯示，孕早期噪音環(huán)境(OR =2.960)是先心病發(fā)生相關(guān)的危險因素。

1.2.3 生物因素

1.2.3.1 感染性疾病 ①TORCH:國內(nèi)外多項研究均表明孕早期感染TORCH 會增加胎兒發(fā)生先心病的風(fēng)險。王曉明等［43］收集先心病及對照組的心臟組織石蠟標(biāo)本，用PCR 或RT-PCR 技術(shù)進(jìn)行病毒基因的檢測，在先心病患者的心臟組織中發(fā)現(xiàn)有TORCH 病原體基因。育齡婦女感染TORCH 后一般癥狀輕微或無癥狀，史華庭等［44］對山東萊州市5 575 名育齡婦女進(jìn)行TORCH 免疫學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)婚前、孕前的育齡婦女中TORCH 感染的發(fā)生率達(dá)6.25%。因此，婦女婚前、孕前進(jìn)行TORCH 免疫學(xué)檢查對預(yù)防新生兒先心病等有一定的價值。②風(fēng)疹:WHO 先天性缺陷合作研究中心對1982 至2003 年出生的3 883 165 例嬰兒進(jìn)行研究，19 184 例有多發(fā)畸形，其中43 例嬰兒診斷為先天性風(fēng)疹綜合征(CRS)，30/43 例存在先心病［45］。國內(nèi)多位學(xué)者通過PCR 熒光定量方法發(fā)現(xiàn)先心病患者心肌組織中風(fēng)疹病毒基因檢出率明顯高于對照組［43，46］。Robertson 等［47］則通過流行病學(xué)調(diào)查及干預(yù)試驗，確定風(fēng)疹病毒是先心病的危險因素。母親感染風(fēng)疹病毒，可導(dǎo)致后代出現(xiàn)動脈導(dǎo)管未閉、肺動脈瓣異常、外周肺動脈狹窄和室間隔缺損。母親在育齡期接受風(fēng)疹病毒免疫預(yù)防，可有效消除風(fēng)險。③發(fā)熱性疾病及呼吸道感染:母親在孕期最初3 個月患發(fā)熱性疾病，胎兒患先心病的風(fēng)險將增加2 倍。有可能是潛在病原體的直接作用，也有可能是細(xì)胞凋亡改變，而細(xì)胞凋亡與心臟形成有關(guān)。在一些發(fā)熱病例中，臨床表現(xiàn)為上呼吸道感染或流行性感冒，提示呼吸道病毒感染也是先心病的危險因素。仇小強(qiáng)等［39］發(fā)現(xiàn)孕早期上呼吸道感染(OR =4.806，95%CI:2.092 ～11.04)可能增加子代發(fā)生先心病的危險。④微小病毒:Wang 等［48］在先心病患者心肌組織細(xì)胞中檢測到微小病毒B19 DNA，提示宮內(nèi)微小病毒B19感染可能與先心病有關(guān)。B19 病毒經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒后，可能與心肌細(xì)胞膜上的P 抗原結(jié)合，從而影響心臟的發(fā)育。

1.2.3.2 妊娠合并癥及母親狀況 ①糖尿病:糖尿病合并妊娠可引起多種先心病的發(fā)生，如法洛四聯(lián)癥、大動脈轉(zhuǎn)位、右室雙出口、房間隔缺損、室間隔缺損和房室共道等［49］。發(fā)病機(jī)制可能為高血糖導(dǎo)致氧化應(yīng)激，使心臟神經(jīng)嵴表達(dá)因子受抑制，從而導(dǎo)致神經(jīng)嵴細(xì)胞在遷移過程中凋亡，引起心臟流出道缺陷。另一種假設(shè)認(rèn)為異常的血糖水平擾亂胚胎的某一調(diào)節(jié)基因，導(dǎo)致胚胎毒性凋亡［50］。研究顯示，孕前及孕期嚴(yán)格的血糖控制可以降低先心病的發(fā)病風(fēng)險［51］。②苯丙酮尿癥:母親患有苯丙酮尿癥而未經(jīng)治療，后代先心病的發(fā)病率超6%，較一般人群(0.8%)增加6倍以上［52］。最常見的心臟畸形為法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉和單心室。在孕前及孕期進(jìn)行嚴(yán)格飲食控制，先心病風(fēng)險將會降低［53，54］。③高Hcy 與葉酸水平:20 世紀(jì)90 年代，Shaw 等［55］通過回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，孕早期補充含葉酸的復(fù)合維生素，可減少圓錐總干缺損和肢體畸形發(fā)生率。楊江帆等［56］通過前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)孕早期服用葉酸可減少先心病的發(fā)生，尤其是嚴(yán)重復(fù)雜先心病的發(fā)生。近年實驗研究發(fā)現(xiàn)，母親高Hcy 血癥可引起神經(jīng)管畸形和先心病等出生缺陷。Hobbs 等［57］研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy 血癥妊娠婦女其胎兒患先心病風(fēng)險增高(OR =1.64，95%CI:1.41 ～1.91);同時具有高Hcy 血癥、吸煙及MTHFR CC 基因型的婦女，后代先心病風(fēng)險顯著增高(OR=11.8，95%CI:2.59 ～53.3)。葉酸的保護(hù)作用可能與降低血漿Hcy 水平有關(guān)。④年齡:1 項關(guān)于非染色體出生缺陷的研究表明，孕婦年齡35 ～40 歲，其后代患先心病的風(fēng)險增加，OR=1.12，95%CI:1.03 ～1.22，其中右室流出道畸形OR=1.28，95%CI:1.10 ～1.49，三尖瓣閉鎖OR =1.24，95%CI:1.02 ～1.50［58］。另1 項研究顯示，孕婦年齡超過30 歲，后代患大動脈轉(zhuǎn)位的風(fēng)險增加［59］。⑤生育史:不良生育史與先心病的發(fā)生相關(guān)。既往流產(chǎn)史可增加法洛四聯(lián)癥的發(fā)病風(fēng)險(OR =1.5，95%CI:1.0 ～2.2)，既往死產(chǎn)史可增加非染色體性房間隔缺損的發(fā)病風(fēng)險(OR =5.61，95%CI:1.94 ～16.21)，既往早產(chǎn)史可增加房間隔缺損的發(fā)病風(fēng)險(OR=2.1，95%CI:1.24 ～3.4)［60］。

1.2.3.3 父親狀況 既往研究多注重于母親與后代患先心病之間的關(guān)系，也有研究表明父親在后代先心病的發(fā)病中可能起到不可或缺的作用。早期研究發(fā)現(xiàn)，父親年齡的增長與發(fā)生肺動脈狹窄、房間隔缺損和室間隔缺損等先天性心臟畸形有關(guān)。隨著父親年齡的增長，精子染色體異常及DNA 突變概率增加。研究還發(fā)現(xiàn)，父親年齡＜20 歲，其后代發(fā)生室間隔缺損的危險度增加［61］。但近期研究結(jié)果更多的提示父親年齡增長與先心病的發(fā)生無明顯相關(guān)性［62，63］。

Sung 等［64］研究發(fā)現(xiàn)，父親的工作也可能與先心病的發(fā)生有關(guān)。父親的工作長期暴露于有機(jī)溶劑，會增加先天畸形的發(fā)生，尤其是先天性心臟畸形(OR=5.06)而導(dǎo)致的嬰兒死亡。不過這項研究的樣本量較小，結(jié)果推廣具有一定的局限性。另1 項研究發(fā)現(xiàn)孕前半年父親鉛暴露與子代先心病的發(fā)生存在顯著相關(guān)性(OR =4.516，P ＜0.05)［65］。父親的職業(yè)環(huán)境在遺傳咨詢中也是不容忽視的因素，尋找自然流產(chǎn)史夫婦的高危因素，對預(yù)防子代先心病的發(fā)生尤為重要。

1.2.4 心理及社會因素 劉鳳等［66］對1996 至2006 年安徽省馬鞍山市確診的先心病患兒按1∶2 配對進(jìn)行病例對照研究，研究結(jié)果提示孕早期發(fā)生重大負(fù)性生活事件可能增加先心病的發(fā)生風(fēng)險，與早期國內(nèi)外文獻(xiàn)報道一致。這為先心病的病因?qū)W研究提供了新的思路。母親在孕期受到精神的極度刺激或長時間刺激時，可產(chǎn)生消極的情緒，可能導(dǎo)致某些激素如兒茶酚胺的釋放，在胚胎發(fā)育的關(guān)鍵期導(dǎo)致心臟發(fā)育異常。

2 先心病的預(yù)防措施

WHO 將預(yù)防措施分為三級預(yù)防:一級預(yù)防:即孕前預(yù)防。針對導(dǎo)致先心病的原因及可能的危險因素，在孕前采取各種有效措施。二級預(yù)防:提高產(chǎn)前診斷技術(shù)，選擇性終止妊娠，減少先心病的發(fā)生。三級預(yù)防:對出生后患兒的各種畸形進(jìn)行積極的治療，及早治療，提高生存質(zhì)量。

2.1 一級預(yù)防 先心病的病因復(fù)雜，是多種因素共同作用形成，明確的先心病的病因很少，但已知有許多因素在其發(fā)生過程中具有重要的作用，應(yīng)該針對這些明確的病因及可能的危險因素，在孕前采取各種有效措施，預(yù)防先心病的發(fā)生。

2.1.1 普及健康教育 健康教育是出生缺陷預(yù)防的重要措施，將先心病的嚴(yán)重危害、病因及預(yù)防措施等科學(xué)知識列為群眾健康教育的重點內(nèi)容，使整個社會認(rèn)識到預(yù)防的重要性，由被動預(yù)防到主動預(yù)防，將預(yù)防工作提前到婚前、孕前，改造良好的妊娠環(huán)境，減少先心病的發(fā)生。

2.1.2 積極監(jiān)測環(huán)境因素，治理環(huán)境污染 環(huán)境污染對先心病的影響是毋庸置疑的。環(huán)境污染是可控制因素，需要政府及公民共同努力。

2.1.3 開展孕前檢查 婚前健康檢查是預(yù)防先天性疾病、遺傳性疾病、降低出生缺陷和提高出生人口素質(zhì)的第一道防線。自2003 年10 月我國開始實施新的婚姻登記條例以來，全國婚檢人數(shù)急劇減少，全國婚檢率由2002 年的68.0%下降到2004 年的2.67%［67］，導(dǎo)致先心病不能早期發(fā)現(xiàn)和及時采取措施。廣東省婦幼衛(wèi)生監(jiān)測的數(shù)據(jù)顯示，廣東新生兒先心病年發(fā)病率2002 年為7.6，婚檢取消后第1 年升至45.6，2004 年達(dá)49.1。

為預(yù)防先心病的發(fā)生，應(yīng)在育齡青年中加強(qiáng)孕前檢查的宣傳教育工作，開展如下孕前檢測:①對孕前婦女進(jìn)行TORCH 特異性抗體檢查，尤其是有飼養(yǎng)或接觸寵物史或其他接觸史者應(yīng)于計劃妊娠前3 ～5 個月進(jìn)行TORCH 特異性抗體檢查，陰性者及時接種疫苗以獲得免疫力，陽性者推遲計劃妊娠期以避免可能的急性感染階段。②糖尿病檢測，及時在孕前采取合理的治療方案。有相當(dāng)數(shù)量的孕婦孕前可能未診斷出糖尿病，單純的血糖控制不能解決由此產(chǎn)生的一系列問題，提示健康教育及婚檢的必要性。③苯丙酮尿癥篩查，苯丙酮尿癥母親血苯丙氨酸濃度與先心病發(fā)病率呈現(xiàn)一定量效關(guān)系。苯丙酮尿癥患者嚴(yán)格進(jìn)行低苯丙氨酸飲食，控制血液丙氨酸濃度，后代發(fā)生先心病的風(fēng)險將會降低［52］。Rouse 等［68］對526 名血苯丙氨酸濃度＞240 μmol·L-1的育齡婦女進(jìn)行為期4 年的隨訪，結(jié)果顯示，在孕前、妊娠～10 周、妊娠～20 周和妊娠20 周后行嚴(yán)格飲食控制者，其后代先心病的患病率分別為0、4%、14% 和13%。建議，苯丙酮尿癥患者應(yīng)在受孕前或妊娠早期(8 周前)行低苯丙氨酸飲食。

2.1.4 孕前優(yōu)生及遺傳咨詢 從優(yōu)生優(yōu)育角度出發(fā)，應(yīng)該有準(zhǔn)備、有計劃的懷孕，避免大齡生育。選擇最佳的生育年齡，女性的最佳生育年齡為24 ～29 歲，男性的最佳生育年齡為25 ～35 歲。

對于有以下高危因素的夫婦，孕前進(jìn)行遺傳咨詢很有必要。①家族中有多人患先心病或有其他遺傳病史。②以前有過原因不明的流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)或曾生育過畸形兒的孕婦。③具有前面所述的妊娠合并癥。④具有危險因素暴露史。

有研究對行胎兒心臟超聲檢查的產(chǎn)次在出生后進(jìn)行心臟超聲檢查確認(rèn)，分析先心病發(fā)病率與相關(guān)危險因素的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)在母親沒有危險因素的產(chǎn)次中，出生后確認(rèn)先心病的概率為0.83%;在有母親危險因素的產(chǎn)次中，出生后確認(rèn)有先心病的概率為6.00%，在有胎兒危險因素的產(chǎn)次中，出生后確認(rèn)先心病的概率高達(dá)45.90%［69］。有研究發(fā)現(xiàn)［70，71］，多數(shù)先心病患兒的母親并沒有明確的生育先心病患兒的高危因素，因此應(yīng)提倡在低風(fēng)險人群中普及先心病的篩查。

2.1.5 重視孕前及孕期保健 ①合理營養(yǎng)，控制飲食。日常服用含葉酸的復(fù)合維生素。國外一項以人群為基礎(chǔ)的病例對照研究顯示，日常服用含葉酸的復(fù)合維生素，后代患先心病風(fēng)險下降25%(OR =0.76，95%CI:0.60 ～0.97)［72］。Shaw 等［73］通過回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，孕早期補充含葉酸的復(fù)合維生素，可降低圓錐動脈干畸形發(fā)生風(fēng)險30%。對于糖尿病患者及苯丙酮尿癥孕婦，更要注意嚴(yán)格控制飲食，維持正常狀態(tài)。②杜絕吸煙、飲酒、吸毒等不良生活習(xí)慣，合理調(diào)整心理狀態(tài)，保持心情愉快。③避免接觸貓狗等動物，必要時在懷孕前3 個月接種風(fēng)疹疫苗。美國1969 年開始廣泛接種風(fēng)疹疫苗，美國CDC 數(shù)據(jù)顯示，1969 年至1982 年CRS 患兒數(shù)量減少約10 倍［74］。澳大利亞于1971 年開始實行風(fēng)疹疫苗免疫計劃，1977 年CRS 患兒數(shù)量由1971 年的120 例下降到20 例［75］，說明風(fēng)疹免疫預(yù)防可有效降低先心病發(fā)病風(fēng)險。需要注意的是，目前存在多種風(fēng)疹疫苗接種方案，選擇合適的接種方案至關(guān)重要［76］。④避免與流感及發(fā)熱性疾病患者接觸，以免感染。⑤避免接觸農(nóng)藥、有機(jī)溶劑等有毒有害物質(zhì)。⑥避免接觸放射線等有害物質(zhì)。⑦如需用藥(包括非處方藥)治療，應(yīng)聽從醫(yī)生指導(dǎo)。

用藥應(yīng)該遵循以下原則:①根據(jù)孕周大小，在孕初3 個月要特別慎重，能不用的藥物盡量不用，可以推遲治療的則推遲治療，盡可能采用對藥物代謝有詳細(xì)說明的藥物;②根據(jù)藥物可能對胎兒影響程度不同，選擇對胎兒影響最小的藥物，能單獨用藥治療的應(yīng)避免聯(lián)合用藥;明確對胎兒有心臟致畸作用的藥物不能應(yīng)用。③新藥和老藥同樣有效時，應(yīng)選用老藥，因新藥臨床應(yīng)用時間短，缺乏對胎兒安全性的可靠依據(jù);④用藥時應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量及持續(xù)時間，合理用藥，及時停藥，分娩時用藥應(yīng)考慮對新生兒的影響;⑤當(dāng)孕婦病情確實需要使用對胎兒有影響的藥物時，則應(yīng)充分權(quán)衡利弊后使用，根據(jù)病情隨時調(diào)整用量，及時停藥，必要時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

2.2 二級預(yù)防 是目前預(yù)防出生缺陷的主要手段?？蓪嵤┑捻椖恐饕獮樵\斷性干預(yù)。高敏感度、高特異度的產(chǎn)前診斷方法對早期發(fā)現(xiàn)胎兒心臟缺陷、避免出生缺陷、減少家庭和社會負(fù)擔(dān)意義重大。

2.2.1 胎兒超聲檢查 超聲檢查具有無創(chuàng)傷性，可多次重復(fù)檢查，對胎兒先心病的診斷敏感度和特異度均較高，因而是目前首選的診斷方法。應(yīng)重視孕中期的初次超聲檢查及孕晚期的重復(fù)超聲檢查。多次超聲檢查可使先心病在產(chǎn)前的檢出率達(dá)到最大。

選擇最佳超聲檢查時間對檢出胎兒心臟畸形，避免漏診、誤診具有重要的臨床價值。超聲顯示胎心四腔結(jié)構(gòu)以及主、肺動脈交叉關(guān)系需在孕10 周以后，但由于心臟結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和先心病種類的多樣性，加之胎兒運動多變的體位、快速的胎心率、有限的透聲窗及胎兒特殊的血液動力學(xué)等原因，使先心病成為最難診斷的胎兒畸形。孕20 周前因胎兒較小，心臟結(jié)構(gòu)顯示欠清晰，易漏診，妊娠晚期因胎位相對固定，胎兒骨骼遮擋影響心臟顯像，故胎兒心臟超聲檢查最佳時間應(yīng)在孕20 ～26 周。此時胎兒心臟發(fā)育已趨向完善，離探頭又近，骨影遮擋又少，且胎兒活動度較大，胎位尚未固定而易調(diào)整，心臟圖像顯示清晰，能有效提高胎兒心臟畸形篩查準(zhǔn)確率。

利用多普勒彩色超聲技術(shù)可早期診斷胎兒心臟發(fā)育畸形，尤其對嚴(yán)重胎兒心臟畸形的診斷具有重要的臨床應(yīng)用價值，以及時采取醫(yī)學(xué)干預(yù)措施，降低先心病胎兒出生。翁萍等［77］對產(chǎn)前檢查的3 265 例孕婦進(jìn)行回顧性分析，顯示彩色多普勒超聲技術(shù)對胎兒心臟畸形確診率為82% ，胎兒缺陷的超聲診斷與產(chǎn)后臨床符合率為100%。

二維超聲是檢測先心病最常用、最簡便的診斷方法，但實時三維超聲心動圖能夠?qū)崟r顯示心臟與大血管各結(jié)構(gòu)的形態(tài)、管徑、方位、走行、空間關(guān)系及運動狀況，為臨床先心病提供了非常重要及準(zhǔn)確的診斷依據(jù)。Liang 等［78］應(yīng)用RT-3DE 結(jié)合van praagh 節(jié)段分析法來判斷心室位置、心室與大動脈連接關(guān)系后認(rèn)為，該技術(shù)為診斷復(fù)雜型先心病提供了更全面的信息，是一種更準(zhǔn)確的方法。Simpson等［79，80］研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期利用超聲測量胎兒頸項透明層(NTT)厚度對先心病有一定診斷價值，但該項檢查目前應(yīng)用存在局限性，在44%至86%的先心患兒中，NTT 值正常［81］。

2.2.2 遺傳學(xué)檢測 盡管胎兒超聲檢查的廣泛應(yīng)用可以獲得相應(yīng)的胎兒產(chǎn)前影像學(xué)資料，但這不是確診的標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)一步進(jìn)行遺傳學(xué)檢測及遺傳咨詢是必需的。①染色體核型分析:通常采用羊水中的細(xì)胞、絨毛膜細(xì)胞進(jìn)行染色體核型分析，可發(fā)現(xiàn)5%先心病患者有染色體異常。②FISH:對具有高危因素的孕婦，如果染色體核型分析未能發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)該考慮進(jìn)行FISH 檢測，可檢測到核型分析未能檢測到的染色體微缺失異常，可發(fā)現(xiàn)12%先心病患者有染色體異常［69］。③DNA 突變檢測:通常采用PCR 及測序技術(shù)。

2.2.3 母體血清生化標(biāo)志篩查 研究表明，在對先心病尤其是與染色體異常相關(guān)的先心病的產(chǎn)前診斷上，血清學(xué)檢測比超聲檢查及遺傳學(xué)檢測更容易普及，具有自身的優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)，3 種生化指標(biāo)(AFP、血清游離絨毛膜促性腺激素和游離雌激素)聯(lián)合應(yīng)用可使唐氏綜合征的檢出率＞75%。唐氏綜合征AFP 和游離雌激素值均降低，而血清游離絨毛膜促性腺激素明顯升高，篩查陽性者應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前胎兒染色體核型分析。Jelliffe-Pawlowski 等［82］檢測孕婦3 ～個月的血清AFP、hCG 及uE3 水平，發(fā)現(xiàn)后代發(fā)生先心病組的孕婦與未發(fā)生先心病組孕婦相比，AFP 水平異常升高，hCG 及uE3 水平則降低。以上研究結(jié)果提示母親血清AFP、hCG 及uE3 水平可作為預(yù)測先心病的生物學(xué)標(biāo)記，也提示先心病的發(fā)生與這3 種生物學(xué)標(biāo)記的異常血清水平存在病理生理學(xué)上的聯(lián)系。

有研究表明，母親血清Hcy、蛋氨酸水平及GSH/GSSG比值可作為預(yù)測先心病的生物學(xué)標(biāo)記。母親高血清Hcy水平(OR =1. 47，95% CI:1. 22 ～1. 77)、低蛋氨酸水平(OR= 0. 89，95% CI:0. 83 ～0. 96)或GSH/GSSG 降低(OR=0.94，95%CI:0.91 ～0.97)是后代發(fā)生先心病的危險因素［83］。單獨應(yīng)用以上3 種產(chǎn)前診斷方法并不足以明確先心病的診斷，應(yīng)該根據(jù)具體情況選擇合適的產(chǎn)前診斷方法，以提高診斷敏感度及特異度。

2.3 三級預(yù)防 加強(qiáng)新生兒保健，規(guī)范新生兒體檢，早期診斷，對先心病患兒及早進(jìn)行手術(shù)治療。大多數(shù)先心病(如房間隔缺損、室間隔缺損和動脈導(dǎo)管未閉)持續(xù)時間過長，即使不會短期內(nèi)因心臟衰竭而死亡，也會造成肺血管的損害致肺動脈高壓。因此，強(qiáng)調(diào)先心病的早期診斷、早期治療。產(chǎn)前診斷可早期發(fā)現(xiàn)胎兒心臟缺陷，有利于治療時機(jī)及策略的選擇。早期介入或手術(shù)治療對改善先心病患兒的預(yù)后至關(guān)重要。Bonnet 等［84］研究證實，與出生后才確診的患兒相比，產(chǎn)前即確診為大動脈轉(zhuǎn)位或左心發(fā)育不良的患兒，其圍生期病死率下降，術(shù)后恢復(fù)情況改善，也降低了術(shù)后病死率及并發(fā)癥發(fā)生率。

［1］Arias López I，Martínez Tallo E，Campo Sanpedro F，et al.Incidence and clinical characteristics of congenital heart disease in Badajoz Province，Spain. An Pediatr (Barc). 69(1):23-27

［2］Mao M(毛萌)，Zhu J. Current research status on birth defects surveillance. J Appl Clin Pediatr(實用兒科臨床雜志)，2009，24 (11):801-803

［3］Zheng JL(鄭杰洪)，Liu XQ. 先天性心臟病的遺傳和環(huán)境危險因素新認(rèn)識. South China Journal of Cardiovascular Diseases(嶺南心血管病雜志)，2008，14(6):450-452

［4］Zhuang Y(莊宇)，Yang XH，Wen BP. 小兒先天性心臟病遺傳因素分析. Asia-Pacific Traditional Medicine(亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥)，2010，6(2):81-82

［5］Hoffman JI. Congenital heart disease， incidence and inheritance. Pediatric Clin North Am，1990，37(1):25-43

［6］Zhang J(張璟)，Huang GY，Ni ZD，et al. Retrospective analysis of the relationship between the outcomes of chromosome examination and congenital heart disease in 4 046 cases. Chin J Evid Based Pediatr(中國循證兒科雜志)，2009，4(2):128-130

［7］Zhang L(張璘)，Ren HM，Song GN，et al. 胎兒先天性心臟病與染色體異常的關(guān)系. Chinese Journal of Birth Health ＆Heredity(中國優(yōu)生與遺傳雜志)，2009，17(10):45-46

［8］Khositseth A，Tocharoentanaphol C，Khowsathit P，et al.Chromosome 22q11 deletions in patients with conotruncal heart defects. Pediatr Cardiol，2005，26(5):570-573

［9］Lewin MB，Lindsay EA，Jurecic V，et al. A genetic etiology for interruption of the aortic arch type B. Am J Cardiol，1997，80(4):493-497

［10］McElhinney DB，Driscoll DA，Levin ER，et al. Chromosome 22q11 deletion in patients with ventricular septal defect:frequency and associated cardiovascular anomalies. Pediatrics.2003，112(6 Pt 1):472

［11］Digilio MC，Angioni A，De Santis M，et al. Spectrum of clinical variability in familial deletion 22q11. 2:from full manifestation to extremely mild clinical anomalies. Clin Genet，2003，63(4):308-313

［12］Wu YQ，Nickerson E，Shaffer LG，et al. A case of Williams syndrome with a large，visible cytogenetic deletion. J Med Genet，1999，36(12):928-932

［13］Krantz ID，Rand EB，Genin A，et al. Deletions of 20p12 in Alagille syndrome:frequency and molecular characterization.Am J Med Genet，1997，70(1):80-86

［14］Small EM，Krieg PA. Transgenic analysis of the atrialnatriuretic factor (ANF)promoter:Nkx2-5 and GATA-4 binding sites are required for atrial specific expression of ANF. Dev Biol，2003，261(1):116-131

［15］Chen H，Shi S，Acosta L，et al. BMP10 is essential for maintaining cardiac growth during murine cardiogenesis.Development，2004，131(9):2219-2231

［16］de la Pompa JL. Notch signaling in cardiac development and disease. Pediatr Cardiol，2009，30(5):643-650

［17］Boyer-Di Ponio J，Wright-Crosnier C，Groyer-Picard MT，et al.Biological function of mutant forms of JAGGED1 proteins in Alagille syndrome:inhibitory effect on Notch signaling. Hum Mol Genet，2007，16(22):2683-2692

［18］Junker R，Kotthoff S，Vielhaber H，et al . Infant methylenetetrahydrofolate reductase 677TT genotype is a risk factor for congenital heart disease. Cardiovasc Res，2001，51(2):251-254

［19］Zhu WL，Li Y，Yan L，et al. Maternal and offspring MTHFR gene C677T polymorphism as predictors of congenital atrial septal defect and patent ductus arteriosus. Mol Hum Reprod，2006，12(1):51-54

［20］Liu H(劉虹)，Li S，Ye HM，et al. Maternal homocysteine folic acid，MTHFR gene polymorphism and congenital heart defects in offsprin. Chin J Perinat Med (中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志)，2002，5(8):102-105

［21］Frosst P，Blom HJ，Milos R，et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease:a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet，1995，10(1):111-113

［22］Gong LG(宮立國)，Qiu GR，Qiu GB，et al. Correlation analysis between 2 SNPs of HoxC5 and simple congenital heart disease. Chin J Lab Diagn(中國實驗診斷學(xué))，2004，8(6):567-570

［23］Han ZQ(韓增強(qiáng))，Chen Y，Tang CZ，et al. Association between nuclear factor of activated T cells 1 gene mutation and simple congenital heart disease in children. Chin J Cardiol(中華心血管病雜志)，2010，38(7):621-624

［24］Liu L(劉玲). 妊娠期的合理用藥體會. Chinese Journal of Misdiagnostics(中國誤診醫(yī)學(xué)雜志)，2011，11(1):243

［25］Smithells RW， Newman CG. Recognition of thalidomide defects. J Med Genet，1992，29(10):716-723

［26］Dai ZY(戴鐘英). 妊娠期用藥FDA 五級分類法. Continuing Medical Education(繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育)，2005，19(5):11-13

［27］Weinstein MR. Lithium treatment of women during pregnancy and in the post-delivery period// Johnson N，ed. Handbook of lithium therapy.Lancaster Pa:MTP Press，1980:421-429

［28］K?llén BA，Otterblad Olausson P. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reprod Toxicol，2003，17(3):255-261

［29］Grewal J，Carmichael SL，Ma C，et al. Maternal periconceptional smoking and alcohol consumption and risk for select congenital anomalies. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2008，82(7):519-526

［30］Hou J(侯佳)，Gui YH，Xi L，et al. Case-control study of environmental risk factors on congenital heart disease. Fudan Univ J Med Sci(復(fù)旦學(xué)報，醫(yī)學(xué)版)，2007，34(5):652-655

［31］Karatza AA，Giannakopoulos I，Dassios TG，et al. Periconceptional tobacco smoking and Xisolated congenital heart defects in the neonatal period. Int J Cardiol，2011，148(3):295-299

［32］Rogers JM. Tobacco and pregnancy. Reprod Toxicol，2009，28(2):152-160

［33］Williams LJ，Correa A，Rasmussen S. Maternal lifestyle factors and risk for ventricular septal defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2004，70(2):59-64

［34］Ritz B，Yu F，Chapa G，et al. Ambient air pollution and risk of birth defects in Southern California. Am J Epidemiol，2002，155(1):17-25

［35］Matthew J，Strickland R，Mitchel K，et al. Ambient air pohutian and cardiovascular malformations in Atianta，Georgia，1986-2003. Am J Epidemiol，2009，169(8):1004-1014

［36］Goldberg SJ，Lebowitz MD，Graver EJ，et al. An association of human congenital cardiac malformations and drinking water contaminants.J Am Coll Cardiol，1990，16(1):155-164

［37］Shaw GM，Swan SH，Harris JA，et al. Maternal water consumption during pregnancy and congenital cardiac anomalies.Epidemiology，1990，1(3):206-211

［38］Hwang BF，Magnus P，Jaakkota JJ. Risk of specific birth defects in relation to chlorination and the amount of natural organic matter in the water supply. Am J Epidemiol，2002，156(4):374-383

［39］Chou XQ(仇小強(qiáng))，Zhong QA，Zeng XY，et al. A casecontrol study on congenital heart diseases with methylenetetrahydrofolate reductase gene，cystathionine β-synthase gene，and environmental factors. Chin J Epidemiol(中華流行病學(xué)雜志)，2006，27(3):260-263

［40］Loffredo CA，Silbergeld EK，F(xiàn)erencz C，et al. Association of transposition of the great arteries in infants with maternal exposures to herbicides and rodenticides. Am J Epidemiol，2001，153(6):529-536

［41］Thulstrup AM，Bonde JP. Maternal occupational exposure and risk of specific birth defects. Occup Med(Lond)，2006，56(8):532-543

［42］Stoupel E，Birk E，Kogan A，et al. Congenital heart disease:correlation with fluctuations in cosmophysical activity，1995-2005. Int J Cardio，2009，135(2):207-210

［43］Wang XM (王曉明)，Zhang GC，Han MY，et al. Detection of TORCH genom in the cardiac tissue of congenital heart disease. Chinese J Exp Clin Virol(中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志)，2001，15 (2):176-178

［44］Shi HT(史華庭)，Zhao WF. 婦女婚前孕前檢查對預(yù)防新生兒先心病的價值. Chinese Journal of Misdiagnostics(中國誤診醫(yī)學(xué)雜志)，2002，2(10):1518

［45］Rittler M，López -Camelo J，Castilla EE. Monitoring congenital rubella embryopathy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2004，70(12):939-943

［46］Wu CT(吳春濤)，Chen LH，Liu S，et al. Relationship between congenital heart diease and toxoplasma，rubella virus，cytomegalovirus and herpes virus. Chinese General Practice(中國全科醫(yī)學(xué))，2009，12(5B):852-854

［47］Robertson SE，Cutts FT，Samuel R，et al. Control of rubella and congenital rubella syndrome (CRS)in developing countries，part 2:vaccination against rubella. Bull World Health Organ，1997，75(1):69-80

［48］Wang X，Zhang G，Liu F，et al. Prevalence of human parvovirus B19 DNA in cardio tissues of patients with congenital heart disease indicated by nested PCR and in situ hybridization.J Chin Virol，2004，31(1):20-24

［49］Jenkins KJ，Correa A，F(xiàn)einstein JA，et al. Noninherited risk factors and congenital cardiovascular defects:current knowledge:a scientific statement from the American Heart Association Counci1 on Cardiovascular Disease in the Young:endorsed by the American Academy of Pediatrics. Circulation，2007，115(23):2995-3014

［50］Abu-Sulaiman RM，Subaih B. Congenital heart disease in infants of diabetic mothers:echocardiographic study. Pediatr Cardiol，2004，25(2):137-140

［51］Ray JG，O＇Brien TE，Chan WS. Preconception care and the risk of congenital anomalies in the offspring of women with diabetes mellitus:a meta-analysis. QJM，2001，94(8):435-444

［52］Levy HL，Ghavami M. Maternal phenylketonuria:a metabolic teratogen. Teratology，1996，53(3):176 -184

［53］Levy HL，Guldberg P，Guttler F，et al. Congenital heart disease in maternal phenylketonuria:report from the Maternal PKU Collaborative Study. Pediatr Res，2001，49(5):636-642

［54］Rouse B，Azen C. Effect of high maternal blood phenylalanine on offspring congenital anomalies and developmental outcome at ages 4 and 6 years:the importance of strict dietary control preconception and throughout pregnancy. J Pediatr，2004，144(2):235-239

［55］Shaw GM，O＇Malley CD，Wasserman CR，et al. Maternal periconcep tional use of multivitam ins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offsp ring. Am J Med Genet，1995，59(4):536-545

［56］Yang JF(楊江帆)，Yang RW，Li W，et al. The effect of folic acid on prevention of congenital heart diseases. Chinese Journal of Neonatology(中國新生兒科雜志)，2007，22(3):129-132

［57］Hobbs CA，James SJ，Jernigan S，et al. Congenital heart defects，maternal homocysteine，smoking，and the 677C ＞T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene:evaluating gene-environment interactions. Am J Obstet Gynecol，2006，194(1):218-224

［58］Reefhuis J，Honein MA. Maternal age and non-chromosomal birth defects，Atlanta-1968 - 2000:teenager or thirty-something，who is at risk?Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2004，70(9):572-579

［59］Ferencz C，Correa-Villasenor A，Loffredo CA，et al. Genetic and Environmental Risk Factors of Major Cardiovascular Malformations:The Baltimore-Washington Infant Study:1981 -1989. Armonk，NY. Futura Publishing Co，1997

［60］Ferencz C，Correa-Villasenor A，Loffredo CA，eds. Genetic and Environmental Risk Factors of Major Cardiovascular Malformations:The Baltimore-Washington Infant Study:1981-1989. Armonk，NY:Futura Publishing Co，1997

［61］Olshan AF，Schnitzer PG，Baird PA. Paternal age and the risk of congenital heart defects. Teratology，1994，50(1):80-84

［62］Kazaura M，Lie RT，Skjaerven R. Paternal Age and the Risk of Birth Defects in Norway. Ann Epidemiol，2004，14(8):566-570

［63］Yang Q，Wen SW，Leader A，et al. Paternal age and birth defects:how strong is the association?Human Reproduction，2007，22(3):696-701

［64］Sung TI，Wang JD，Chen PC. Increased risks of infant mortality and of deaths due to congenital malformation in the offspring of male electronics workers. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2009，85(2):119-124

［65］Yan SQ(嚴(yán)雙琴)，Gu CL，Liu GD，et al. Relationship between the congenital heart disease and the fathers exposure to environmental risk factors six months before pregnancy. Chinese Journal of Birth Health ＆ Heredity(中國優(yōu)生與遺傳雜志)，2010，18(6):119-121

［66］Liu F(劉鳳)，Tao FB. Research on the correlation between maternal negative major life events and congenital heart disease during early pregnancy. J Appl Clin Pediatr(實用兒科臨床雜志)，2008，23(13):988-990

［67］Zhu WW(朱武偉). 關(guān)于完善我國婚檢制度的思考. 北京師范大學(xué)，2008

［68］Rouse B，Azen C. Effect of high maternal blood phenylalanine on offspring congenital anomalies and developmental outcome at ages 4 and 6 years:the importance of strict dietary control preconception and throughout pregnancy. J Pediatr，2004，144(2):235-239

［69］沈慶村，吳美環(huán)，主編. 兒童心臟學(xué). 上海:復(fù)旦大學(xué)出版社.2011.110-111

［70］Sharland G. Routine fetal cardiac screening:what are we doing and what should we do?Prenat Diagn，2004，24 (13 ):1123-1129

［71］Simpson LL. Indications for fetal echocardiography from a tertiary 2 care obstetric sonography practice. J Clin Ultrasound，2004，32 (3):123-128

［72］Scanlon KS，F(xiàn)erencz C，Loffredo CA，et al. Preconceptional and folate intake and malformations of the cardiac outflow tract.Epidemiology，1998，9(1):95-98

［73］Shaw GM，O ＇Malley CD，Wasserman CR，et al. Maternal periconcep tional use of multivitam ins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring.Am J Med Genet，1995，59(4):536-545

［74］Schluter WW ，Reef SE，Redd SC，et al. Changing epidemiology of congenital rubella syndrome in the United States. J Infect Dis，1998，178(3):636-641

［75］Menser MA，Hudson JR，Murphy AM，et al. Epidemiology of congenital rubella and results of rubella vaccination in Australia.Rev Infect Dis.1985 ，7(S1):37-41

［76］Robertson FT，Cutts FT，Samuel R ，et al. Control of rubella and congenital rubella syndrome (CRS)in developing countries，part 2:vaccination against rubella. Bull WHO，1997，75:69-80

［77］Wong P(翁萍)，Zhou JJ. 彩色多普勒超聲在胎兒心臟畸形診斷中的診斷價值. Journal of the Fourth Military Medical University(第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報)，2009，30(12):1148

［78］Liang XC(梁雪村)，Huang GY，Liu XQ，et al. Van praagh segmental analysis in diagnosing of complex congenital heart diseases using real-time three-dimensional echocardiography. J Appl Clin Pediatr(實用兒科臨床雜志)，2005，20(1):46-48

［79］Simpson LL，Malone FD，Bianchi DW，et al. Nuchal translucency and the risk of congenital heart disease. Obstet Gynecol，2007，109(2):376-383

［80］Wald NJ，Morris JK，Walker K，et al. Prenatal screening for serious congenital heart defects using nuchal translucency:a meta-analysis.Prenat Diagn，2008，28(12):1094-1104

［81］Westin M，Saltvedt S，Bergman G，et al. Is measurement of nuchal translucency thickness a useful screening tool for heart defects?A study of 16，383 fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol，2006，27(6):632-639

［82］Jelliffe-Pawlowski L，Baer R，Moon-Grady AJ，et al. Second trimester serum predictors of congenital heart defects in pregnancies without chromosomal or neural tube defects. Prenat Diagn，2011，31(5):466-472

［83］Charlotte A. Hobbs，Stewart L. et al. Congenital heart defects and maternal genetic，metabolic，and lifestyle factors. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2011，91(4):195-203

［84］Bonnet D，Coltri A，et al. Detection of transposition of the great arteries in fetuses reduces neonatal morbidity and mortality.Circulation，1999，99(7):916-918