小兒急性淋巴細(xì)胞白血病大劑量甲氨蝶呤化療血藥濃度監(jiān)測及個(gè)體化給藥

方靜霞 沈麗萍 浙江省永康市第一人民醫(yī)院 永康 321300

宋 華 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院

急性淋巴細(xì)胞性白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是小兒時(shí)期最常見的惡性腫瘤類型之一，以聯(lián)合化療為治療的核心，并貫徹治療的始終。在聯(lián)合化療方案中多包括甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），其作用在于預(yù)防神經(jīng)中樞白血病以及髓外復(fù)發(fā)。在一定范圍內(nèi)，MTX的血藥濃度與化療效果具有正相關(guān)性，但是較高的血藥濃度也導(dǎo)致強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用，副作用較大。因此，化療時(shí)一般需要嚴(yán)格掌握劑量。本研究對化療患兒的MTX血藥濃度進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，為臨床制定個(gè)體化的給藥方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月—2010年12月我院收治的急性淋巴細(xì)胞性白血病患兒27例，臨床癥狀、體征以及骨髓穿刺結(jié)果均符合急性淋巴細(xì)胞性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。27例患兒中，男16例，女11例，年齡 3～12 歲，平均（6.3±3.4）歲；27 例患兒均經(jīng)聯(lián)合化療，治療后病情穩(wěn)定，均處于緩解期。

1.2 MTX給藥方案 經(jīng)1～3周的化療和鞏固治療，患兒病情穩(wěn)定，處于緩解期（白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.5×109/L、肝腎功能無異常）后，對患兒予以MTX治療。MTX治療劑量分為2.0g/m2、3.0g/m2、4.0g/m2，將1/5劑量作為沖擊量行快速靜脈滴入，在30min內(nèi)滴完，剩余MTX溶于5%葡萄糖注射液1 500mL中緩慢靜脈滴入。在沖擊量MTX滴入2h內(nèi)進(jìn)行三聯(lián)鞘注。間隔14天重復(fù)MTX治療，共治療4次。在27例患者的4個(gè)療程中，隨機(jī)選取12例患兒，分別予以3.0g/m2、4.0g/m2的劑量對照各1次，另隨機(jī)選取7例的任一療程按照2.0g/m2的劑量治療，其余療程均按照3.0g/m2的劑量治療。

1.3 四氫葉酸鈣（CF）“解救”方法 滴入MTX 25h后開始進(jìn)行CF的解救治療。首次30mg/m2，以后劑量減半，每隔6h肌注1次，常規(guī)救援9次。最終的救援次數(shù)根據(jù)血藥濃度檢測結(jié)果決定。

1.4 觀察指標(biāo) 使用快速血濃度測定儀（TDX）進(jìn)行MTX血藥濃度檢測。對12例對照給藥患兒分別于滴注 MTX 后 0.5、12、24、73、91h 監(jiān)測血藥濃度，剩余例次按 0.5、12、24、44、68h監(jiān)測。用藥前以及用藥后每周檢測患兒的血常規(guī)、尿常規(guī)，肝、腎功能，拍攝胸片，掃描心電圖，記錄治療過程中的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（±s） 表示，采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MTX血藥濃度測定 對共計(jì)108次的MTX化療后的靜脈血進(jìn)行采集和血藥濃度測定?；熀?，患兒的血藥濃度均呈現(xiàn)不斷下降趨勢，但不同時(shí)間段，消除的速率不同，并且差別較大。MTX體內(nèi)消除呈現(xiàn)非線性趨勢。血藥濃度偏差最大者出現(xiàn)在44h處，表明MTX末端消除存在個(gè)體差異，且同一個(gè)體同一劑量在不同時(shí)間的差異也是很明顯，見表1～2。

2.2 不良反應(yīng) 治療過程中，患兒出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)包括納差、惡心、腹痛、腹瀉、嘔吐、發(fā)熱、口腔潰瘍、白細(xì)胞下降、血尿β2微球蛋白數(shù)量升高、血小板數(shù)量下降等，偶見皮疹、ALT升高、BUN升高、心電圖異常等，不良反應(yīng)發(fā)生率8.6%，經(jīng)過積極處理或停藥后，不良反應(yīng)多能較快消失。

表1 2.0和3.0g/m2劑量組MTX血藥濃度比較（±s） μmol/L

表1 2.0和3.0g/m2劑量組MTX血藥濃度比較（±s） μmol/L

注：與 3.0g/m2組比較，*P＜0.05

組 別2.0g/m2 3.0g/m2 n/例次4 38 0.5h 66.01±34.68*110.01±33.91 12h 28.09±16.35*62.78±32.68 24h 1.68±0.42*2.03±1.47 44h 0.52±0.34*0.26±0.25 68h 0.13±0.15*0.07±0.06

表2 3.0和4.0g/m2劑量對照組MTX血藥濃度比較（±s） μmol/L

表2 3.0和4.0g/m2劑量對照組MTX血藥濃度比較（±s） μmol/L

注：與 4.0g/m2組比較，*P＜0.05

組 別3.0g/m2組4.0g/m2組n/例次12 12 0.5h 119.25±91.87*230.14±98.13 12h 43.99±24.14*82.34±25.67 24h 1.46±0.82*4.14±2.78 73h 0.15±0.12 0.23±0.18 91h 0.04±0.03 0.13±0.10

3 討論

隨著化療藥物的發(fā)展，小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床治療效果不斷提高，但是其復(fù)發(fā)率依然很高，而化療劑量的增加有助于減少復(fù)發(fā)[1]。研究表明，MTX消除可分為不同的時(shí)相，患兒末端消除半衰期延長的特征也反映出MTX的特性[2]。在對患兒靜滴MTX后，血藥濃度快速下降，首先會向細(xì)胞外液轉(zhuǎn)運(yùn)，其后隨著時(shí)間的推移而向組織蔓延分布[3]。因此，筆者認(rèn)為消除第一相可代表藥物的分布，腎清除為第二相，而第三相則跟藥理性第三空間消除相聯(lián)系，即藥物進(jìn)入患兒的腹水、胸水等。由于腹水、胸水中藥物與血藥濃度要達(dá)到相對平衡需要的時(shí)間會比較漫長，而且其清除率很低。因此，使得MTX末端半衰期被延長，這在一定程度上增加了MTX的毒性[4]。故在用藥過程中，需要檢測患兒體內(nèi)的血藥濃度，根據(jù)血藥濃度變化進(jìn)行藥物使用劑量的及時(shí)調(diào)整[5]。

本研究顯示，患兒的藥物使用劑量越大，血藥濃度越高；而3.0g/m2的劑量對大多數(shù)患兒是比較合理的，用藥后44h MTX血藥濃度降低至1μmol/L以下的相對安全的范圍，而且于此時(shí)調(diào)整CF用量和次數(shù)也比較容易。因此建議可將患兒用藥44h后的血藥濃度作為臨床安全用藥的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，研究也提示，應(yīng)根據(jù)患兒的血藥濃度以及患兒給藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測，參照監(jiān)測指標(biāo)合理調(diào)整給藥劑量，進(jìn)而保障患兒的安全有效用藥[6]。如未進(jìn)行血藥濃度檢測、缺乏個(gè)體化的用藥方案，僅僅采取保守的較小劑量的MTX，則可能無法達(dá)到理想的治療效果[7]。因此，在治療過程中，應(yīng)積極對患兒的家長講解血藥濃度檢測的意義和必要性，提高其治療的依從性，進(jìn)而提高藥物的療效和安全性。

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