藥物涂層支架在冠心病合并糖尿病患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀

陳金鋒，黨 群(綜述)，金 喆，李永健(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300073;2.天津市南開醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津 300100)

藥物涂層支架在冠心病合并糖尿病患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀

陳金鋒1△，黨 群2※(綜述)，金 喆2，李永健2(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300073;2.天津市南開醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津 300100)

藥物涂層支架被越來(lái)越多地應(yīng)用于冠心病合并糖尿病的患者，近年來(lái)，大量的臨床試驗(yàn)觀察證實(shí)，藥物涂層支架可以減低冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后晚期血管狹窄率及血栓形成。綜合分析糖尿病患者的特殊病理、生理及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的有效性、安全性及不足，發(fā)現(xiàn)藥物涂層支架應(yīng)用于冠心病合并糖尿病患者中，對(duì)于一般病變，其短期和中長(zhǎng)期臨床結(jié)果有效、安全，但對(duì)于嚴(yán)重狹窄、廣泛彌漫病變、左主干病變、復(fù)雜病變還是提倡冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)治療。

藥物涂層支架;經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù);糖尿病;冠心病

糖尿病患者更易伴發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)，具有更差的心功能和更糟的臨床事件［1-2］。隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的發(fā)展，藥物涂層支架(drug-eluting stents，DES)在全球應(yīng)用領(lǐng)域也越來(lái)越大，在美國(guó)至少85%的患者應(yīng)用DES，其他國(guó)家的應(yīng)用也達(dá)40%，DES相比金屬裸支架(bare metal stents，BMS)降低了病死率、再狹窄率、主要的心血管事件［包括猝死、心肌梗死和靶病變血運(yùn)重建(target lesion revascularizatio，TLR)和近期血栓形成］［3］，同時(shí)日益被應(yīng)用于治療糖尿病伴發(fā)冠心病的冠狀動(dòng)脈狹窄病變，近年來(lái)，美國(guó)食品藥品管理局也贊同DES應(yīng)用于糖尿病患者［4］。

心臟學(xué)PCI術(shù)的迅速發(fā)展，也推動(dòng)了糖尿病介入學(xué)的發(fā)展。主要有兩方面：①血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在PCI術(shù)中的應(yīng)用，改善了血小板抵抗和胰島素抵抗;②微孔載藥支架的應(yīng)用，很好地預(yù)防了近期血栓形成和遠(yuǎn)期支架內(nèi)再狹窄［5］。尤其是雷帕霉素支架(sirolimus-eluting stents，SES)、紫 杉 醇 支 架(paclitaxel-eluting stents，PES)已被證實(shí)明顯減低了冠心病伴發(fā)糖尿病患者PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成和再狹窄率［6］。

1 冠心病合并糖尿病患者PCI術(shù)后再狹窄率和主要的心血管事件發(fā)生率

冠心病伴發(fā)糖尿病患者PCI術(shù)后其危險(xiǎn)因子多，常合并動(dòng)脈粥樣硬化改變，具有更高的支架內(nèi)血栓形成和支架內(nèi)狹窄事件發(fā)生率［7］。

1.1 糖尿病患者PCI術(shù)后病死率高 Billinger等［8］做了一個(gè)SIRTAX試驗(yàn)，評(píng)價(jià)選用SES和PES對(duì)糖尿病患者進(jìn)行PCI術(shù)后的再狹窄率和主要的心血管事件的影響，結(jié)果糖尿病組比非糖尿病組病死率高，主要心血管事件發(fā)生率也較高。

1.2 糖尿病患者PCI術(shù)后不良事件多 Weber等［9］觀察發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者PCI術(shù)后增加了不良事件的發(fā)生率，調(diào)查血管造影結(jié)果顯示，糖尿病患者比非糖尿病患者嚴(yán)重，6個(gè)月主要的心血管事件，糖尿病組高于非糖尿病組(16.4%vs.13.0%)。

1.3 糖尿病患者胰島素抵抗多見及血管條件較差Ortolani等［10］的試驗(yàn)在COX回歸分析中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者PCI術(shù)后2年的不良事件發(fā)生率高，左心室射血分?jǐn)?shù)＜35%，一人患多種疾病的多見;胰島素依賴者、肝素抵抗者多見;冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示硬化病變、鈣化病變較多，B2類、C類病變也較多。

2 DES用于糖尿病的優(yōu)點(diǎn)

DES用于糖尿病的優(yōu)點(diǎn)是有效抑制了支架內(nèi)血栓形成和支架內(nèi)膜增生［5］。而相比BMS又降低了病死率、再狹窄率、主要的心血管事件的發(fā)生和近期血栓形成［3］。糖尿病患者用DES可減低靶血管血運(yùn)重建(target vessel revascularization，TVR)的風(fēng)險(xiǎn)，還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可控制糖尿病患者胰島素的依賴性［10］。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DES在所有糖尿病患者與非糖尿病患者中應(yīng)用，均可明顯減低TVR發(fā)生率，尤其是長(zhǎng)期預(yù)后效果明顯，6個(gè)月、1年、2年，甚至更長(zhǎng)時(shí)間的觀察隨訪也表明DES比BMS安全性高［4］。

2.1 直接PCI可以改善糖尿病患者發(fā)生冠心病的預(yù)后 牛紹莉等［11］引用荷蘭學(xué)者Timmer的匯總分析，在糖尿病高危人群中，直接PCI的及時(shí)、廣泛應(yīng)用是改善冠心病、糖尿病臨床結(jié)局的一項(xiàng)重要措施。

2.2 DES可以減低PCI術(shù)后的不良事件 Ortolani等［10］對(duì)DES和BMS在糖尿病患者中的應(yīng)用進(jìn)行2年的隨訪分析，1648例患者入選，其中BMS組1089例，DES組559例，23%有胰島素依賴性，而83%具有多支冠狀動(dòng)脈病變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DES組減低了心血管不良事件，其總病死率、TVR等與BMS組相比，心肌梗死發(fā)生率為 22.5%vs 28.1%，TVR率為11.6%vs 15.0%，風(fēng)險(xiǎn)率為 0.66%vs 0.78%，2年后支架內(nèi)血栓形成1.5%vs 0.7%。

2.3 SES比BMS可明顯減低再狹窄率 Karha等［5］的試驗(yàn)入選糖尿病經(jīng)PCI的患者，以SES對(duì)比BMS，結(jié)果TLR在9個(gè)月的發(fā)生率為4.1%vs 16.6%，其中糖尿病患者盡管具有高風(fēng)險(xiǎn)率，但糖尿病患者比非糖尿病患者明顯減低了再狹窄率，為17.6%vs 50.5%。

2.4 DES可明顯減低TLR發(fā)生率 多中心薈萃分析［12］納入86項(xiàng)關(guān)于DES的試驗(yàn)，共34 677例糖尿病患者，把靶病變?cè)偕鳛橹饕K點(diǎn)，在9個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，DES明顯減低了靶病變的再生率［12］。

2.5 DES可減低TVR的發(fā)生率 Dou等［13］入選了北京阜外醫(yī)院2004～2006年1565例經(jīng)歷了PCI的糖尿病患者，且隨機(jī)分為DES組和BMS組，隨訪24個(gè)月發(fā)現(xiàn)：①支架內(nèi)血栓形成率相似;②30 d BMS組發(fā)現(xiàn)了明顯的血栓形成;③DES組在靶病變?cè)偕?、TVR率等方面的風(fēng)險(xiǎn)較低;④病死率方面沒有明顯差異［13］。

2.6 DES用于糖尿病患者的病死率較低 Philpott等［14］的一個(gè)試驗(yàn)對(duì)2003年4月1日至2006年3月31日6440例接受PCI的患者進(jìn)行觀察，分為DES組(1120例)和BMS組(5320例)，觀察其3年的病死率和TLR發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DES組與BMS組相比，病死率為3.0%vs 3.7%(OR0.62，95%CI0.46～0.85)，而 TVR 發(fā)生率為 12.0%vs 15.8%(OR0.40，95%CI0.75～0.61)。

2.7 DES可減低突發(fā)事件和心肌梗死發(fā)生率Khattab等［15］的一項(xiàng)試驗(yàn)納入2274例左前降支狹窄的糖尿病患者，選用 SES(德國(guó) Cypher支架)，并將TVR和其他臨床事件發(fā)生率作為終點(diǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，支架生存率為89.5%，TVR(179例)、突發(fā)事件和所有病死率、心肌梗死率合計(jì)10.5%。

2.8 PES也是目前較理想的DES PES也被證明可減低糖尿病患者PCI術(shù)后再狹窄率和 TLR率［15］。一項(xiàng)試驗(yàn)［15］，536例患者接受 PES治療，并以 BMS為對(duì)比，1年、2年的隨訪結(jié)果，沒有再狹窄發(fā)生，減低了TLR率;另一個(gè)納入1314例患者的試驗(yàn)中，紫杉醇減低TLR率對(duì)比 BMS組為3.0%vs 11.3%。在亞群中，糖尿病組患者用PES對(duì)比BMS組，從冠狀動(dòng)脈造影層面上看，其風(fēng)險(xiǎn)只有0.19%。

以上試驗(yàn)結(jié)果均證明DES在糖尿病患者中的應(yīng)用，具有低風(fēng)險(xiǎn)、低再狹窄、低主要的心血管事件和低血栓形成率等優(yōu)點(diǎn)。

3 對(duì)國(guó)產(chǎn)的DES的認(rèn)識(shí)

國(guó)產(chǎn)的DES［2］也被證實(shí)有相當(dāng)于國(guó)外DES的長(zhǎng)期安全性和有效性，自從2003年有4種類型的國(guó)產(chǎn)DES被應(yīng)用于臨床，包括雙層涂層的聚合外衣雷帕霉素-洗脫火鳥支架(SES-Firebird)、Partner支架和生物可降解性涂層支架雷帕洗脫Excel支架，以及微孔載藥紫杉醇垠藝支架等［2］。

3.1 國(guó)產(chǎn)DES近似進(jìn)口DES的作用 Zhang等［7］對(duì)國(guó)產(chǎn)SES的長(zhǎng)期安全性和有效性進(jìn)行觀察。納入333例患者，選用SES-Firebird，進(jìn)行了3年的臨床隨訪，發(fā)現(xiàn)主要的心血管事件和支架內(nèi)血栓形成對(duì)于有無(wú)糖尿病的患者均有意義，主要的心血管事件和TVR發(fā)生率在6個(gè)月、1年、3年的臨床隨訪結(jié)果分別是2.4%、1.4%、4.1% 和 2.85%、7.9%、5.1%。3年以后糖尿病與非糖尿病對(duì)比，發(fā)生了明顯的高主要的心血管事件率(13.7%vs 6.4%)和高 TVR 率(9.8%vs 4.0%)。

3.2 不同DES臨床療效的差異 Liu等［16］對(duì)北京阜外醫(yī)院2006年6月至2006年12月31日接受PCI的患者進(jìn)行2年的觀察，根據(jù)支架的種類不同分為Excel組(474例)和Firebird組(640例)，結(jié)果顯示，主要的心血管事件發(fā)生率：Excel組與Firebird組對(duì)比為 6.1%vs 7.6%(HR0.84，95%CI0.50～1.48)，病死率、心肌梗死發(fā)生率和TVR率分別為2.3%vs 2.8%(HR0.74，95%CI0.30～0.8)，1.8%vs 1.3%(HR1.41，95%CI0.45～ 4.43)和 2.5%vs.4.0%(HR0.62，95%CI0.28～0.37)，而支架內(nèi)狹窄率為0.5%vs 1.3%。

3.3 近年來(lái)對(duì)垠藝PES的研究 垠藝紫杉醇微孔載藥支架是我國(guó)自主研發(fā)的通過(guò)微盲孔載藥的支架，已于2007年11月通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)審批，可以在臨床使用。是在支架的表面密布微米級(jí)蜂窩狀小坑，將紫杉醇直接封裝于這些小坑中，實(shí)現(xiàn)藥物的攜帶和緩釋，由于沒有高分子聚合物遠(yuǎn)期血栓的風(fēng)險(xiǎn)，而且，支架內(nèi)壁的微孔可能有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞的覆蓋和生長(zhǎng)。有部分資料證實(shí)，也有降低支架內(nèi)血栓形成和晚期狹窄率的作用，但大樣本數(shù)據(jù)研究還較少。

4 SES和PES在冠心病合并糖尿病患者中的應(yīng)用

雷帕霉素和紫杉醇均可以調(diào)整糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化病變，其分布方式和組織內(nèi)保留時(shí)間不同，生物作用機(jī)制也不同，其主要心臟不良事件和再狹窄率也是有區(qū)別的［17］。

4.1 Cypher支架與Taxus支架的臨床觀察 北京阜外醫(yī)院［17］入選2004年4月至2004年12月164例糖尿病患者，101例患者接受Cypher支架介入治療(Cypher組145枚支架)，而63例接受Taxus支架介入治療(Taxus組129枚支架)。根據(jù)Academic Research Consortium(ARC)評(píng)定支架內(nèi)血栓狹窄程度，6個(gè)月隨訪冠狀動(dòng)脈造影，1～3年隨訪評(píng)估臨床結(jié)果，兩組在總病死率方面無(wú)明顯差異，再梗死、TVR、主要的心血管事件發(fā)生率也無(wú)差異，1～3年累積主要的心血管事件及早期、晚期和更晚期血栓形成率兩組之間也相似。但PES比SES有減低病死率的傾向。

4.2 SES與PES用在同一糖尿病患者的對(duì)比 另一個(gè)關(guān)于SES與PES用在同一糖尿病患者的研究［18］，設(shè)計(jì)了一個(gè)前瞻性、隨機(jī)化的對(duì)比，觀察其在預(yù)防冠狀動(dòng)脈再狹窄方面的有效率，把冠狀動(dòng)脈造影觀察不同冠狀動(dòng)脈的再狹窄、支架內(nèi)腔晚期丟失(in-stent late luminal loss，LLL)作為主要終點(diǎn)，8個(gè)月隨訪結(jié)果，觀察其LLL情況，SES組比 PES組低［(0.3±0.4)mm vs(0.5 ±0.6)mm］，治療冠狀動(dòng)脈病變的 LLL，SES 減少68%，而PES只減少32%。多變量分析，DES類型只是LLL 的獨(dú)立因素。優(yōu)勢(shì)比2.3(95%CI1.1～5.0)結(jié)果，SES對(duì)比PES減少了LLL的范圍，提示減低了再狹窄率的風(fēng)險(xiǎn)［18］。而從長(zhǎng)期隨訪觀察，PES增加了再狹窄率的風(fēng)險(xiǎn)，有較多的臨床事件發(fā)生［19］。

綜上所述，DES的廣泛應(yīng)用，明顯改善了冠心病患者PCI術(shù)后的中晚期冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果和臨床事件，在糖尿病患者中也打破陳規(guī)，日益被臨床應(yīng)用證實(shí)，有減低其術(shù)后病死率、再狹窄率、主要的心血管事件和近期血栓形成率等作用。當(dāng)然，聯(lián)合用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、阿司匹林、氯吡格雷、調(diào)脂藥、轉(zhuǎn)換酶抑制劑、降糖藥、胰島素等藥物是更好的預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄率和并發(fā)癥的保證。

盡管糖尿病合并冠心病的PCI治療取得了一定的進(jìn)展，但糖尿病患者因其特殊體質(zhì)，早期和晚期的預(yù)后結(jié)果都較差。對(duì)于嚴(yán)重狹窄、廣泛彌漫病變、左主干病變、復(fù)雜病變還是提倡冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)治療。

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Current Situation of Drug-Eluting Stents Application in Patients of Coronary Heart Disease Compli- cated with Diabetes

CHEN Jin-feng1，DANG Qun2，JIN Zhe2，LI Yong-jian2.(1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin300073，China;2.Department of Cardiology，Tianjin Nankai Hospital，Tianjin300100，China)

Drug-eluting stents have been more and more used in patients with coronary heart disease complicated with diabetes，and confirmed by most studies that they can decrease stenosis and thrombopoiesis in the advanced stage after percutaneous coronary intervention.After comprehensive analysis on the special pathology，physiology and the effictiveness，safety and deficiency of percutaneous coronary intervention，it's discovered that drug-eluting stents efficacy and safety in mid-long term for normal lesions are good，however，it's still recommended to adopt coronary artery bypass grafting for cases of severe stenosis，widely diffuse disease，left major artery lesion and complex lesions.

Drug-eluting stents;Percutaneous coronary intervention;Diabetes mellitus;Coronary heart disease

R459.9

A

1006-2084(2012)13-2078-03

2011-10-12

2012-02-29 編輯：潘雪