中國兒科領(lǐng)域隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量橫斷面調(diào)查

林小婷 李海民 齊國卿 柳文杰 張 圓 胡 慶 柯法永 馬 彬

隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)是醫(yī)學(xué)研究特別是評價(jià)臨床干預(yù)性研究的金標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)方案［1，2］。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，即使在一流雜志上發(fā)表的RCT，其質(zhì)量也不盡如人意［3］，而且與報(bào)告規(guī)范或質(zhì)量較高的RCT 相比，報(bào)告質(zhì)量不規(guī)范或質(zhì)量較低的RCT 至少會(huì)高估其干預(yù)措施效果30% 以上［4，5］。

為提高RCT 的報(bào)告質(zhì)量，美國和加拿大等國的專家共同制定了CONSORT 聲明，用于提高平行RCT 的報(bào)告質(zhì)量。該聲明于1996 年發(fā)表在JAMA 雜志［6］。CONSORT 聲明一經(jīng)推出，立即被世界500 余家雜志引入稿約(包括167 家高影響因子雜志)［7］。國外多項(xiàng)研究顯示［8～10］，自1996 年CONSORT 聲明發(fā)表以來，已極大提高了RCT 的報(bào)告質(zhì)量。自從CONSORT 聲明于1997 年首次引入中國以來，尚無任何研究探討中國兒科領(lǐng)域RCT 的報(bào)告質(zhì)量是否得到提高。因此，有必要采用CONSORT 聲明對中國兒科雜志發(fā)表RCT 的報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行客觀評估，了解其現(xiàn)狀和存在的問題，為提高兒科RCT 報(bào)告質(zhì)量提供科學(xué)的參考依據(jù)。

1 方法

1.1 資料來源與納入標(biāo)準(zhǔn) 由齊國卿和李海民登錄中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(CSCD)收錄的6 種中國兒科雜志(《中華兒科雜志》、《中華小兒外科雜志》、《中國當(dāng)代兒科雜志》、《中國實(shí)用兒科雜志》、《中國循證兒科雜志》和《臨床兒科雜志》)的網(wǎng)站，檢索時(shí)間均為創(chuàng)刊至2010 年12 月。逐篇手工檢索，納入以人為研究對象且報(bào)告中體現(xiàn)“隨機(jī)分組”字樣的臨床研究，不進(jìn)一步排除是否報(bào)告具體的隨機(jī)方法(如:計(jì)算機(jī)隨機(jī)、隨機(jī)數(shù)字表法等)、分配隱藏和盲法等的臨床研究。有分歧時(shí)由第三方討論后確定。

1.2 數(shù)據(jù)收集和分析 設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的資料提取表格，對每篇納入RCT 文獻(xiàn)提取CONSORT 條目(包括摘要、引言、方法、結(jié)果、討論和其他信息的25 個(gè)條目)、被引頻次、樣本量、知情同意、倫理審查、資金資助和臨床試驗(yàn)注冊等信息，分別由齊國卿和林小婷獨(dú)立提取并交叉核對。以CONSORT 聲明引入中國的1997 年為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，以CONSORT 條目作為評價(jià)指標(biāo)，對1997 年前和～2010 年12 月發(fā)表RCT 的報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行對比，對稿約中明確要求CONSORT 聲明雜志發(fā)表RCT 的報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行進(jìn)一步對比。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)描述采用頻數(shù)、中位數(shù)和四分位間距(IQR)等，率的顯著性采用χ2檢驗(yàn)。采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 手工檢索創(chuàng)刊至2010 年12 月CSCD 收錄的6 種兒科雜志文獻(xiàn)共28 165 篇，通過閱讀文題和摘要初篩納入701 篇，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入619 篇RCT文獻(xiàn)，其中《中華兒科雜志》50 篇、《中華小兒外科雜志》49篇、《中國當(dāng)代兒科雜志》87 篇、《中國實(shí)用兒科雜志》184篇、《臨床兒科雜志》240 篇、《中國循證兒科雜志》9 篇。

表1 顯示了納入RCT 文獻(xiàn)的一般情況，26.2%文獻(xiàn)的引用率為0，96 篇(15.5%)文獻(xiàn)的被引頻次＞10。611篇(98.7%)RCT 研究第一作者為臨床醫(yī)生。主要涉及的疾病譜以呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液和免疫系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)疾病多見。1997 年前發(fā)表157 篇，～2010年發(fā)表462 篇。134 篇(21.6%)為多中心研究，平均樣本量為52 例(IQR:18 ～125)，平均作者數(shù)量為3 位(IQR:2 ～5)，25 篇(4. 0%)報(bào)告了知情同意，11 篇(1.8%)報(bào)告了倫理審查。1 篇報(bào)告其注冊號或?qū)κ欠襁M(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊進(jìn)行說明。

表1 納入619 篇RCT 研究的一般情況Tab 1 Basic information of 619 published RCTs

2.2 報(bào)告質(zhì)量評價(jià) 表2 顯示，1997 至2010 年與1997 年以前發(fā)表的RCT 相比，在條目文題和摘要(1a，1b)、引言(2a，2b)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)(3a)、受試者(4a)、結(jié)局指標(biāo)(6a)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(12a，12b)、招募受試者(14a)、基線資料(15)、結(jié)局和估計(jì)值(17a)、輔助分析(18)以及資助(25)等方面的報(bào)告質(zhì)量得到一定的提高。但在方法學(xué)方面，依然存在諸多的問題，表現(xiàn)為1997 年前后報(bào)告質(zhì)量均較低，也無明顯進(jìn)步。例如:對于“隨機(jī)方法”的報(bào)告，納入的研究很少有對隨機(jī)序列的產(chǎn)生(8a，8b)、分配隱藏機(jī)制(9)和實(shí)施方法(10)、盲法(11a，11b)進(jìn)行規(guī)范充分的報(bào)告，少數(shù)研究報(bào)告了如何確定樣本量(7a)、受試者流程(13a，13b)、招募受試者(14b)、試驗(yàn)注冊信息(23)以及從哪里可以獲取完整的試驗(yàn)方案(24)等信息。

此外，無一篇研究對試驗(yàn)開始后是否對試驗(yàn)所做的重大改變(3b)、試驗(yàn)開始后對結(jié)局指標(biāo)是否有任何的更改(6b)、解釋中期分析和試驗(yàn)中止的原則(7b)、報(bào)告二分類結(jié)局同時(shí)提供絕對效應(yīng)值和相對效應(yīng)值(17b)等方面進(jìn)行規(guī)范化報(bào)告(表2)。

僅《中國循證兒科雜志》在稿約中明確要求CONSORT 聲明。進(jìn)一步分析稿約中是否引入CONSORT 聲明對RCT 報(bào)告質(zhì)量的影響，表2 結(jié)果顯示《中國循證兒科雜志》發(fā)表的9 篇RCT 其CONSORT 條目符合率均高于稿約中未要求CONSORT 聲明的雜志，特別在方法學(xué)方面，如條目7a、8a、8b、9、10、11a、11b 和23。

3 討論

3.1 一般情況 本調(diào)查結(jié)果顯示:中國兒科領(lǐng)域RCT被引用頻次不高(26.2%的RCT 被引頻次為0)，這可能與整體報(bào)告質(zhì)量不高，多為單中心、小樣本研究有關(guān)，同時(shí)也與方法學(xué)不透明有關(guān)。另外，對倫理審查的情況報(bào)告很不充分。雖然獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)是進(jìn)行臨床研究的法律要求［11］，但納入的619 項(xiàng)RCT 研究中，僅1.8%的研究對其進(jìn)行明確報(bào)告，且對于知情同意，亦僅4%的RCT 研究給出了詳細(xì)信息。

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本研究同時(shí)檢索了國際兒科領(lǐng)域影響因子最高的Pediatrics 雜志，1984 至2010 年文題中包含隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)共243 篇，其中文題中包含多中心研究93 篇(38.3%)，作者中位數(shù)為6 名;選取1984 至2010 年每年最遲發(fā)表的1 篇RCT 文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)的樣本量中位數(shù)為147 例。而本研究納入619 篇RCT 的多中心研究僅占21.6%，作者中位數(shù)為3 名，樣本量中位數(shù)為52 例。從這方面看，國際一流兒科雜志發(fā)表RCT 研究的質(zhì)量要明顯高于國內(nèi)。RCT 是一項(xiàng)團(tuán)隊(duì)研究，需要多學(xué)科人員的參與，包括臨床醫(yī)生、護(hù)士、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、流行病學(xué)家、實(shí)驗(yàn)室人員等，同時(shí)多中心的研究結(jié)果較單中心既提高了統(tǒng)計(jì)效能，而且能夠更有利于結(jié)果的推廣。

本研究選取的6 種中國兒科雜志納入的RCT 研究數(shù)量差別較大，如《臨床兒科雜志》240 篇，《中國實(shí)用兒科雜志》184 篇，《中華兒科雜志》50 篇，《中國循證兒科雜志》9篇，除考慮不同雜志辦刊時(shí)間不同、刊文數(shù)量差別較大因素外，也與不同雜志對于報(bào)告不充分或質(zhì)量較低的RCT 稿件的要求不同有關(guān)。

3.2 CONSORT 聲明評價(jià)結(jié)果 國內(nèi)6 種兒科雜志1997年前和～2010 年發(fā)表的RCT 相比，其在CONSORT 條目1a、1b、2a、2b、3a、4a、6a、12a、12b、14a、15、17a 和18 等方面得到一定的提高和改善。然而上述條目多為RCT 非特征性條目，其他的研究設(shè)計(jì)如隊(duì)列研究、病例對照研究和非隨機(jī)設(shè)計(jì)的對照試驗(yàn)均需要描述，說明國內(nèi)作者在流行病學(xué)論文的報(bào)告質(zhì)量上有一定提高，但在RCT 關(guān)鍵條目方法學(xué)部分報(bào)告質(zhì)量很低，如僅少數(shù)研究詳盡報(bào)告了隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生方法、分配隱藏以及盲法實(shí)施過程，考慮與稿約中未要求CONSORT 聲明有關(guān)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果較為一致［12～17］。CONSORT 聲明明確指出僅提到“隨機(jī)”是不充分的，試驗(yàn)報(bào)告時(shí)必須說明產(chǎn)生隨機(jī)序列的確切方法(如計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字)，以便讀者能夠判斷研究者是否采用了正確的隨機(jī)方法。已有研究顯示不充分或者不清楚的分配隱藏可夸大療效［18，19］。如果分配隱藏不充分，研究人員就會(huì)有意或無意地對受試者的納入過程產(chǎn)生影響，導(dǎo)致選擇偏倚的發(fā)生。此外，若不對受試者施盲，受試者接受治療時(shí)可能會(huì)有不同的心理狀態(tài)和期望而影響療效［20］，可能導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)的測量不客觀，包括實(shí)施偏倚和測量偏倚。本研究結(jié)果還顯示受試者流程(13a，13b)報(bào)告質(zhì)量也很低，受試者流程是進(jìn)行ITT 分析以及解釋結(jié)果重要數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)［21］。

為了提高試驗(yàn)的透明度和科學(xué)性，國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)(ICMJE)已要求所有的臨床試驗(yàn)都必須注冊［22，23］，但本研究納入619 篇研究中，僅1 篇發(fā)表于《中國循證兒科雜志》的RCT 進(jìn)行了臨床試驗(yàn)的注冊，并報(bào)告了具體的國際注冊號。這可能與中國目前對臨床試驗(yàn)注冊制度的宣傳和教育不夠，以及目前絕大部分雜志社尚未對注冊制度進(jìn)行強(qiáng)制要求有關(guān)［24］。

本研究分析的RCT 文獻(xiàn)，無任何RCT 對CONSORT 條目3b、6b 和7b 進(jìn)行規(guī)范化報(bào)告。考慮與以下原因有關(guān):①通常陰性結(jié)果比陽性結(jié)果的研究更難發(fā)表，而報(bào)告了試驗(yàn)改變或提前終止的研究往往未見陽性結(jié)果;②未意識(shí)到RCT 屬于前瞻性研究，無法預(yù)計(jì)在整個(gè)試驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)的每種情況變化，如終點(diǎn)指標(biāo)不合適，招募的受試者人數(shù)不足，總體事件發(fā)生率低于預(yù)期［25］等均可能導(dǎo)致偏離最初試驗(yàn)方案或要求改用一種完全不同的結(jié)局指標(biāo)，而受試者招募時(shí)間長的研究可能在干預(yù)措施效果極好或極差時(shí)出于倫理原因而提前終止;③納入RCT 未報(bào)告試驗(yàn)改變或提前終止還可能與試驗(yàn)方案的低報(bào)告率有關(guān)，因?yàn)樘峁┰囼?yàn)方案有助于限制試驗(yàn)開始后改變試驗(yàn)方法而不報(bào)告以及選擇性地報(bào)告結(jié)局的做法。

國內(nèi)6 種重要的兒科雜志中，僅《中國循證兒科雜志》在稿約中明確說明，其提交的RCT 研究需按照CONSORT聲明的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范撰寫。但由于《中國循證兒科雜志》2006 年創(chuàng)刊，截至2010 年12 月發(fā)表的RCT 僅9 篇，考慮到與其他分析雜志的RCT 文獻(xiàn)比較的均衡性差，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。但數(shù)據(jù)顯示，《中國循證兒科雜志》發(fā)表的9 篇RCT 研究在CONSORT 條目7a、8a、8b、9、10、11a、11b 和23高于未在稿約中要求CONSORT 聲明的雜志。

盡管1997 至2010 年發(fā)表在中國兒科雜志的RCT 研究和1997 年以前發(fā)表的RCT 研究相比，其報(bào)告質(zhì)量在某些方面得到一定的提高，但其離CONSORT 聲明關(guān)于RCT 報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，依舊相差甚遠(yuǎn)，尤其是方法學(xué)方面。例如少有RCT 說明收集數(shù)據(jù)的時(shí)間和地點(diǎn)、試驗(yàn)開始后是否有任何更改、如何確定樣本量、受試者流程、為何試驗(yàn)中斷或停止以及試驗(yàn)局限性等，這可能與目前的雜志并未強(qiáng)制規(guī)定研究者必須依據(jù)CONSORT 聲明進(jìn)行RCT 的報(bào)告有關(guān)。CONSORT 聲明的最終目的在于提高RCT 的報(bào)告質(zhì)量。而且國外關(guān)于CONSORT 聲明發(fā)表前后RCT 報(bào)告質(zhì)量的對比研究已提示，CONSORT 聲明可以有效的提高RCT 研究的報(bào)告質(zhì)量［10，12，26］。因此，在今后的研究中強(qiáng)烈推薦國內(nèi)科研人員按照CONSORT 聲明的標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范化報(bào)告RCT 研究的結(jié)果。

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