胃癌發(fā)生相關(guān)的細(xì)胞因子基因多態(tài)性研究進(jìn)展

鮑 倩綜述，王書奎審校

0 引 言

胃癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，因其病死率高，對人類的健康和生命構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。胃癌在不同國家或同一國家不同地區(qū)的發(fā)病及死亡水平存在很大差異。在高發(fā)地區(qū)，男性發(fā)病率為30/10萬～85/10萬，女性則為15/10萬～40/10萬，主要分布在日本、中國以及拉丁美洲等地區(qū)。低發(fā)區(qū)的男性發(fā)病率為 4/10萬 ～8/10萬，女性為2/10 萬 ～4/10 萬［1］。

胃癌的病因非常復(fù)雜，研究表明絕大多數(shù)胃癌的發(fā)生是環(huán)境因素和腫瘤易感因素共同作用的結(jié)果。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染是胃癌發(fā)生的重要致病因素［2］。研究顯示Hp導(dǎo)致胃癌的發(fā)生與機(jī)體的免疫反應(yīng)密切相關(guān)，機(jī)體的體液免疫及細(xì)胞免疫在胃癌的發(fā)生過程中起重要作用。以細(xì)胞因子主導(dǎo)的細(xì)胞免疫參與疾病的發(fā)展過程，細(xì)胞因子基因多態(tài)性與胃癌發(fā)生相關(guān)，主要的細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子 (transforming growth factor，TGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等。本文就近年來細(xì)胞因子及相關(guān)基因多態(tài)性與胃癌的分子流行病學(xué)研究作一綜述。

1 IL

1.1 IL-1 IL-1是一類非常重要的細(xì)胞因子，它在炎癥、腫瘤、移植排斥反應(yīng)以及免疫性疾病等病理過程中常有異常表達(dá)，并直接影響疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后［3］。IL-1基因定位于人類染色體2q13-21上，在430 kb的區(qū)域內(nèi)包含3個(gè)成員家族:IL-1A、IL-1B和IL-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RN)，分別編碼3 種前炎性因子 IL-1α、IL-1β 和 IL-1ra［3］。

1.1.1 IL-1β IL-1β 是一種非常重要的前炎癥細(xì)胞因子，在炎癥免疫損傷機(jī)制中起著重要的調(diào)節(jié)作用;同時(shí)具有強(qiáng)大的抑制胃酸分泌作用，在Hp感染的胃黏膜損傷和萎縮性胃炎發(fā)展及胃癌發(fā)生中起重要作用［4］。IL-1β基因多態(tài)性中研究較多的有2個(gè)，分別為啟動子區(qū)域的-31(rs1143627)、-511(rs16944)位點(diǎn)，研究顯示上述2個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。溫曉持等［5］探討了IL-1β基因IL-1β-31C/T和 IL-1β-511C/T位點(diǎn)的多態(tài)性與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、IL-1β分泌水平的關(guān)系，結(jié)果表明IL-1β-31T和IL-1β-511T等位基因相對于其C等位基因是胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素，且與IL-1β分泌水平有關(guān)。而張慧林等［6］則研究表明在中國人群中IL-1β-31位點(diǎn)基因多態(tài)性可能與胃癌的發(fā)生無關(guān)，但攜帶IL-1β-31C基因型相比IL-1β-31T基因型風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)較高。Wex等［7］在德國人群中發(fā)現(xiàn)上述2位點(diǎn)與胃癌的發(fā)生也無相關(guān)性。這些研究結(jié)果不盡相同，可能與研究者的病例選擇及樣本量的選擇有關(guān)，同時(shí)地區(qū)差異及不同種族的飲食習(xí)慣亦是重要的影響因素。

1.1.2 IL-1ra IL-1ra是 IL-1唯一的一種天然拮抗劑，能競爭性地與IL-1受體結(jié)合，進(jìn)而抑制IL-1的活性。體內(nèi)IL-1活性在很大程度上取決于IL-1ra對其的調(diào)控［8］。IL-1ra基因多態(tài)性表現(xiàn)長為86 bp序列的數(shù)目可變的串聯(lián)重復(fù)(variable number of tandem repeat，VNTR)，在人類中可有重復(fù)2～6次5種不同組合的等位基因。E1-Omar等［4］認(rèn)為IL-1ra基因型*2/*2是危險(xiǎn)基因型，攜帶*1/*2、*2/*2基因型增加患胃癌的危險(xiǎn)性，但對中國臺灣地區(qū)人群的研究未發(fā)現(xiàn)各基因型在病例組及對照組中的差異，且*1/*1 型頻率最高［9］。高衛(wèi)等［10］對中國人群的IL-1ra基因多態(tài)性與胃癌易患性的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在胃癌組及對照組間無顯著差異且僅發(fā)現(xiàn)了3種基因型。Canas等［11］對委內(nèi)瑞拉中西部人群中IL-1ra的基因多態(tài)性與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)IL-1ra*2/*2基因型增加胃癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，IL-1ra各基因型很可能在不同種族、不同地域人群中有較大的分布差異，亞洲人群中IL-1ra*2/*2基因型頻率遠(yuǎn)低于歐洲人群。

1.2 IL-6 IL-6是介導(dǎo)Th2型反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵因子，IL-6基因位于染色體7p21上。研究表明，IL-6啟動子區(qū)-174G/C(rs1800795)SNP可增加IL-6基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，高水平的IL-6與進(jìn)展期胃癌的不良預(yù)后有關(guān)，但I(xiàn)L-6的基因多態(tài)性與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)［12］。Hwang等［13］應(yīng)用 Hp 感染 6 種胃癌細(xì)胞系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6水平與IL-6啟動子區(qū)-174、-572和-597多態(tài)性位點(diǎn)無相關(guān)性;在Hp感染和未感染胃癌患者中也發(fā)現(xiàn)與這3個(gè)位點(diǎn)無相關(guān)性。然而，邢培祥等［14］研究顯示 IL-6-572CC基因型頻率顯著低于健康人群，提示IL-6-572CC基因型具有降低胃癌危險(xiǎn)性的作用。其作用機(jī)制是否與IL-6-572CC基因型具有減少IL-6產(chǎn)物的作用有關(guān)，尚待深入研究。而Gatti等［15］在巴西人群中研究IL-6啟動子區(qū)-174G/C多態(tài)性與胃癌發(fā)生關(guān)系時(shí)也未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。上述的研究尚無一致結(jié)論，仍需要在不同的人群中進(jìn)行多因素的探討，以明確其在胃癌發(fā)生過程中的作用。

1.3 IL-8 IL-8是中性粒細(xì)胞趨化因子，是一種具有趨化和激活白細(xì)胞功能的內(nèi)源性和多源性細(xì)胞因子，它不僅與炎癥、哮喘等疾病相關(guān)，而且還參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。IL-8基因定位于人類第4號染色體上，基因組有7個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，有報(bào)道稱IL-8基因在其轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游-251位點(diǎn)A/T基因多態(tài)性(rs4073)與胃癌發(fā)生相關(guān)［16］。曾志榮等［17］研究了IL-8-251A/T位點(diǎn)多態(tài)性在中國高發(fā)區(qū)及低發(fā)區(qū)普通人群和胃癌患者中的分布，結(jié)果表明IL-8-251A等位基因與我國漢族人群胃癌的發(fā)生相關(guān)，以高發(fā)區(qū)明顯。Song等［18］也研究表明 IL-8-251A在韓國人群中與胃癌發(fā)生具有相關(guān)性。我國是胃癌高發(fā)區(qū)，IL-8基因多態(tài)性作為一種遺傳因素是否與胃癌的發(fā)生有關(guān)，目前國內(nèi)報(bào)道不多。然而，Canedo等［19］在葡萄牙人群中研究發(fā)現(xiàn)IL-8-251A/T多態(tài)性與胃癌發(fā)生無相關(guān)性。因此，IL-8基因多態(tài)性與地域、環(huán)境、Hp感染和飲食因素等的交互作用與胃癌的相關(guān)性有待進(jìn)一步明確。

1.4 IL-10 IL-10是一種具有多向生物活性的免疫抑制因子和抗炎因子，IL-10作為Th2的代表因子，因其對Th1型細(xì)胞促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生有抑制作用，可促進(jìn)B細(xì)胞增殖與分化及與炎癥、腫瘤等發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性受到廣泛關(guān)注［20］。該基因定位于染色體1q31-1q32上，現(xiàn)研究較多的為IL-10基因啟動子區(qū)域，主要有3個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)即-1082G/A(rs1800896)、-819C/T(rs1800871)、-592C/A(rs1800872)。周韶璋等［21］研究了IL-10-1082位點(diǎn)的基因多態(tài)性在我國胃癌高發(fā)區(qū)(廣東)和低發(fā)區(qū)(陜西)普通人群和胃癌患者中的分布，并探討該位點(diǎn)基因多態(tài)性與我國胃癌發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果顯示IL-10-1082G等位基因增加Hp感染后胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。白雪蕾等［22］在胃癌高發(fā)區(qū)(遼寧)和低發(fā)區(qū)(沈陽)中探討該位點(diǎn)基因多態(tài)性與我國胃癌發(fā)生的關(guān)系時(shí)也得出了同樣的結(jié)論:攜帶IL-10-1082AG+GG基因型個(gè)體可提高胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，IL-10-1082位點(diǎn)SNP可能與我國漢族人群胃癌發(fā)生有關(guān)。然而，Sugimoto等［23］對日本人群中上述3個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與胃癌的關(guān)系進(jìn)行探討，認(rèn)為IL-10-819C和IL-10-592C基因型可增加胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而IL-10-1082多態(tài)性與胃癌發(fā)生無相關(guān)性，其結(jié)果與中國人群不盡相同。

2 TNF

TNF有抗病毒、廣泛的誘導(dǎo)炎癥和免疫調(diào)節(jié)功能，最突出的是其強(qiáng)大的抗腫瘤特性，在自身免疫性疾病、感染性疾病，特別是在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。TNF包括TNF-α和淋巴毒素α(LT-α，亦稱TNF-β)2種類型。TNF基因位于HLAⅢ類區(qū)域，長約750kb，由于TNF基因所處的第6條染色體HLA基因的重要位置，被認(rèn)為是機(jī)體調(diào)控免疫反應(yīng)的功能基因，TNF基因相對保守，多態(tài)性位點(diǎn)較少。

2.1 TNF-α TNF-α基因位于白細(xì)胞相關(guān)抗原類基因簇內(nèi)。TNF-α啟動子區(qū)存在許多 SNP(如-238G/A、-308G/A、-857C/T、-863C/A、-1031T/C)，對轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的影響可調(diào)節(jié)TNF-α的表達(dá)。這些位點(diǎn)在乙型肝炎病毒感染宿主易感性，老年性癡呆等疾病中研究居多，而在胃癌中以-308G/A(rs1800629)多態(tài)性研究的較多。陳敏等［24］對中國湖北漢族人群進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示TNF-α-308基因型與胃癌和生存期均無顯著相關(guān)性，即TNF-α-308基因多態(tài)性與胃癌預(yù)后無關(guān)。然而，Partida-Rodriguez等［25］對墨西哥人群中TNF-α-308多態(tài)性進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)其與胃癌之間存在顯著相關(guān)性。

2.2 TNF-β 目前對TNF-β基因多態(tài)性的研究相對較少，且結(jié)論不一致。有報(bào)道稱TNF-β基因+252G/A位點(diǎn)(rs909253)與胃癌有關(guān)［26］。符剛等［27］探討了江蘇南京的漢族人群TNF基因多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系，并分析了與環(huán)境危險(xiǎn)因素的交互作用，該結(jié)果表明TNF-β+252G/A雜合子與胃癌的易感性有關(guān)，未發(fā)現(xiàn)與環(huán)境因素存在交互作用。結(jié)果與李立人等［28］、Fei等［29］和 Partida-Rodriguez 等［25］的研究相一致。張佃良等［30］報(bào)道，該雜合子出現(xiàn)的頻率在胃癌組和對照組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Li等［31］對中國漢族人群TNF-β NcoI位點(diǎn)進(jìn)行基因多態(tài)性分析，也得出+252G/A雜合子頻率明顯增加與Hp感染的非賁門型胃癌相關(guān)的結(jié)論。TNF-β+252位點(diǎn)與胃癌易感性是否有關(guān)，是否與環(huán)境危險(xiǎn)因素存在著交互作用尚有待進(jìn)一步研究。

3 EGF受體

EGF受體是原癌基因c-erb-1表達(dá)的產(chǎn)物，是一種相對分子質(zhì)量170000的膜受體蛋白，屬于Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生長因子受體，其基因定位于人7p12-7p13上，與配體結(jié)合后，可啟動其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的級聯(lián)反應(yīng)，最終引起核內(nèi)早期反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄水平的增加，促使細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化。研究表明EGF受體在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、抗凋亡、腫瘤血管形成及轉(zhuǎn)移等方面起重要作用，胃癌患者體內(nèi)EGF受體過度表達(dá)，而其表達(dá)是基因突變、基因重排的結(jié)果［32］。

嚴(yán)家芹等［33］通過研究EGF受體(rs28384375)SNP在胃癌發(fā)生、發(fā)展中的作用，結(jié)果顯示EGF受體單核苷酸多態(tài)性可促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展，與Hp感染無明顯相關(guān)性。這一研究可為胃癌的基因診斷和基因治療研究提供有價(jià)值的資料。

4 TGF

TGF 包括 TGF-α 和 TGF-β，其中 TGF-α 多態(tài)性與胃癌的相關(guān)性研究目前報(bào)道不多。人類TGF-β有3 個(gè)亞型，即 TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3。TGF-β是一種多功能蛋白質(zhì)，可以影響多種細(xì)胞的生長、分化、調(diào)節(jié)等功能。研究最多的是 TGF-β1。TGF-β1基因位于人類染色體l9ql3.1-3，包含6個(gè)內(nèi)含子和7個(gè)外顯子。有研究表明，TGF-β信號通路在包括胃癌在內(nèi)的多種腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，該通路已成為腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。TGF-β1和TGF-βR2是該通路的核心基因，兩者的遺傳變異被證明與TGF-β信號的強(qiáng)弱和能否正常下傳密切相關(guān)，參與包括胃癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展［34］。周炎等［35］探討了中國江蘇宜興的漢族人群中 TGF-β1-509C/T(rs1800469)和-29C/T(rs1982073)及其Ⅱ類受體基因TGFβR2-875G/A(rs3087465)單核苷酸多態(tài)性與胃癌遺傳易感性的關(guān)系。結(jié)果表明TGF-β1-509C/T、-29C/T和TGFβR2-875G/A多態(tài)性可能與中國漢族人群胃癌遺傳易感性有關(guān)。該研究還分析了2個(gè)位點(diǎn)聯(lián)合作用對胃癌風(fēng)險(xiǎn)的影響，表明TGFβ1-509C/T、-29C/T 和 TGFβR2-875G/A 等 3 個(gè)位點(diǎn)突變型等位基因(-509T、-29T和-875A)均降低胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，但509T和29T的作用更為顯著。而且，TGFβ1-509C/T和 TGFβR2-875G/A的多態(tài)位點(diǎn)與胃癌危險(xiǎn)性的降低呈顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系，即隨著突變位點(diǎn)的增加，患胃癌的危險(xiǎn)性顯著下降。

5 MMP

MMP是一類與腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的蛋白水解酶，在胃癌的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。

5.1 MMP-1 MMP-1基因位于人類染色體11q22，其編碼產(chǎn)物基質(zhì)金屬蛋白酶-1是鋅離子依賴的蛋白水解酶，是MMPs家族中為數(shù)不多的能降解間質(zhì)Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ型膠原的水解酶之一。研究證明其在腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移中起著重要作用［36］。在MMP-1啟動子-1607 bp位點(diǎn)處由于額外插入鳥嘌呤G，產(chǎn)生5'-GGAT(A)-3'的序列，從而形成MMP-1啟動子基因-1607 bp處1G/2G單核苷酸多態(tài)性。1G/2G單核苷酸多態(tài)性是功能性多態(tài)，研究表明其-1606 bp處的2G等位基因可以上調(diào)基因的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致蛋白表達(dá)水平的提高［37］。

福建地區(qū)是全國胃癌的高發(fā)地區(qū)，宋傳貴等［38］探討了MMP-1基因1G/2G多態(tài)性在胃癌人群中的分布及其與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系。結(jié)果表明MMP-1基因1G/2G多態(tài)性與胃癌的侵襲性有關(guān)，攜帶2G等位基因可能是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。然而，Matsumura等［39］在研究 MMP-1基因 1G/2G 多態(tài)性與胃癌的發(fā)育、分化和發(fā)生發(fā)展關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)2G等位基因并不能提高胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但可能與胃癌的分化有關(guān)。

5.2 MMP-2和 MMP-9 MMP-2和 MMP-9是MMP家族的重要成員，分別編碼相對分子質(zhì)量為72000和92000的明膠酶A和明膠酶B，這2種酶具有部分共同的作用底物，曾被證實(shí)在中椎神經(jīng)系統(tǒng)及其相關(guān)腫瘤中發(fā)揮著重要作用［40］。MMP-2和MMP-9基因存在單核苷酸多態(tài)，其中啟動子區(qū)的-1306T/C(rs243865)和-1562C/T(rs3918242)多態(tài)性顯著影響基因的表達(dá)水平。據(jù)報(bào)道，具有-1306C等位基因的MMP-2啟動子的轉(zhuǎn)錄活性是-1306T等位基因的 1.5倍［41］;具有-1562T等位基因的 MMP-9啟動子的轉(zhuǎn)錄活性是-1562C等位基因的2倍［42］。張雪梅等［43］探討了上述2個(gè)基因的功能性單核苷酸多態(tài)性與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果表明MMP-2和MMP-9基因單核苷酸多態(tài)可能與胃癌的遺傳易感性有關(guān)，攜帶MMP-2-1306CC基因型的人患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增高，而MMP-9-1562C/T多態(tài)單獨(dú)與胃癌風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，但MMP-2-1306T/C多態(tài)可能有基因-基因交互作用。張衛(wèi)強(qiáng)等［44］研究了我國西北漢族人群MMP-9啟動子基因單核苷酸多態(tài)-1562C/T與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果也表明我國西北漢族人群MMP-9啟動子基因單核苷酸多態(tài)-1562C/T與胃癌的遺傳易感性無顯著相關(guān)性。

6 結(jié) 語

綜上所述，目前細(xì)胞因子基因多態(tài)性研究較多且深入的有 IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF、EGF、TGF、MMP等，它們與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。對于其他細(xì)胞因子基因多態(tài)性與胃癌的關(guān)系還有待探討。細(xì)胞因子基因多態(tài)性作為胃癌發(fā)生的檢測指標(biāo)，可用于胃癌發(fā)生個(gè)體的一級預(yù)防以及進(jìn)一步探索胃癌的發(fā)病機(jī)制。同時(shí)，基因多態(tài)位點(diǎn)亦是潛在的有效的基因治療的靶點(diǎn)，是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的方向。

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