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    糖尿病低度炎癥機(jī)制的中醫(yī)實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)展

    2012-12-09 11:19:17綜述趙晉華李祖長(zhǎng)審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2012年13期
    關(guān)鍵詞:低度炎性炎癥

    朱 玲(綜述),趙晉華,李祖長(zhǎng)(審校)

    (1.煤炭總醫(yī)院中醫(yī)科,北京 100028;2.石家莊市醫(yī)療保險(xiǎn)管理中心,石家莊 050000)

    糖尿病低度炎癥機(jī)制的中醫(yī)實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)展

    朱 玲1※(綜述),趙晉華2,李祖長(zhǎng)1(審校)

    (1.煤炭總醫(yī)院中醫(yī)科,北京 100028;2.石家莊市醫(yī)療保險(xiǎn)管理中心,石家莊 050000)

    糖尿病是一種自身免疫和低度炎癥性疾病。近年來(lái)中醫(yī)在糖尿病的慢性炎癥機(jī)制方面進(jìn)行了大量中醫(yī)病機(jī)、試驗(yàn)及臨床研究,認(rèn)為氣虛為本,是發(fā)病的基本條件;痰濕、血瘀既是低度炎癥的病理產(chǎn)物,又是致病因素。從低度炎癥的病理角度出發(fā),炎性因子屬中醫(yī)“毒邪”范疇,毒邪凝滯,郁而化熱,熱毒灼傷氣血津液,是糖尿病變證頻發(fā)的病因。中醫(yī)實(shí)驗(yàn)及臨床研究通過(guò)對(duì)低度炎癥的分型及匹配治療的規(guī)范化處理,為中醫(yī)藥防治糖尿病提供了理論及臨床依據(jù)。

    糖尿病;低度炎癥;中醫(yī)

    在我國(guó),糖尿病發(fā)病人數(shù)正在快速增長(zhǎng),嚴(yán)重威脅著人類的健康,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病的病因與發(fā)病機(jī)制尚不完全明了。大量研究表明,炎癥與糖尿病的發(fā)病存在密切的關(guān)系[1-3]。目前普遍認(rèn)為糖尿病是一種自身免疫和低度炎癥性疾病。低度炎癥是指非特異性的、慢性的、持續(xù)的、低度的炎癥狀態(tài),表現(xiàn)為一些非特異性的炎性標(biāo)志物的濃度升高,包括C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP),腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、γ 干擾素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、可溶性血管細(xì)胞黏附分子1、細(xì)胞間黏附分子1、纖溶酶原激活物抑制劑1、脂聯(lián)素等。目前,炎性因子參與糖尿病發(fā)生的機(jī)制并不清楚,一般認(rèn)為糖尿病是由于炎性因子干擾胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致細(xì)胞胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的缺陷所致[4-5]。糖尿病在中醫(yī)屬“消渴病”、“脾癉”、“消癉”等范疇,中醫(yī)治療糖尿病已有長(zhǎng)久的歷史及豐富的經(jīng)驗(yàn)。近年來(lái),中醫(yī)在糖尿病的慢性炎癥機(jī)制方面進(jìn)行了大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究,為中醫(yī)藥防治糖尿病提供了理論及臨床依據(jù)。

    1 中藥對(duì)糖尿病低度炎癥影響的實(shí)驗(yàn)研究

    張紅敏等[6]和王麗英等[7]認(rèn)為,低度炎癥發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)是先天體質(zhì)異常,糖尿病發(fā)病與痰濕體質(zhì)關(guān)系最密切;環(huán)境因素、不良生活方式是發(fā)病的外在因素,包括飲食不節(jié)、吸煙、勞逸失衡、情志不暢等。還與年老腎衰竭,氣血生成減少且運(yùn)行不暢,易產(chǎn)生瘀血痰濕有關(guān)。其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),虛為脾腎不足,實(shí)為痰濕、瘀血、氣滯。氣虛為本是發(fā)病的基本條件,痰濕、瘀血既是低度炎癥病理產(chǎn)物也是致病因素。低度炎癥的病理特征是本虛標(biāo)實(shí),痰瘀互結(jié)。故擬制參芪復(fù)方并觀察參芪復(fù)方(人參、黃芪、山藥、山茱萸、生地黃、天花粉、丹參、制大黃等)對(duì)GK大鼠白色脂肪組織脂聯(lián)素基因、炎性標(biāo)志物的影響[8-9],該實(shí)驗(yàn)首次使用腹腔注射L-精氨酸甲酯的同時(shí)喂飼高脂飼料來(lái)制備糖尿病大鼠模型,成功復(fù)制出具有低度炎癥的模型,模型組CRP含量明顯高于正常對(duì)照組。研究結(jié)果表明,參芪復(fù)方低、高劑量組大鼠的血清CRP、TNF-α水平均較模型組著降低,脂聯(lián)素mRNA表達(dá)和血清蛋白含量較模型組明顯增加,主動(dòng)脈核因子κB的表達(dá)與活化均降低。這說(shuō)明參芪復(fù)方可降低大鼠血清內(nèi)炎性標(biāo)志物的含量。陳利平等[10]認(rèn)為“脾虛致消”,觀察健脾益氣方(由黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、淮山藥、砂仁、甘草等組成)對(duì)脾氣虛證2型糖尿病大鼠血清炎性因子的影響。研究結(jié)果顯示,健脾益氣方可降低大鼠血清炎性因子,效果明顯優(yōu)于阿司匹林對(duì)照組,提示健脾益氣類中藥能降低糖尿病大鼠的炎性因子,達(dá)到抑制炎性因子生成的作用,從而減少炎性因子對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷。胡偉等[11]和喻嶸等[12]觀察左歸復(fù)方對(duì)骨骼肌胰島素樣生長(zhǎng)因子1及胰島素雙受體功能缺失(mouse overexpressing adominantnegative IGF-1 receptor specifically in muscle,MKR)轉(zhuǎn)基因2型糖尿病小鼠糖代謝及相關(guān)炎性因子的影響。左歸復(fù)方由熟地黃、吳茱萸、黃芪、山藥、菟絲子、丹參、黃連、葛根等藥物組成,具有滋陰益氣,活血解毒之效。研究結(jié)果表明,左歸復(fù)方高劑量組具有顯著改善MKR鼠糖耐量異常、降低空腹血糖和改善高胰島素血癥的作用,并具有細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1水平的作用。而左歸復(fù)方低、高劑量組,羅格列酮組中血清CRP、IL-6和TNF-α含量均低于模型組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明左歸復(fù)方有顯著降低 MKR鼠空腹血糖,CRP、IL-6、TNF-α含量的作用,可改善2型糖尿病MKR鼠的炎性反應(yīng)情況。范冠杰等[13]給予糖尿病大鼠降糖補(bǔ)腎方,觀察其對(duì)炎性因子的影響。降糖補(bǔ)腎方(方藥組成:狗脊10 g,續(xù)斷10 g,女貞子15 g,旱蓮草15 g,地骨皮 15 g,生黃芪15 g,生地黃 15 g,葛根 15 g,黃連5 g,桑白皮10 g,知母6 g),具有補(bǔ)腎健脾,滋陰清熱之功。研究結(jié)果表明,降糖補(bǔ)腎方高、中、低劑量治療組均能明顯降低糖尿病大鼠的血清TNF-α水平,與阿司匹林組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;降糖補(bǔ)腎方高、中劑量治療組能明顯降低血清IL-6水平,與阿司匹林組效果相當(dāng);降糖補(bǔ)腎方高、中、低劑量治療組均能明顯降低血清CRP水平,與阿司匹林組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果說(shuō)明降糖補(bǔ)腎方可降低糖尿病大鼠的炎性因子水平,減輕糖尿病大鼠的炎癥狀態(tài)。

    樸春麗等[14]認(rèn)為,肥胖2型糖尿病的病機(jī)為“六郁和絡(luò)滯”,“六郁”是指以食郁為先導(dǎo)而形成的氣郁、血郁、熱郁、痰郁、濕郁的病理狀態(tài);六郁相互作用而形成絡(luò)脈郁滯,即“絡(luò)滯”。連梅湯主要由黃連、烏梅、大黃、干姜組成,方中黃連、大黃苦寒、烏梅酸澀、干姜辛溫,四藥寒熱并用,清上溫下,苦酸制甜。研究結(jié)果顯示,連梅湯組的2型糖尿病大鼠脂肪組織單核細(xì)胞趨化蛋白1、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP-1c)、載脂蛋白及mRNA表達(dá)水平較模型組明顯減低,說(shuō)明連梅湯可改善脂肪組織微炎癥及脂代謝紊亂。樸春麗等[15]還觀察消渴脂平方對(duì)糖尿病大鼠炎癥及脂代謝的影響。消渴脂平方具有燥濕瀉壅、養(yǎng)陰益氣,開(kāi)郁清熱、通調(diào)氣機(jī)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,消渴脂平組大鼠血清中TNF-α、FFA水平,脂肪組織中單核細(xì)胞趨化蛋白1,SREBP-1c及mRNA表達(dá)水平較模型組明顯減低,說(shuō)明消渴脂平能夠通過(guò)降低炎性因子水平、減輕脂代謝紊亂,從而改善胰島素抵抗。

    宰軍華等[16]提出“脈積”觀念,認(rèn)為2型糖尿病以氣陰兩虛為本,痰瘀互結(jié)為標(biāo),痰濁瘀血博結(jié)日久而成積塊,阻于脈絡(luò),則為“脈積”。因此治療的關(guān)鍵在于益氣養(yǎng)陰,活血化瘀,軟堅(jiān)散結(jié),故選用鱉甲煎丸治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,鱉甲煎丸具有降低CRP、TNF-α水平的作用和降低實(shí)驗(yàn)大鼠胸主動(dòng)脈基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)水平的作用。有研究者也認(rèn)可痰瘀阻絡(luò)的觀點(diǎn)[17]觀察化痰方(由制半夏、陳皮、茯苓及僵蠶等組成)和化痰活血方(化痰方基礎(chǔ)上加丹參、地龍等組成)對(duì)糖尿病大鼠血清可溶性血管細(xì)胞黏附分子1、CRP、TNF-α及纖溶酶原激活物抑制劑1水平的影響。結(jié)果顯示兩方均能降低大鼠血清可溶性血管細(xì)胞黏附分子1、CRP、TNF-α及纖溶酶原激活物抑制劑1水平,化痰活血方降低的水平更顯著。

    炎性因子屬中醫(yī)“毒邪”范疇,毒邪凝滯,郁而化熱,熱毒灼傷氣血津液,是糖尿病變證頻發(fā)的病因。張東萍等[18]觀察具有清熱解毒、清利濕熱功效的陳蘭花沖劑(由茵陳、澤蘭、黃芩、一枝黃花等組成)對(duì)糖尿病足大鼠血清TNF-α、IL-6、CRP的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,陳蘭花沖劑可顯著降低大鼠體內(nèi)TNF-α、IL-6、CRP含量。譚焱等[19]則予黃連解毒湯治療2型糖尿病大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠血清CRP、IL-1、IL-6、TNF-α的水平比模型對(duì)照組明顯降低,葡萄糖耐量試驗(yàn)顯示治療組在各時(shí)段血糖均顯著低于對(duì)照組。這說(shuō)明黃連解毒湯具有降低炎性因子水平的作用,且有顯著的降糖作用。術(shù)紅燕等[20]認(rèn)為糖尿病的治法必然是清熱解毒、養(yǎng)陰生津。自擬清熱解毒飲(黃連、黃芩、玄參、生地黃、麥冬、女貞子、益母草等)對(duì)2型糖尿病大鼠炎性因子水平進(jìn)行干預(yù),研究結(jié)果表明,清熱解毒飲較二甲雙胍對(duì)TNF-α降低作用強(qiáng),兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 中藥對(duì)糖尿病低度炎癥影響的臨床研究

    范冠杰[21]認(rèn)為2型糖尿病患者病機(jī)為脾腎兩虛,陰虛內(nèi)熱,故治療宜健脾補(bǔ)腎、滋陰清熱,擬降糖補(bǔ)腎方(狗脊10 g,續(xù)斷10 g,女貞子15 g,旱蓮草15 g,地骨皮 15 g,生黃芪 15 g,生地 15 g,葛根 12 g,黃連5 g,桑白皮10 g,知母6 g)。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用中藥,兩組療程均為4周。治療后兩組空腹血糖和中醫(yī)臨床癥狀積分均下降,其中治療組中醫(yī)臨床癥狀積分較對(duì)照組下降明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療組在治療后胰島素、IL-6、TNF-α、CRP含量均較治療前顯著下降,胰島素敏感指數(shù)明顯升高,且優(yōu)于對(duì)照組。這說(shuō)明降糖補(bǔ)腎方能降低血清炎性因子水平,有效地改善胰島素抵抗,減輕患者臨床癥狀。朱章志等[22]亦認(rèn)為老年糖尿病患者中醫(yī)辨證多以屬脾腎陽(yáng)虛、肝胃虛寒為主要病機(jī)。將80例2型糖尿病患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,兩組均采取糖尿病教育、合理飲食并常規(guī)應(yīng)用西藥降血糖治療,治療組加用溫脾腎暖肝胃方藥[黃芪30~60 g,邊條參(或新開(kāi)河參)10 g,茯苓30~50 g,白術(shù)10~30 g,制附子6~15 g,干姜10~15 g,桂枝 10 g,白芍 10 g,當(dāng)歸10~20 g,柴胡6~10 g,升麻6 g,吳茱萸3~15 g,大棗30 g,炙甘草10~30 g,生姜30 g],1 個(gè)月為1 個(gè)療程,共觀察2個(gè)療程,測(cè)定兩組治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖、治療后胰島素、CRP含量,計(jì)算胰島素敏感指數(shù)。治療后CRP含量治療組較對(duì)照組下降明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明溫脾腎暖肝胃方藥可以顯著改善低度炎癥環(huán)境。

    高書(shū)榮等[23]認(rèn)為糖尿病氣虛為本,同時(shí)兼血瘀熱毒,自擬芪連湯(黃芪、黃連、大黃、楮實(shí)子、水蛭等)治療糖尿病患者。試驗(yàn)選擇2型糖尿病患者62例,隨機(jī)分為兩組,兩組均常規(guī)應(yīng)用西藥降糖藥,治療組同時(shí)加用芪連湯口服,療程4周。結(jié)果治療組TNF-α、IL-6和CRP含量治療后比治療前明顯下降,且治療組優(yōu)于對(duì)照組。因此,認(rèn)為芪連湯可降低炎性因子水平。

    楊帥等[24]觀察蒲參膠囊對(duì)2型糖尿病血脂邊緣升高患者炎性因子的影響,蒲參膠囊由何首烏、蒲黃、丹參、川芎、赤芍、山楂、澤瀉、黨參組成,具有活血化瘀、祛濕降濁、滋腎健脾的功能,治療組每次4片,每日3次,連續(xù)服用4周后觀察炎性因子的變化。研究顯示,蒲參膠囊能明顯降低2型糖尿病血脂邊緣升高患者總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、內(nèi)皮素1和CRP的水平,調(diào)節(jié)一氧化氮合成及釋放,既可降低血脂,也能降低炎性因子水平。

    張萌等[25]從熱毒病機(jī)擬制的清解合劑(方由黃連、黃芩、大黃、金銀花、生地黃、玄參、麥冬、西洋參、丹參組成),具有清熱解毒、益氣生津、活血化瘀之功。試驗(yàn)選取50例糖尿病屬肺胃熱盛、熱毒內(nèi)蘊(yùn)者,給予清解合劑口服。試驗(yàn)結(jié)果顯示,清解合劑能明顯改善患者的癥狀、體征,總有效率為80%;治療后患者血清TNF-α、IL-6較治療前顯著下降。結(jié)果說(shuō)明,清解合劑可明顯降低2型糖尿病炎性因子水平。

    中成藥也常常被應(yīng)用于治療糖尿病。孫曉玲等[26]觀察丹參酮對(duì)2型糖尿病高CRP患者的作用,給予治療組糖尿病患者口服丹參片4片,每日3次,連續(xù)治療3個(gè)月。結(jié)果顯示,丹參酮可降低增高的CRP,抑制2型糖尿病患者的炎性反應(yīng),與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且無(wú)明顯不良反應(yīng)。王霞等[27]運(yùn)用六味地黃軟膠囊安慰劑、銀杏葉片治療糖尿病,并觀察其對(duì)患者炎性因子的影響。觀察組53例給予基礎(chǔ)治療加六味地黃軟膠囊、銀杏葉片;對(duì)照組51例給予基礎(chǔ)治療加六味地黃軟膠囊安慰劑、銀杏葉片安慰劑,療程為6個(gè)月。結(jié)果顯示,觀察組CRP、IL-6水平均顯著低于對(duì)照組,說(shuō)明中成藥六味地黃軟膠囊、銀杏葉片,有助于降低炎性因子水平。

    綜上所述,中醫(yī)認(rèn)為糖尿病發(fā)病稟賦異常為內(nèi)因,后天環(huán)境因素和生活方式是外因,其病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí),本虛多責(zé)之脾腎,標(biāo)實(shí)可為痰濁、瘀血、熱毒,三者既可單獨(dú)為病,更多是相互搏結(jié),互為因果,而致糖尿病病程纏綿,變證叢生。治療方面健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、清熱解毒、化痰泄?jié)岬确ň筛纳铺悄虿』颊哐逖仔砸蜃铀剑f(shuō)明中醫(yī)藥對(duì)低度炎癥的改善是多靶點(diǎn)的,需要更深入研究其作用機(jī)制。

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    [25]張萌,馮建華,張?jiān)t.清解合劑對(duì)2型糖尿病炎癥因子水平的影響[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009,33(6):486-488.

    [26]孫曉玲,張秀薇,陳偉坤,等.丹參酮對(duì)2型糖尿病高C反應(yīng)蛋白的作用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2005,14(12):1543-1544.

    [27]王霞,于江毅.中藥對(duì)早期2型糖尿病炎癥因子影響的研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,16(8):1016-1017.

    Traditional Chinese Medicine Experimental and Clinical Research Progress of Diabetes Mellitus Low-grade Inflammation Mechanism

    ZHU Ling1,ZHAO Jin-hua2,LI Zu-chang1.(1.Department of Traditional Chinese Medicine,China Meitan General Hospital,Beijing100028,China;2.Shijiazhuang City Medical Insurance Management Center,Shijiazhuang050000,China)

    Diabetes is an autoimmune and low-grade inflammatory disease.In recent years,many pathogenesis,experimental and clinical studies have been conducted in traditional Chinese medicine.Generally it's believed that Qi-xu is the onset of the underlying condition,Tan-shi,Xue-yu are both low-grade inflammation pathological products and pathogenic factors.Inflammatory factor belongs to the traditional Chinese medicine "Du-xie"category.Du-xie stagnation and injury Qi-xue-jin-ye,it is the reason of complications of diabetes.Experimental and clinical study of traditional Chinese medicine through low-grade inflammation classification and matching treatment normalization provides the theoretical and clinical basis for traditional Chinese medicine prevention and treatment of diabetes mellitus.

    Diabetes Mellitus;Low-grade inflammation;Traditional Chinese medicine

    R587.1

    A

    1006-2084(2012)13-2090-03

    2012-03-20

    2012-05-26 編輯:樓立理

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