《國家基本藥物目錄》中中藥注射液安全性與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題探討

張勝東，張榮太

(1.湖北省鄖縣人民醫(yī)院藥劑科，442500;2.湖北天圣康迪制藥有限公司，湖北鄖縣442500)

國家基本藥物目錄中藥注射液的安全性問題，主要涉及研制、生產(chǎn)、流通、應(yīng)用等四個(gè)環(huán)節(jié)和藥品研制技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與研制水平提升、生產(chǎn)與質(zhì)量管理、運(yùn)輸與貯存、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)監(jiān)測、完善藥品監(jiān)管體系等五個(gè)方面。有關(guān)提高中藥注射液安全性的專業(yè)技術(shù)性研究文獻(xiàn)很多，對不良反應(yīng)的研究文獻(xiàn)有病例分析、類型分析、特點(diǎn)分析、產(chǎn)生原因分析、應(yīng)對措施等;對質(zhì)量控制研究文獻(xiàn)涉及藥材種植、采收、加工、制劑處方、工藝控制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高、臨床應(yīng)用時(shí)注意的問題等[1-6]。監(jiān)管政策方面，國家食品藥品監(jiān)督管理局從2005年起，也針對中藥注射液安全性問題，出臺了相關(guān)的措施、政策和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[7-9]，以加強(qiáng)對中藥注射液的研發(fā)、生產(chǎn)、流通等環(huán)節(jié)的監(jiān)管，取得了顯著成效。使中藥注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率大幅降低，中藥注射液藥物損害事件頻發(fā)的局面得到遏制。及時(shí)開展提高中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作，并取得了很大的進(jìn)展，如增加了指紋圖譜檢查項(xiàng)目研究，增加了與安全性密切相關(guān)的有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)目研究，對提高中藥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及安全性有重要意義。但是，在安全性有關(guān)問題中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不高仍然是影響最大的問題，解決難度也最大。筆者主要從提高《國家基本藥物目錄》中中藥注射液的安全性角度，探討已有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)提高工作中存在的主要問題，以及解決問題的途徑與措施。

1 已有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問題

《國家基本藥物目錄(基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分)》(2009年版)中，列為基本藥物的中藥注射液有7個(gè)品種，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的主要問題有:①部分藥品沒有載明制法，如脈絡(luò)寧注射液[10]、參麥注射液[11];載明制法的，制備方法采用傳統(tǒng)的水提醇沉法，如丹參注射液[12]、生脈注射液[13]，按照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的制法，不能對有效成分、有害物質(zhì)進(jìn)行有效的分離;②含量測定項(xiàng)下所測定的單體成分少，含量標(biāo)準(zhǔn)太低。測得單體成分質(zhì)量不能達(dá)到總固體物質(zhì)量的90%。未公開的檢測資料表明，多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的所測成分單體含量下限總和，小于總固體物質(zhì)量1%。如丹參注射液標(biāo)準(zhǔn)中，規(guī)定每毫升藥液原兒茶醛的含量不低于0.20 mg[12]，筆者曾對多家企業(yè)生產(chǎn)的丹參注射液總固體物進(jìn)行測定，結(jié)果固體物成分每毫升最低50.52 mg，測定成分占固體物僅0.46%。③有關(guān)物質(zhì)檢測項(xiàng)目不完善，更缺少針對特定工藝、特定品種引入的有關(guān)物質(zhì)制定檢查項(xiàng)目。如血塞通注射液所使用的原料在制備時(shí)，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)均采用了大孔樹脂吸附、氧化鋁凝膠柱脫色等工藝，但是在原料和制劑的標(biāo)準(zhǔn)中未對可能引入的鋁離子、殘留樹脂進(jìn)行檢測[14];④沒有針對產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)置相應(yīng)的安全性檢查項(xiàng)目，如急性毒性實(shí)驗(yàn)、致敏性實(shí)驗(yàn)、升壓物質(zhì)或降壓物質(zhì)等[10-16]。按照已有的標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)和進(jìn)行質(zhì)量控制，難以得到純度高、質(zhì)量可靠、穩(wěn)定、安全的中藥注射液產(chǎn)品。很難對市場上流通藥品的安全性進(jìn)行有效檢測和控制。各企業(yè)為了提高產(chǎn)品穩(wěn)定性和安全性，又結(jié)合自身生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和研究成果，對生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)和變更。加之中藥注射液批準(zhǔn)文號多數(shù)原來是由各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳依據(jù)地方標(biāo)準(zhǔn)批復(fù)，不同地區(qū)生產(chǎn)企業(yè)注冊工藝存在差別。地方標(biāo)準(zhǔn)(地標(biāo))升國家標(biāo)準(zhǔn)(國標(biāo)，或部標(biāo))后，國家未統(tǒng)一生產(chǎn)和注冊工藝，差別仍然存在，這導(dǎo)致中藥注射液質(zhì)量和安全性存在著較大差別。全國生產(chǎn)企業(yè)參加的板藍(lán)根注射液、血塞通注射液、丹參注射液等中藥注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升的會議充分證實(shí)了這一點(diǎn)。

2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高研究存在的問題

2.1 基礎(chǔ)研究工作不足中藥注射液的基礎(chǔ)物質(zhì)研究工作，是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高研究的基礎(chǔ)和先導(dǎo)，當(dāng)前我國中藥注射液基礎(chǔ)物質(zhì)研究缺乏系統(tǒng)性，不全面。如中藥材及制劑中的主要成分、各成分含量、命名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、分離與提純方法等，尚未見系統(tǒng)、全面研究，并公開發(fā)布權(quán)威研究報(bào)告。也沒有針對某一個(gè)品種及其所含主要成分單體開展系統(tǒng)藥理、毒理研究及安全性評價(jià)工作。文獻(xiàn)檢索結(jié)果表明，雖然也有文獻(xiàn)報(bào)道中藥注射液某種成分單體藥理或毒理學(xué)研究，但實(shí)際上實(shí)驗(yàn)材料是含有某種成分的成分群，或提取物，而不是單體成分。由于缺乏系統(tǒng)、全面的成分單體物質(zhì)基礎(chǔ)研究成果，中藥材及其制劑中，主要成分有哪些，哪些是有效成分，哪些是非有效成分，哪些是有害成分，最安全、最有效的成分組合是什么，哪些成分毒性大，安全性低，易引起不良反應(yīng)不良反應(yīng)類型及機(jī)制是什么，均難以作出科學(xué)準(zhǔn)確的界定。這都給提高和制定標(biāo)準(zhǔn)工作帶來了困難和障礙。

2.2 提高后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)仍不高受基礎(chǔ)物質(zhì)和基礎(chǔ)藥理學(xué)研究的限制，中藥注射液標(biāo)準(zhǔn)提高工作難以獲得重大突破，主要問題表現(xiàn)在以下三個(gè)方面。

2.2.1 高純度制劑仍難制備藥材及制劑的有效成分不能準(zhǔn)確界定，就難以研究出科學(xué)合理的制法，難以對各種成分進(jìn)行有效、精準(zhǔn)的分離、提純、取舍，并制備高純度制劑，也就難以突破傳統(tǒng)制法，沿用多次醇、水沉淀純化方法，藥液中仍保留了大量的雜質(zhì)及有害成分;也使藥液在多次受熱時(shí)，所含有的眾多成分不斷發(fā)生聚合與分解反應(yīng)，產(chǎn)生更多藥理作用不明的新物質(zhì)和新的安全隱患。

2.2.2 有關(guān)物質(zhì)的檢查研究仍缺少針對性項(xiàng)目從目前已有的國家標(biāo)準(zhǔn)來看，針對藥材可能引入的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了研究，并設(shè)立了檢查項(xiàng)目，如樹脂、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、草酸鹽、鉀離子、砷鹽、重金屬等，對這些項(xiàng)目進(jìn)行檢查是必要的，是提高中藥注射劑安全性的有效手段。但是，對于特定品種、特定工藝可能引入的有關(guān)物質(zhì)，仍缺乏系統(tǒng)研究，且沒有制定相應(yīng)的檢查項(xiàng)目和檢查標(biāo)準(zhǔn)。這一研究空白同樣給中藥注射液的安全性留下了隱患。

2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)中的用法和用量研究不足分析已報(bào)道的中藥注射液不良反應(yīng)病例可以發(fā)現(xiàn)，那些危及生命，或?qū)】滴：?yán)重，導(dǎo)致難以康復(fù)或康復(fù)期長的損害的病例，絕大多數(shù)給藥4次以上(每日1次);有的病例入院時(shí)還伴有某些臟器功能損害或功能低下的疾病(如肝病、腎病等)。這類不良反應(yīng)是變態(tài)反應(yīng)還是藥物累積性中毒反應(yīng)，是有效成分引起還是雜質(zhì)引起，機(jī)制是什么，到目前為止未見合理的、可靠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图把芯砍晒@為科學(xué)確定臨床用法與用量帶來了困難。

3 問題的成因與對策

3.1 問題形成的原因造成中藥注射液安全性及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)水平不高的原因較多，主要有四個(gè)方面。一是中國現(xiàn)代制藥技術(shù)及中藥注射液研究、應(yīng)用歷史不長，對中藥注射液有效性、安全性、標(biāo)準(zhǔn)研究的方向性、應(yīng)用前景，有一個(gè)認(rèn)識提高的過程。二是中藥成分復(fù)雜，對其分離、提純、性質(zhì)研究、藥理研究等，是一個(gè)龐大的系統(tǒng)工程，技術(shù)難度和工作量大，周期長，經(jīng)濟(jì)投入巨大。國內(nèi)的中藥企業(yè)集中度低，經(jīng)濟(jì)實(shí)力和研究實(shí)力都很弱。如果沒有政策支持，單靠企業(yè)參與，難以完成這些工作。三是前期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高研究工作中，國家食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)部門雖然給予了一定組織與指導(dǎo)，由科研院校、藥檢部門與企業(yè)共同參與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高研究工作。但在這一工作中，沒有制定長期規(guī)劃及階段性目標(biāo)，沒有相應(yīng)的政策支持。藥監(jiān)部門、研究部門、企業(yè)之間信息溝通不暢，沒有統(tǒng)一的協(xié)調(diào)組織機(jī)構(gòu)。對相關(guān)參與部門與企業(yè)，沒有明確的激勵(lì)政策。使該項(xiàng)工作成為短期應(yīng)急性工作，難以從根本上解決中藥注射液的安全性問題。四是受社會技術(shù)創(chuàng)新和技術(shù)進(jìn)步的制約，這也決定了該工作是一個(gè)分階段分步驟提高的過程。

3.2 對策建議

3.2.1 集中力量，開展系統(tǒng)研究納入《國家基本藥物目錄》的中藥注射液，其臨床用量大，療效確切，應(yīng)用前景廣闊，基礎(chǔ)研究成果較多，應(yīng)作為重點(diǎn)研究對象，開展系統(tǒng)深入研究，如各個(gè)品種所用藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制劑的基礎(chǔ)成分，以及成分的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、藥理學(xué)、毒理藥研究，在此基礎(chǔ)上研究制定合理、可靠的制法，完善檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，再按規(guī)定開展充分的臨床研究與驗(yàn)證，確定合理功能主治、用法用量、禁忌證等，制定安全、有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.2 明確支持建立研究協(xié)作組織與特殊的激勵(lì)政策對標(biāo)準(zhǔn)提高和安全性評價(jià)作系統(tǒng)、全面的研究，在當(dāng)前和今后較長的時(shí)期內(nèi)，國內(nèi)多數(shù)中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)無獨(dú)立開展研究的基礎(chǔ)與實(shí)力。中藥注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低，安全風(fēng)險(xiǎn)高，臨床有需求，用量較大。這需要探索盡快解決問題的有效途徑和措施，發(fā)揮社會主義制度的優(yōu)越性，集中力量辦好事情。所以，有必要探討組建分品種的標(biāo)準(zhǔn)提高研究協(xié)作團(tuán)體，共同開展研究工作。探討建立有特色的政(府)、產(chǎn)(企業(yè))、學(xué)(校)、研(研究機(jī)構(gòu))相結(jié)合的，合作聯(lián)動、成果共享、利益共沾的長效運(yùn)行機(jī)制。以調(diào)動各方的積極性，形成合力，推進(jìn)工作。

協(xié)作研究團(tuán)體組成方式和運(yùn)行機(jī)制的內(nèi)涵包括:①由國家食品藥品監(jiān)督管理局支持，專業(yè)部門牽頭，成立相對獨(dú)立的分品種的標(biāo)準(zhǔn)提高研究團(tuán)體，并在民政部門或工商部門注冊。團(tuán)體主要負(fù)責(zé)人由食品藥品監(jiān)督管理局專業(yè)部門資深專家擔(dān)任，由自愿承擔(dān)主要研究任務(wù)的科研院校代表及自愿參與的企業(yè)代表組成。②各團(tuán)體的研究資金主要來源于國家項(xiàng)目資金的連續(xù)支持，以及參與企業(yè)的資金支持。項(xiàng)目資金可由國家食品藥品監(jiān)督管理局牽頭，以各研究團(tuán)體為主體，共同向國家有關(guān)部門爭取。③運(yùn)行機(jī)制是建立在民主協(xié)商和民主監(jiān)督制度的基礎(chǔ)上，自主開展工作。主要事務(wù)包括建立內(nèi)部工作組織、工作程序、協(xié)作方式;制定長、短期研究目標(biāo)、研究計(jì)劃、技術(shù)方案，并報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局專業(yè)部門進(jìn)行技術(shù)審查及備案;制定并向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出成果保護(hù)、成果分享，及避免參與的企業(yè)重復(fù)投入、重復(fù)研究的政策和建議;制定內(nèi)部約束制度、激勵(lì)措施，負(fù)責(zé)研究工作安排、進(jìn)度檢查、資金使用等;代表團(tuán)體成員開展項(xiàng)目申報(bào)，爭取項(xiàng)目資金，開展專利及成果保護(hù)申報(bào)等。④參與的企業(yè)在研究資金、物資提供、項(xiàng)目研究、工藝驗(yàn)證等方面給予積極支持。并能在品種保護(hù)、知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)、成果分享方面取得合理合法的權(quán)益;⑤參與的科研院所、大專院校，承擔(dān)主要研究項(xiàng)目，并分享研究經(jīng)費(fèi)與研究成果等。最終使團(tuán)隊(duì)能形成合力，推動標(biāo)準(zhǔn)研究工作不斷取得進(jìn)展。克服當(dāng)前行業(yè)間、部門間、企業(yè)間各自為戰(zhàn)，研究資源分散，投入不高，研究重復(fù)，技術(shù)水平低，難有關(guān)鍵性突破等問題。

3.2.3 及時(shí)轉(zhuǎn)化研究成果，分步提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在確保提高產(chǎn)品安全性和有效性提高的前提下，讓最終目標(biāo)與階段性目標(biāo)得到很好結(jié)合，讓各階段的研究成果及時(shí)轉(zhuǎn)化為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)化為社會效益和企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益，可加快質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高的步伐。

4 討論

提高《國家基本藥物目錄》中中藥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和安全性，企業(yè)是各方協(xié)作的關(guān)鍵因素之一。但是，企業(yè)是經(jīng)濟(jì)活動單位，既要考慮社會效益，也要求經(jīng)濟(jì)效益最大化。要企業(yè)積極支持，就需要考慮企業(yè)的回報(bào)，否則，持續(xù)參與的積極性和主動性就不高。在以前提高產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的研究工作中，對參與企業(yè)的利益保護(hù)措施不明確，企業(yè)積極性難以充分調(diào)動。所以，探討建立研究成果保護(hù)和知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)措施，以及只有參與企業(yè)才能分享機(jī)制，以保護(hù)參與企業(yè)的經(jīng)濟(jì)利益，是促進(jìn)該項(xiàng)工作不斷進(jìn)步、不斷取得新成果的關(guān)鍵措施之一。

已納入基本藥物的中藥注射液，經(jīng)過了長期臨床驗(yàn)證，其療效確切，用量大，前景好。標(biāo)準(zhǔn)提高研究工作的技術(shù)難度大，投入高，周期長，困難多。只要解放思想，探索新思路、新途徑，建立有效的工作組織與運(yùn)行機(jī)制，加快推進(jìn)，一定會取得新成果。從而制得純度高、安全性高、療效好的產(chǎn)品，最終解決基本藥物中藥注射液標(biāo)準(zhǔn)不高和風(fēng)險(xiǎn)大的問題。這對于解決用量大，療效確切的其他中藥注射液存在的同類問題，也有借鑒與指導(dǎo)意義。還會催生更多的植物成分單體新藥，和由單體成分改造的新藥，其社會意義和經(jīng)濟(jì)意義巨大。

(聲明:本文僅代表作者的個(gè)人觀點(diǎn))。

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[3]李愛民.中藥注射液的共同不良反應(yīng)及避免措施[J].山西醫(yī)藥雜志，2009，38(11):1060.

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[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥天然藥物注射劑基本技術(shù)要求(國食藥監(jiān)注[2007]743號)[S].2007:12，6.

[8]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價(jià)工作的通知(國食藥監(jiān)辦[2009]28號)[S].2009:1，13.

[9]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價(jià)工作的通知(國食藥監(jiān)辦[2009]359號)[S].2009:7，16.

[10]脈絡(luò)寧注射液.中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥成方制劑第十八冊)[S].244.

[11]參麥注射液.中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥成方制劑第十八冊)[S].169.

[12]丹參注射液.中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥成方制劑第二十冊)[S].34.

[13]生脈注射液.中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥成方制劑第十五冊)[S].50.

[14]血塞通注射液.中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥成方制劑第十九冊)[S].77.

[15]血栓通注射液.中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥成方制劑第二十冊)[S].113.

[16]柴胡注射液.中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(中藥成方制劑第十七冊)[S].211.