促腎上腺皮質激素應用于原發(fā)性腎病綜合征頻復發(fā)及激素依賴患兒療效及安全性初探

黃建萍 趙曉艷 都 娟 肖麗麗

原發(fā)性腎病綜合征(PNS)是兒童最常見的腎小球疾病之一。一直以來糖皮質激素是治療PNS 公認的一線藥物，有報道80% ～90%的PNS 患兒初始激素治療可完全緩解，但76% ～93%容易復發(fā)，特別是有45% ～50%的患兒表現(xiàn)為頻復發(fā)或激素依賴的難治性腎?。?］。目前對于頻復發(fā)PNS 患兒多采用延長激素用藥的療程或加用其他免疫抑制劑(環(huán)孢素等)及細胞毒性藥物(環(huán)磷酰胺等)，但長期或反復大劑量應用激素會導致患兒出現(xiàn)肥胖、高血壓、糖尿病、骨質疏松和腎上腺皮質功能不全等不良反應，而應用免疫抑制劑或細胞毒性藥物可出現(xiàn)骨髓抑制、性腺抑制和腎毒性等不良反應。

有研究顯示，PNS 的頻復發(fā)與血皮質醇水平低下有關［2］。而促腎上腺皮質激素(ACTH)是腺垂體分泌的一種多肽，可刺激腎上腺皮質的增生和促進內源性糖皮質激素的分泌，且不良反應較少，為臨床應用ACTH 治療PNS 提供了理論基礎。Bomback 等［3］對21 例成人PNS 患者研究表明，ACTH 對于各種病理類型的PNS 均有較好的療效，但尚未有ACTH 應用于兒童PNS 的報道。為此本研究納入北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院(我院)診斷為頻復發(fā)或激素依賴PNS 患兒，觀察ACTH 的療效和不良反應，以期為ACTH 在兒童PNS 的應用提供證據支持。

1 方法

1.1 研究設計 本研究經過我院倫理委員會同意，選擇來我院就診的頻復發(fā)及激素依賴的PNS 患兒，以間斷給予ACTH 沖擊治療為ACTH 組;以經反復勸說家長，僅應用激素而拒絕加用免疫抑制劑或ACTH 的PNS 患兒為對照組。觀察兩組激素減量情況、復發(fā)次數、腎上腺皮質功能及不良反應。

1.2 診斷標準 根據中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組2000 年珠海會議制定的頻復發(fā)及激素依賴PNS 的診斷標準:激素敏感:潑尼松足量治療≤4 周尿蛋白轉陰者;頻復發(fā):腎病病程中半年內復發(fā)≥2 次，或1 年內復發(fā)≥3 次;激素依賴:對激素敏感，但連續(xù)2 次減量或停藥2 周內復發(fā)者。

1.3 納入標準 ①年齡3 ～16 歲;②符合頻復發(fā)及激素依賴性PNS 診斷標準;③PNS 復發(fā)時激素劑量≤隔日1 mg·kg－1;④6 個月內未用過其他免疫抑制劑。

1.4 排除標準 ①有使用ACTH 的禁忌證;②治療前存在明顯合并癥，如嚴重感染、高血壓、肝腎功能不全和血栓等;③患兒或家長不依從治療者。

1.5 退出標準 ①各項癥狀或實驗室檢查指標嚴重缺項的病例;②臨床觀察過程中失訪的病例;③因不良反應退出者。

1.6 治療方案及分組 ①ACTH 組:復發(fā)時恢復激素用量，控制復發(fā)后開始減量，減量至復發(fā)或依賴劑量前的劑量開始應用ACTH 1 U·kg－1·d－1，最大劑量＜50 U，緩慢靜脈滴注，1 個月應用3 ～5 d 為1 個療程，2 個療程后開始每月減激素1.25 ～5 mg，至激素停藥后繼續(xù)予ACTH 2 個療程后停用，觀察12 個月。②對照組:恢復激素用量控制復發(fā)后開始減量，觀察12 個月。

1.7 腎上腺皮質功能的評價 在治療前及治療后3、6 和12 個月對兩組患兒進行腎上腺皮質功能的評價。采用小劑量快速法ACTH1～39興奮試驗［4］，正常為ACTH 注射后血皮質醇濃度＞180 μg·L－1。

1.8 觀察指標 ①ACTH 沖擊治療期間觀察是否出現(xiàn)過敏、感染、高血壓、消化道癥狀、血糖升高和心律失常等不良反應;②兩組治療前和治療后3、6 和12 個月激素減量情況、復發(fā)情況、腎上腺皮質功能、身高、體重和骨密度的變化。應用雙能X 線吸收法骨密度測量儀(HOLOGIC 4500A，USA)測定腰椎L1 ～L4 和左髖Ward 區(qū)骨密度，以骨礦化密度表示(g·cm2)。

2 結果

2.1 基線情況 2010 年9 ～12 月20 例患兒符合納入標準。16 例曾予環(huán)磷酰胺沖擊治療，可將糖皮質激素減量維持不復發(fā)約1.5 年;4 例曾予霉酚酸酯，3 例有效，但減量后復發(fā)，1 例治療無效。ACTH 組14 例，對照組6 例，兩組性別、年齡、體重、病程及維持激素劑量的差異均無統(tǒng)計學意義(均P ＞0.05)(表1)。

表1 ACTH 組和對照組患兒基線情況(±s)Tab 1 Basic information in ACTH and control groups(±s)

表1 ACTH 組和對照組患兒基線情況(±s)Tab 1 Basic information in ACTH and control groups(±s)

Notes GC:glucocorticosteroid

Baseline ACTH group(n=14)Control group(n=6)4/2 Age(range)/years7.2 ±2.0(4－12)Male/female(n/n)10/4 7.3 ±1.2(5－12)32.0 ±15.5(22－45)Duration(range)/years Body weight(range)/kg 30.2 ±13.3(25－45)4.6 ±0.8(2－6)4.5 ±1.5(2－6)Dose of GC(range)/mg·kg －1，qod 0.6 ±0.06(0.4－0.8)0.7 ±0.04(0.5－0.9)

2.2 治療效果

2.2.1 復發(fā)情況 ACTH 組12/14 例治療過程順利，未出現(xiàn)復發(fā)，其中2 例曾出現(xiàn)上呼吸道感染，尿蛋白有小波動，抗感染治療后尿蛋白轉陰，未增加激素劑量;2/14 例因感染尿蛋白波動，感染控制后尿蛋白仍+ + ～+ + +，予激素加量，尿蛋白轉陰后減量，繼續(xù)ACTH 沖擊，其中1 例因感染后再復發(fā)，抗炎治療無效，停用ACTH 改用他克莫司;13例完成ACTH 療程進入分析。對照組5/6 例激素減量至復發(fā)前劑量時出現(xiàn)復發(fā)，激素加量至復發(fā)前劑量可控制復發(fā);另1 例雖未出現(xiàn)復發(fā)，激素再次減量時出現(xiàn)了復發(fā)，激素恢復足量后復發(fā)控制。

2.2.2 激素減量情況 表2 顯示，ACTH 組治療后3、6 和12 個月激素劑量與治療前差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05);對照組治療后3、6 和12 個月激素劑量與治療前差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05);ACTH 組與對照組治療后6、12 個月激素劑量差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)(表2)。

表2 ACTH 組和對照組激素劑量(隔日，mg·kg －1)情況(±s)Tab 2 Dose of glucocorticosteroid (mg ·kg －1，qod)in ACTH and control groups(±s)

表2 ACTH 組和對照組激素劑量(隔日，mg·kg －1)情況(±s)Tab 2 Dose of glucocorticosteroid (mg ·kg －1，qod)in ACTH and control groups(±s)

Notes 1)vs before treatment，P ＜0.05;m:months

ACTH group(n=13)Control group(n=6)P Before treatment0.60 ±0.060.70 ±0.04＞0.05＞0.05 6 m after treatment0.20 ±0.041) 0.71 ±0.04＜0.05 3 m after treatment 0.40 ±0.021)0.65 ±0.03＜0.05 12 m after treatment 01)0.68 ±0.02

2.2.3 腎上腺皮質功能的評價 ACTH 組和對照組治療前后血皮質醇水平如表3 所示。治療前ACTH 組和對照組均存在腎上腺皮質功能低下，ACTH 組13 例在治療3、6 和12 個月分別有9、11 和13 例腎上腺皮質功能恢復正常;對照組6 例12 個月治療期間均表現(xiàn)為腎上腺皮質功能低下。

表3 治療前后ACTH 組和對照組血皮質醇水平(±s)Tab 3 Serum cortisol before and after treatment between ACTH and control groups(±s)

表3 治療前后ACTH 組和對照組血皮質醇水平(±s)Tab 3 Serum cortisol before and after treatment between ACTH and control groups(±s)

Notes m:months;1)before ACTH injection;2)30 min after ACTH injection

ACTH (n=13)Control(n=6)Before1)After2)Before1)After2)Before treatment 119 ±28 128 ±31 120 ±29 131 ±24 3 m after treatment 394 ±22 6 m after treatment 117 ±12 122 ±11 210 ±18 115 ±17 131 ±28 240 ±10 446 ±17 12 m after treatment 120 ±12 134 ±19 270 ±23 556 ±29

2.3 安全性

2.3.1 ACTH 治療期間不良反應 ACTH 組2 例觀察到不良反應，其中腰部皮疹1 例，于ACTH 治療時出現(xiàn)，經抗過敏等對癥處理后緩解，繼續(xù)予ACTH 沖擊治療;心率加快1例，降低ACTH 靜脈滴速后緩解，繼續(xù)予ACTH 沖擊治療。

2.3.2 治療前后身高、體重比較 ACTH 組治療后6、12個月身高與治療前差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，對照組治療前后身高差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。ACTH 組治療后3、6、12 個月體重與治療前差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，對照組治療后6、12 個月體重與治療前差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，對照組治療后3、6 和12 個月體重均顯著高于ACTH 組(P ＜0.05)(表4)。

表4 治療前后ACTH 組和對照組身高、體重比較(±s)Tab 4 Comparison of height and weight before and after treatment between ACTH and control groups(±s)

表4 治療前后ACTH 組和對照組身高、體重比較(±s)Tab 4 Comparison of height and weight before and after treatment between ACTH and control groups(±s)

Notes 1)vs ACTH group，P ＜0.05;2)vs before treatment，P ＜0.05;m:months

ACTH (n=13)Control(n=6)Weight/kg Before treatment Height/cm Weight/kg Height/cm 125.9 ±23.5 30.2 ±13.3 126.9 ±24.3 32.0 ±15.5 3 m after treatment 33.4 ±14.41)6 m after treatment 126.5 ±25.1 29.5 ±13.9 127.1 ±24.4 127.6 ±20.52)31.3 ±13.3 127.3 ±22.3 35.2 ±14.61，2)12 m after treatment 128.7 ±24.22)31.9 ±13.4 127.6 ±18.5 36.0 ±18.51，2)

2.3.3 治療前后骨密度比較 ACTH 組、對照組治療前和治療后3、6 和12 個月骨密度差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，ACTH 組和對照組治療后3、6 和12 個月骨密度差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)(表5)。

表5 治療前后ACTH 組和對照組骨密度(g·cm2)比較(±s)Tab 5 Comparison of bone mineral density before and after treatment between ACTH and control groups(±s)

表5 治療前后ACTH 組和對照組骨密度(g·cm2)比較(±s)Tab 5 Comparison of bone mineral density before and after treatment between ACTH and control groups(±s)

Notes m:months

ACTH (n=13)Control(n=6)Lumbar vertebrae Left hip Lumbar vertebrae Left hip Before treatment 0.586 ±0.120 0.634 ±0.091 0.587 ±0.110 0.625 ±0.141 3 m after treatment 0.596 ±0.078 0.632 ±0.128 0.579 ±0.091 0.617 ±0.097 0.614 ±0.089 12 m after treatment 6 m after treatment 0.595 ±0.112 0.629 ±0.141 0.577 ±0.062 0.593 ±0.131 0.630 ±0.093 0.568 ±0.062 0.607 ±0.121＞0.05 P ＞0.05＞0.05＞0.05

3 討論

目前對兒童PNS 頻復發(fā)的機制尚未完全明確，但多數學者認為血皮質醇水平降低，是PNS 復發(fā)的主要原因之一。2007 年Abeyagunawardena 等［5］檢測了17 例PNS 患兒的腎上腺皮質功能，結果顯示62.5%的患兒存在腎上腺皮質功能抑制，即便是隔日激素治療也會抑制腎上腺皮質功能。隨訪3 年中，腎上腺皮質功能低下的患兒其復發(fā)次數明顯高于腎上腺皮質功能正常的患兒。

ACTH 是腺垂體合成和分泌的一類神經內分泌多肽，是黑素皮質素受體(MC1-5R)的激動劑［6］。ACTH 可促進腎上腺皮質合成和分泌糖皮質激素。動物實驗表明，切除動物腺垂體后，糖皮質激素分泌停止，腎上腺皮質束狀帶和網狀帶萎縮;補充ACTH 后，萎縮的腎上腺組織及其分泌功能得以恢復［7］。以上研究為ACTH 治療兒童頻復發(fā)或激素依賴PNS 提供了理論依據，但在臨床上ACTH 治療對頻復發(fā)和激素依賴PNS 患兒是否有效目前國內外尚未有相關報道。

本研究對14 例頻復發(fā)及激素依賴PNS 患兒進行了ACTH 治療的初步探索，結果顯示與治療前相比，在治療后3、6 及12 個月ACTH 組口服激素劑量顯著下降(P ＜0.05)，12 個月的觀察期內13 例患兒均能順利將激素減量至停藥，而對照組激素劑量在12 個月觀察期無顯著變化(P ＞0.05)。從復發(fā)情況來看，ACTH 治療組觀察期12 例無復發(fā);2 例因感染尿蛋白波動，感染控制后尿蛋白仍陽性，予激素加量，尿蛋白轉陰后激素減量，繼續(xù)ACTH 沖擊，其中1 例感染后再次復發(fā)，抗炎治療無效，停用ACTH 改用他克莫司。ACTH 組13 例在治療12 個月時腎上腺皮質功能恢復正常，而對照組6 例腎上腺皮質功能在12 個月觀察期內持續(xù)異常，考慮與長期激素治療反饋性抑制丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，導致腎上腺皮質功能長期受抑有關。以上結果提示，ACTH 可改善PNS 患兒的腎上腺皮質功能，可降低激素的用量，減少復發(fā)。

本研究顯示，ACTH 沖擊治療期間不良反應少且較輕，僅有2 例輕微不良反應，對癥處理后緩解，不影響ACTH 的繼續(xù)沖擊治療。對患兒身高、體重和骨密度的12 個月觀察顯示，ACTH 治療不影響患兒的身高，不會使體重顯著增加，而對照組患兒身高生長明顯受限，體重也較治療前顯著增加。ACTH 組和對照組12 個月觀察期間骨密度無顯著變化，對照組考慮可能與激素治療同時口服鈣劑有關。以上結果說明ACTH 沖擊治療的長期不良反應較小，安全性較好。

總之，ACTH 治療對于改善頻復發(fā)及激素依賴的PNS患兒的腎上腺皮質功能、減少復發(fā)次數及減停激素有一定的效果，且不良反應較少，有較好的應用前景，鑒于本研究的樣本量較小，仍需擴大樣本量并開展多中心研究加以驗證。

［1］中華醫(yī)學會兒科分會腎臟病學組. 兒童常見腎臟疾病診治循證指南(一). Chin J Pediatr(中華兒科學雜志)，2009，47(2):167-170

［2］Bomback AS，Tumlin JA，Baranski J，et al. Treatment of nephrotic syndrome with adrenocorticotropic hormone (ACTH)gel.Drug Des Devel Ther，2011，5:147-153

［3］He X，Xue P，Xu X，et al. Short-term administration of ACTH improves plasma lipid profile and renal function in kidney transplant patients.Transplant Proc，2006，38(5):1371-1374

［4］Zhang Y(張焱)，Huang JP，Yao Y，et al. Preliminary study on evaluating adrenal function in nephrotic syndrome patients by low-dose rapid ACTH1-39 stimulation test. Chin J Evid Based Pediatr(中國循征兒科雜志)，2008，13(3):186-189

［5］Abeyagunawardena AS，Hindmarsh P，Trompeter RS. Adrenocortical suppression increases the risk of relapse in nephrotic syndrome.Arch Dis Child，2007，92(7):585-588

［6］Lindskog A，Ebefors K，Johansson ME，et al. Melanocortin 1 Receptor Agonists Reduce Proteinuria. J Am Soc Nephrol，2009，21(1):1-9

［7］Mao QY(毛慶巖)，He XZ，Xu XL，et al. Influence of ACTH on serum lipoprotein levels and renal function in a hyperlipidemic rabbit model.Journal of Practical Medicine(實用醫(yī)學雜志)，2010，26(11):1919-1921