虎杖苷在心腦血管系統(tǒng)的藥理研究進展

王 君(綜述)，方 芳(審校)

(北京中醫(yī)藥大學中藥學院中藥藥理系，北京 100102)

虎杖苷在心腦血管系統(tǒng)的藥理研究進展

王 君△(綜述)，方 芳※(審校)

(北京中醫(yī)藥大學中藥學院中藥藥理系，北京 100102)

虎杖苷，又名白藜蘆醇苷，現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)虎杖苷具有多種藥理活性，尤其對心腦血管系統(tǒng)，可以通過改善血液流變學、抗血栓形成、抗氧化、影響離子通道、調(diào)節(jié)蛋白激酶和一氧化氮等方式，發(fā)揮抗心肌缺血/再灌注損傷、保護心肌、抗腦出血以及改善學習記憶力等作用，顯示出重要的臨床應用價值，深受國內(nèi)外學者關注。在此對近年虎杖苷在心腦血管系統(tǒng)方面的藥理作用及機制研究進行綜述。

虎杖苷;藥理作用;心腦血管

虎杖苷是從傳統(tǒng)中藥虎杖(Polygonum Cuspidatum Sieb.et Zucc)中提取的重要單體有效成分。因其化學結(jié)構(gòu)為白黎蘆醇與葡萄糖的結(jié)合產(chǎn)物，故又稱白黎蘆醇苷(piceid)，屬羥基二苯乙烯類化合物。古籍中記載虎杖的功效有清熱解毒、活血化瘀等，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)虎杖苷具有多種生物活性，尤其對微循環(huán)血管系統(tǒng)具有獨特的改善效果，有望用于治療心腦血管系統(tǒng)疾病。現(xiàn)結(jié)合自己的研究，對近年來虎杖苷在心腦血管系統(tǒng)中藥理作用及機制的研究成果綜述如下。

1 藥理作用

1.1 抗心肌缺血/再灌注損傷 Zhang等［1］利用冠狀動脈結(jié)扎/放松法和Langendorff灌注技術(shù)，建立心臟缺血/再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)損傷模型，探討虎杖苷對大鼠心肌I/R損傷的保護作用。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺血前10 min股靜脈注射虎杖苷，能明顯減輕大鼠心肌I/R誘發(fā)的抗心律失常，減少心肌梗死面積;在I/R 60 min后，虎杖苷組左心室發(fā)展壓、左心室壓力上升和下降最大變化速率、冠狀動脈流量的恢復率均明顯高于對照組。說明虎杖苷具有顯著的抗心肌I/R損傷作用。張冬齊等［2］在結(jié)扎犬冠狀動脈左前降支所建立的心肌梗死模型實驗中發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注虎杖苷可以顯著降低心肌缺血狀況，降低血清乳酸脫氫酶、肌酸激酶升高的程度，減輕心肌缺血對細胞造成的損傷。在離體大鼠全心I/R損傷模型中，發(fā)現(xiàn)虎杖苷也能減少心肌I/R誘導的心肌細胞凋亡，減少凋亡陽性細胞數(shù)，減弱凋亡峰，并增加心肌細胞Bcl-2表達，降低心肌細胞Bax 表達［3］。

1.2 保護心肌 在Bab/c小鼠腹腔接種柯薩奇病毒液的病毒性心肌炎模型中，接種3 d后，連續(xù)7 d每日尾靜脈注射虎杖苷，結(jié)果顯示，虎杖苷干預使病毒性心肌炎小鼠心肌炎細胞浸潤及壞死顯著減輕，存活率增加，治療組小鼠心肌組織內(nèi)病毒滴度明顯低于感染組，并且在感染14 d時心肌內(nèi)已分離不出病毒，說明虎杖苷具有顯著的抗柯薩奇病毒功效［4］。趙娟等［5］在觀察阿霉素致心肌損傷模型中發(fā)現(xiàn)，腹腔注射虎杖苷能顯著對抗阿霉素導致的心肌細胞超微結(jié)構(gòu)的改變，維持心肌細胞結(jié)果的完整性，保持心肌肌節(jié)排列的有序性，減輕線粒體的病變，保護心肌組織?；⒄溶諏χ嗵歉腥舅碌男募」δ芟陆狄簿哂幸欢ǖ母纳谱饔茫婄R下發(fā)現(xiàn)虎杖苷可明顯減輕心肌纖維的斷裂及溶解程度，抑制心肌細胞的壞死和肌纖維的分離，減少線粒體數(shù)量的增加，保護心肌纖維［6］。

1.3 抗缺血性腦損傷，改善學習記憶 虎杖苷舌下靜脈給藥對急性大鼠全腦I/R損傷有顯著的保護作用。實驗發(fā)現(xiàn)，與對照組相比虎杖苷能改善腦水腫、減少過氧化脂質(zhì)的形成，減少乳酸的聚積，并對單胺氧化酶有抑制作用，其作用強度與劑量有一定關系［7］。此外，在右側(cè)大腦中動脈梗死模型中也發(fā)現(xiàn)虎杖苷具有保護局灶性腦缺血損傷的作用［8］。曲云霞［9］應用Morris水迷宮研究發(fā)現(xiàn)，新生大鼠缺血缺氧后，腹腔注射虎杖苷10 d，每天1次，能明顯縮短新生大鼠的逃避潛伏期和改善空間探索能力，降低新生大鼠穿臺次數(shù)和目標象限的游泳時間。病理檢查結(jié)果也顯示虎杖苷治療組的大鼠海馬CA1區(qū)的神經(jīng)細胞及高爾基體、線粒體等細胞器的數(shù)目、結(jié)構(gòu)，排列等均優(yōu)于缺血缺氧組的動物，而且突觸結(jié)構(gòu)清晰，突觸素表達增加，神經(jīng)細胞凋亡數(shù)降低。這些結(jié)果表明虎杖苷有抗新生大鼠缺血缺氧誘導的腦損傷和改善學習記憶能力的作用。

1.4 抗腦出血損傷 灌胃給予虎杖苷，能改善膠原酶Ⅶ誘導的腦出血大鼠的神經(jīng)功能缺損、減輕腦水腫，提高腦出血大鼠腦組織中超氧化物歧化酶活力、降低丙二醛水平，增加Bcl-2蛋白表達，降低血清中白細胞介素1β水平，抑制腦出血后腦脊液中天冬氨酸及谷氨酸含量升高［10-11］。

1.5 抗動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化的形成與高血脂、脂質(zhì)代謝障礙及體內(nèi)過氧化脂質(zhì)的增多有關，是心腦血管疾病共同的病理生理基礎。采用高分辨率超聲技術(shù)的臨床研究結(jié)果顯示，虎杖苷能顯著減小頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度與斑塊積分，降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶1、金屬蛋白酶1/金屬蛋白酶1抑制因子的水平，并具有減少不穩(wěn)定斑塊的軟斑數(shù)的趨勢［12］。朱立賢等［13-14］發(fā)現(xiàn)虎杖苷連續(xù)灌胃4周可以顯著降低高血脂大鼠的血清總膽固醇、總?cè)８视?、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B以及脂質(zhì)過氧化物的含量，從而使載脂蛋白A1降低，高密度脂蛋白膽固醇/血清總膽固醇以及載脂蛋白A1/載脂蛋白B比值升高，提高高脂大鼠血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶的活性以及提高總抗氧化能力，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。在預防動脈粥樣硬化早期病變實驗中發(fā)現(xiàn)，虎杖苷前處理可以明顯提高巨噬細胞的超氧化物歧化酶活性、脂質(zhì)過氧化物蓄積，顯著低氧化修飾的低密度脂蛋白誘導的巨噬細胞呼吸爆發(fā)水平并下調(diào)其清道夫受體CD36的表達，提示虎杖苷對動脈粥樣硬化早期病變還具有一定的預防作用［15］。

2 作用機制

2.1 改善血液流變學、抗血栓形成 血栓形成、微循環(huán)障礙是引起心腦血管疾病的重要因素。中醫(yī)理論認為“血瘀”是心腦血管疾病發(fā)病的重要因素之一。王瑜等［16］發(fā)現(xiàn)，虎杖苷可以顯著降低血瘀模型大鼠纖維蛋白原含量以及血小板黏附率，其機制主要是通過降低血漿黏度來降低全血黏度，從而顯著改善大鼠血液循環(huán)。未發(fā)現(xiàn)其影響血細胞比容與血小板總數(shù)有關。另外，休克時白細胞黏附于細靜脈并嵌塞毛細血管，進而導致血管堵塞，血流難以恢復［17］。早期的研究已證實虎杖苷具有與腫瘤壞死因子單抗相類似的作用，能明顯減輕白細胞的黏附。虎杖苷也可以抑制由脂多糖誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞間黏附分子1的表達，改善微循環(huán)［18］。靜脈注射虎杖苷可使缺氧性肺動脈高壓豬的血漿纖溶酶原激活物抑制劑活性下降，人組織型纖溶酶原激活劑活性增加，有效地增強機體的纖溶活性，促進微血栓溶解，改善血液高凝狀態(tài)［19］。

陳鵬等［20］分別采用了小鼠尾靜脈注射花生四烯酸法、電刺激大鼠頸動脈血栓形成法以及結(jié)扎大鼠下腔靜脈法分別觀察虎杖苷對抗微循環(huán)、動脈以及靜脈血栓形成的作用。結(jié)果顯示，虎杖苷可以明顯降低花生四烯酸引起的小鼠病死率、延長電刺激大鼠頸動脈到頸動脈血流量為“0”的時間、降低大鼠下腔靜脈血栓的干濕重，并顯示出了良好的線性關系，證明虎杖苷具有明顯的抗血栓形成的作用。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，虎杖苷可以明顯抑制凝血酶引起的血小板與中性粒細胞之間的黏附作用以及肉豆蔻佛波醇激活的中性粒細胞懸液引起的血小板聚集作用，提示虎杖苷的抗血栓形成作用的機制和抑制血小板和中性粒細胞間相互作用相關［21］。

2.2 抗氧化作用 氧化反應是參與心腦血管疾病病理損傷的重要因素，尤其是缺血缺氧損傷。組織的缺氧缺血，可以降低抗氧化酶活性，再灌注恢復氧供后，產(chǎn)生大量活性的氧自由基，造成氧化損傷?；⒄溶盏姆肿咏Y(jié)構(gòu)中含有3個酚羥基，本身就具有強大的抗氧化性，但在心肌(腦)I/R［1，22］、腦出血［10］及體外神經(jīng)細胞［23］培養(yǎng)等模型中，顯示了對抗氧化酶表達和功能的調(diào)節(jié)，這對其防治心腦血管疾病更有應用意義。

2.3 影響離子通道 研究發(fā)現(xiàn)，虎杖苷可以降低谷氨酸引起的大鼠海馬神經(jīng)細胞游離Ca2+濃度;能影響N-甲基-D-天冬氨酸受體功能，明顯減小Ca2+濃度，降低峰值，減慢1時相上升速度，縮短2時相下降時間，保護海馬區(qū)，提示虎杖苷可過通鈣拮抗作用防治腦損傷［24］。用Crynkiewicz檢測血小板內(nèi)鈣水平的影響時，發(fā)現(xiàn)虎杖苷能明顯降低凝血酶激活的兔血小板胞質(zhì)鈣濃度，且既減少內(nèi)鈣釋放也抑制外鈣內(nèi)流，說明虎杖苷抗血小板聚集的機制還與降低血小板內(nèi)鈣濃度相關［25］。應用全細胞及膜片鉗技術(shù)，白藜蘆醇苷可濃度依賴性縮短正常乳頭狀肌動作電位復極化過程，抑制部分去極化乳頭狀肌動作電位，而白藜蘆醇苷(25、50、75、100 μmol/L)可濃度依賴性降低L-型鈣電流，白藜蘆醇苷(50 μmol/L)可增加ATP敏感鉀電流，而ATP敏感鉀通道阻斷劑格列本脲(10 μmol/L)可部分阻斷白藜蘆醇苷(50 μmol/L)的電生理效應［26］。表明可能與阻斷L-型鈣通道，開放ATP敏感鉀通道有關。

2.4 對蛋白激酶的作用 活化的蛋白激酶(protein kinase C，PKC)是缺血再灌注中的關鍵信號分子，虎杖苷對缺血缺氧下平滑肌細胞PKC總的活性有調(diào)節(jié)功能，使病理性PKC異常改變恢復到接近正常。王月剛等［27］研究發(fā)現(xiàn)虎杖苷對缺血缺氧作用下的離體心肌細胞有保護作用，其機制可能是通過調(diào)節(jié)PKC的活性來發(fā)揮作用的。進一步研究證實，虎杖苷對心肌I/R損傷的保護作用可以被PKC抑制劑所拮抗或減弱。實驗發(fā)現(xiàn)，虎杖苷加 PKC抑制劑 CHE(chelerythrine)或GF，可明顯減弱虎杖苷抗心率失常、減少心肌梗死面積、降低心肌損傷所釋放的磷酸肌酐、乳酸脫氫酶含量的藥理作用，并降低虎杖苷升高的抗氧化應激超氧化物歧化酶、丙二醛的量［28］。提示PKC可能是虎杖苷防治腦缺血、抗休克的分子機制之一。

2.5 調(diào)節(jié)一氧化氮 一氧化氮是生物體內(nèi)重要的信使分子和效應分子，具有神經(jīng)介質(zhì)和調(diào)質(zhì)的功能，廣泛參與體內(nèi)生理和病理活動，與L-型鈣通道、PKC及ATP敏感鉀通道有密切關系。大鼠連續(xù)灌胃給予虎杖苷4周，能顯著降低血清一氧化氮合酶活性和升高一氧化氮合酶C活性，從而調(diào)節(jié)一氧化氮水平［14］。在虎杖苷對大鼠心肌I/R損傷的保護作用機制研究中發(fā)現(xiàn)，其能顯著增加心肌組織中一氧化氮含量、一氧化氮合酶及一氧化氮合酶C的活性，而一氧化氮合酶抑制劑(N-硝基L-精氨酸甲酯)能拮抗虎杖苷對I/R心肌的保護作用［1］?；⒄溶找材芙档痛竽X中動脈栓塞引起的局灶性腦缺血大鼠腦組織中一氧化氮合酶的活性［22］。體外研究顯示，虎杖苷能明顯降低氧糖剝奪引起的PC12細胞中一氧化氮含量，提高細胞的存活率［23］。

2.6 其他 虎杖苷對心腦血管系統(tǒng)的藥理作用機制還可能與抗炎［29］、調(diào)節(jié) β 腎上腺素能受體［30］、抗凋亡［31］等有關。藥動學研究已經(jīng)證實，大鼠灌胃給予虎杖苷后，以脾臟、心臟、肺中水平最高，這可能與心臟、脾臟中血管豐富，血流量大有關。在給藥后30 min虎杖苷在腦組織中分布也較豐富，表明虎杖苷可透過血腦脊液屏障，達到抗腦損傷的作用［32］。

3 小結(jié)

綜上所述，虎杖苷對心腦血管系統(tǒng)的作用顯示了重要的臨床應用價值。目前深圳市海王生物工程股份有限公司已自主研發(fā)虎杖苷注射液，已進入二期臨床試驗階段，用于治療心腦血管疾病。這是一個完全自主知識產(chǎn)權(quán)的中藥一類新藥，值得深入研究，尤其是在分子水平的機制研究方面。

［1］Zhang LP，Yang CY，Wang YP，et al.Protective effect of polydatin against ischemia/reperfusion injury in rat heart［J］.Acta Physiologica Sinica，2008，60(2)：161-168.

［2］張冬齊，孫莉莎，徐江平.白藜蘆醇苷對急性心肌梗死模型犬的影響［J］.醫(yī)藥導報，2006，25(6)：510-513.

［3］Zhang LP，Ma HJ，Bu HM，et al.Polydatin attenuates ischemia/reperfusion-induced apoptosis in myocardium of the rat［J］.Acta Physiologica Sinica，2009，61(4)：367-372.

［4］宋軍華，王述昀，牟道玉，等.虎杖苷單體對急性病毒性心肌炎的影響［J］.濱州醫(yī)學院學報，2008，32(2)：95-98.

［5］趙娟，李海英，王佐妤，等.白藜蘆醇苷對阿霉素致心肌損傷大鼠心肌超微結(jié)構(gòu)的影響［J］.武警醫(yī)學院學報，2010，19(8)：629-634.

［6］薛翔，金春華，李莉，等.虎杖苷對LPS感染大鼠心功能和心肌超微結(jié)構(gòu)的影響［J］.中國實用醫(yī)藥，2008，3(33)：3-4.

［7］郭勝藍，孫莉莎，歐陽石，等.虎杖苷對大鼠急性腦缺血再灌注損傷的保護作用［J］.時珍國醫(yī)國藥，2005，16(5)：414-416.

［8］黃斌，王興勇，匡鳳梧，等.白藜蘆醇苷對大鼠局灶性腦缺血的保護作用［J］.中國臨床康復，2005，9(41)：178-190.

［9］曲云霞.白藜蘆醇苷對新生大鼠缺氧缺血性腦損傷遠期學習記憶能力的改善極其機制的研究［D］.大連：大連醫(yī)科大學，2010.

［10］劉銘，劉華，張國平，等.虎杖苷對腦出血行損傷大鼠血清白細胞介素IL-1β和腦組織Bcl-2蛋白表達的影響［J］.中草藥，2010，41(12)：2010-2013.

［11］劉華，張國平，別曉東，等.虎杖苷對大鼠腦出血性損傷腦脊液中興奮性氨基酸動態(tài)變化的影響［J］.中國中藥雜志，2010，35(22)：3038-3042.

［12］劉龍濤，吳敏，張文高，等.虎杖苷對頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的干預研究［J］.北京中醫(yī)藥，2009，28(3)：172-175.

［13］朱立賢，金征宇.白藜蘆醇苷對高脂血癥大鼠血脂代謝的影響及其抗氧化作用［J］.中成藥，2006，8(2)：260-261.

［14］朱立賢，金征宇.白藜蘆醇苷對高脂血癥大鼠血脂、一氧化氮及一氧化氮合酶的影響［J］.中藥藥理與臨床，2005，21(1)：16-18.

［15］肖銘甲，陳衛(wèi)紅，吳煒，等.虎杖苷抑制ox-LDL誘導的脂質(zhì)過氧化并下調(diào)巨噬細胞清道夫受體CD36表達［J］.中國病理生理雜志，2010，26(7)：1280-1284.

［16］王瑜，薛劍，孫曉東，等.虎杖苷降低急性血瘀模型大鼠血液粘度的研究［J］.中國藥房，2004，15(5)：275-277.

［17］趙克森.虎杖苷抗休克的機理研究［J］.微循環(huán)學雜志，2006，16(2)：1-5.

［18］閆文生，趙克森，姜勇，等.虎杖苷對脂多糖誘導血管內(nèi)皮細胞ICAM-1表達的抑制作用［J］.中國病理生理雜志，2001，17(9)：855-857.

［19］宋月雁，李笑宏，商麗.白藜蘆醇苷對缺氧性肺動脈高壓的作用［J］.海南醫(yī)學，2006，17(9)：143-144.

［20］程鵬，楊麗川，雷偉亞，等.虎杖苷對血栓形成作用的實驗研究［J］.昆明醫(yī)學院學報，2006，27(1)：10-12.

［21］程鵬，胡曉立，雷偉亞，等.虎杖苷對血栓形成及血小板與中性粒細胞間相互作用的影響［J］.云南大學學報：自然科學版，2006，28(4)：364-368.

［22］黃斌，王心勇，匡鳳梧，等.白藜蘆醇苷對大鼠局灶性腦缺血的保護作用［J］.中國藥理學通報，2005，25(3)：192-193.

［23］徐冰，林煥冰，周恒，等.白藜蘆醇苷對PC12細胞氧糖剝奪損傷模型的保護作用［J］.南方醫(yī)科大學學報，2010，30(5)：1041-1043.

［24］鄧學軍，孫圣剛，梅元武.白藜蘆醇苷保護腦海馬區(qū)缺血神經(jīng)元的機制探討［J］.現(xiàn)代康復，2001，5(7)：52.

［25］程鵬，楊麗川，雷偉亞，等.白藜蘆醇苷對血小板聚集功能及內(nèi)鈣水平的影響［J］.天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2005，17(1)：21-25.

［26］Zhang LP，Wei Y，Song SL，et al.Effect of polydatin on action potential in ventricular papillary muscle of rat and the underlying ionic mechanism［J］.Acta Physiologica Sinica，2011，63(1)：48-54.

［27］王月剛，金春華，吳平生.虎杖苷對缺血缺氧下心肌細胞蛋白激酶 C 的影響［J］.中國藥理學通報，2007，23(5)：590-593.

［28］Miao Q，Wang SW，Miao S，et al.Cardioprotective effect of polydatin against ischemia/reperfusion injury：roles of protein kinase C and mito KATP activation［J］.Phytomedicine，2011，19(1)：1-5.

［29］黃海瀟，趙清，金春華.虎杖苷對脂多糖刺激下中性粒細胞趨化反應的影響［J］.第一軍醫(yī)大學學報，2003，23(12)：1253-1256.

［30］趙清，黃海瀟，金春華.虎杖苷對LPS作用下心肌細胞β-腎上腺素能受體的調(diào)節(jié)作用［J］.中國藥理學通報，2004，20(7)：769-772.

［31］陳媛媛，王興勇，胡語航，等.白藜蘆醇苷對缺血再灌注腦損傷大鼠神經(jīng)細胞凋亡的影響［J］.重慶醫(yī)科大學學報，2007，32(11)：1147-1149，1153.

［32］高守紅.虎杖苷的體內(nèi)分析及臨床前藥代動力學研究［D］.上海：第二軍醫(yī)大學，2005.

Progress in Pharmacological Study of Polydatin in Cardio-cerebrovascular System

WANG Jun，F(xiàn)ANG Fang.(Department of Pharmacology of Chinese Medicine College，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing100102，China)

Polydatin is one of the hydroxy-diphenyl ethylene compounds isolated from traditional Chinese medicine，Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.Modern pharmacological studies have demonstrated that polydatin has multiple biological activities and important clinical value，drawing much attention from both domestic and oversea research fields，especially for the cardio-cerebrovascular system such as anti-myocardial ischemia-reperfusion injury，anti-cerebral hemorrhage and improve learning and memory through manners such as improving hemorheology，antithrombotic，antioxidant，affecting ion channels，regulating protein kinase and nitric oxide etc..Herre is to make a review over the research on pharmacological effects on cardio-cerebrovascular system of polydatin and its relative mechanisms.

Polydatin;Pharmacological effect;Cardio-cerebrovascular

R97

A

1006-2084(2012)13-2105-03

北京中醫(yī)藥大學自主選題項目(2009JYB22-JS034);北京中醫(yī)藥大學中藥復方藥物動力學研究創(chuàng)新團隊(2011-CXTD-12)

2011-11-26

2012-02-22 編輯：潘雪