咳嗽變異性哮喘的研究進(jìn)展

趙一菊(綜述)，肖正倫(審校)

(1.東莞市太平人民醫(yī)院兒科，廣東東莞 523919;2.廣州呼吸疾病研究所，廣州510120;)

咳嗽變異性哮喘的研究進(jìn)展

趙一菊1△※(綜述)，肖正倫2(審校)

(1.東莞市太平人民醫(yī)院兒科，廣東東莞 523919;2.廣州呼吸疾病研究所，廣州510120;)

咳嗽變異性哮喘是以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型哮喘。其發(fā)病機(jī)制、診斷方法和治療方法已經(jīng)得到廣泛的關(guān)注和研究。在此歸納探討了近年來關(guān)于咳嗽變異性哮喘的研究報(bào)道及指南文件觀點(diǎn)，還介紹了變應(yīng)原特異性免疫治療這一新型治療手段在咳嗽變異性哮喘中的應(yīng)用。這一治療方法被《過敏性鼻炎對哮喘的影響》推薦為“唯一可能改變變態(tài)反應(yīng)疾病自然進(jìn)程”的治療手段。

咳嗽變異性哮喘;變應(yīng)原特異性舌下免疫治療;呼吸道炎癥

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)又名咳嗽型哮喘、隱匿性哮喘或過敏性咳嗽，是哮喘的一種特殊類型，臨床上主要表現(xiàn)為持續(xù)性或慢性咳嗽，臨床無感染表現(xiàn)，或經(jīng)較長時(shí)間抗生素治療無效，而支氣管擴(kuò)張劑可使咳嗽發(fā)作緩解［1］。由于CVA表現(xiàn)特殊，常被忽視或誤診為反復(fù)上呼吸道感染，慢性支氣管炎等，以致貽誤最佳治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致患者病情加重。因此如何早診斷、早治療此類患者成為內(nèi)科臨床醫(yī)師面臨的一個(gè)重要課題。在此對CVA的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療相關(guān)的研究、指南文件進(jìn)行解讀，并對臨床工作者最近的臨床心得進(jìn)行總結(jié);著重強(qiáng)調(diào)了過敏性疾病的對因治療方法“特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy，ASIT)”在治療咳嗽變異性哮喘中的療效，并對特異性免疫治療在防止咳嗽變異性哮喘發(fā)展成為傳統(tǒng)意義上的哮喘的作用進(jìn)行了論述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 呼吸道炎癥 CVA是以慢性持續(xù)性干咳為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型的哮喘，其發(fā)病機(jī)制及病理生理表現(xiàn)與典型哮喘相似，均為多種炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)參與的慢性呼吸道炎癥性疾病，并以可逆性氣流受限和呼吸道高反應(yīng)性為特征。由炎性細(xì)胞(嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等)釋放炎性介質(zhì)引起呼吸道慢性非特異性炎癥［2］。

有研究表明［3］，基底膜增厚是 CVA的重要特征。CVA與典型哮喘相似，也存在基底膜增厚的重要特征，但其增厚程度較典型哮喘組明顯減輕。在支氣管鏡檢中發(fā)現(xiàn)，CVA患者中支氣管黏膜上皮層增厚約7.1 μm，而在伴有喘息的典型哮喘患者中支氣管上皮層增厚約 8.6 μm，正常對照組僅為 5.0 μm，故在CVA患者中支氣管黏膜上皮層增厚是呼吸道重構(gòu)的一個(gè)病理特征［4］。CVA 和支氣管哮喘都是炎癥性疾病，CVA中央和周邊呼吸道炎癥較哮喘輕，這表明CVA是支氣管哮喘的前驅(qū)階段［4］。

2006年版的全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)將CVA定義為：以咳嗽為唯一或主要癥狀的一種特殊類型的哮喘，兒童更多見。關(guān)于CVA的咳嗽機(jī)制，存在兩種不同的解釋：①咳嗽受體敏感性增加;②輕微的呼吸道收縮，不伴有肺功能下降或喘鳴［5］。陳佳炳等［6］認(rèn)為慢性炎癥在哮喘起著關(guān)鍵作用，眾多介質(zhì)的釋放促進(jìn)炎性反應(yīng)。半胱氨酸白三烯(leukotriene，LTs)包括：LTC4、LTD4、LTE4，在呼吸道炎癥發(fā)病時(shí)起重要作用。這些LTs的主要來源于呼吸道炎性細(xì)胞，包括嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和經(jīng)吸入致敏變應(yīng)原。它通過與特異性受體結(jié)合，在哮喘發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。同樣，LTs及其受體在CVA發(fā)病機(jī)制中也起重要作用。許東風(fēng)［7］認(rèn)為CVA是哮喘的早期階段，其與哮喘的發(fā)病機(jī)制相同，兩者由于氣逆狹窄的程度不同，CVA患者因呼吸道狹窄的程度未引起喘息的水平，故只出現(xiàn)咳嗽而沒有喘息癥狀。

1.2 神經(jīng)-受體機(jī)制 Simonsson等［8］發(fā)現(xiàn)引起咳嗽的反射弧與支氣管收縮的反射弧之間，具有類似的組成，均由上皮黏膜下的感受器、傳入神經(jīng)、髓質(zhì)中樞、傳出神經(jīng)與作用肌組成，呼吸道反應(yīng)性增高和咳嗽次數(shù)的增加均是由同一感受器受刺激所致。Mcfadden等［9］指出CVA主要是大呼吸道狹窄，由于大呼吸道咳嗽受體極豐富，故表現(xiàn)以咳嗽為主，而典型支氣管哮喘因炎癥既作用于大呼吸道，又作用于周圍呼吸道，從而除咳嗽外，尚出現(xiàn)喘息及呼吸困難。

1.3 遺傳 患者本身可有較明確的過敏性病史，如過敏性鼻炎、皮疹等。部分患者可追溯到有家族史。品卿等［10］報(bào)道有家族史者占56.2%，伴有其他過敏病史者占52.1%。CVA在遺傳學(xué)上亦屬多基因遺傳，經(jīng)研究推測存在數(shù)種哮喘遺傳基因，其遺傳度為 80%［11］。

1.4 過敏 IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)在CVA的病理方面起重要作用，與典型哮喘相似，CVA的呼吸道改變表現(xiàn)為炎性細(xì)胞浸潤，小血管充血、滲出，支氣管黏膜下肥大細(xì)胞活化，引起嗜酸粒細(xì)胞聚集和支氣管黏膜上皮損傷，上皮損傷后上皮細(xì)胞脫落，部分基膜增厚。張秀月等［12］對CVA患者進(jìn)行脫敏治療效果觀察，連續(xù)半年以上脫敏治療的80例，總有效率為93.75%。于艷艷等［13］報(bào)道CVA組用一種以上過敏原點(diǎn)刺陽性93例，陽性率為80.17%，CVA與過敏原密切相關(guān)，可以通過過敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)及時(shí)確診。陳育智等［14］認(rèn)為可通過皮膚過敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)來了解患者的過敏原及機(jī)體的敏感狀態(tài)，為CVA的診斷提供依據(jù)。

2 診斷

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前國內(nèi)較為公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)是［15］：①咳嗽持續(xù)或反復(fù)發(fā)作＞1個(gè)月，常在夜間和(或)清晨發(fā)作，運(yùn)動后加重，痰少，臨床無感染征象，或經(jīng)較長期抗生素治療無效;②氣管舒張劑治療可使咳嗽發(fā)作緩解(基本診斷條件);③有個(gè)人過敏史或家族過敏史，變應(yīng)原試驗(yàn)陽性(輔助診斷條件);④呼吸道呈高反應(yīng)性特征，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性(輔助診斷條件);⑤除外其他原因引起的慢性咳嗽。

CVA診斷要點(diǎn)是：孤立性持續(xù)性咳嗽，呼吸道反應(yīng)性增高或呼氣流量的變異率異常，支氣管舒張劑治療有效。所有這些有關(guān)咳嗽的診治指南都強(qiáng)調(diào)，支氣管舒張劑對咳嗽治療的有效性是診斷CVA的基本條件，而肺通氣功能和呼吸道高反應(yīng)性檢查是診斷CVA的關(guān)鍵方法。

2.2 輔助檢查

2.2.1 支氣管舒張?jiān)囼?yàn)和激發(fā)試驗(yàn) 在2006版GINA中也提出，對于CVA患者進(jìn)行肺功能變異率測定、呼吸道高反應(yīng)性檢查及痰液嗜酸粒細(xì)胞檢查十分重要，并提出要注意CVA與其他疾病的鑒別，如鼻后滴流、慢性鼻竇炎及聲帶功能異常等。林隆等［16］報(bào)道呼吸道反應(yīng)性測定在CVA的鑒別診斷中具有重要意義，CVA組患者的平均一秒鐘用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)下降20%時(shí)的乙酰甲膽堿含量明顯高于感染后咳嗽組。金遠(yuǎn)林等［17］認(rèn)為，對于原因不明的慢性咳嗽患者，影像學(xué)無異常時(shí)應(yīng)行肺通氣功能測定，對治療效果差，胸部X線片無肺部實(shí)質(zhì)性病變，F(xiàn)EV1＜70%預(yù)計(jì)值的可疑CVA患者應(yīng)進(jìn)行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)。如支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性即可診斷為CVA。田秀紅等［18］報(bào)道在43例慢性咳嗽患者中，通過支氣管舒張?jiān)囼?yàn)和診斷性治療可以明確診斷35例患者為CVA。

2.2.2 其他檢測指標(biāo) 在CVA呼吸道炎癥檢測指標(biāo)方面，尚無一個(gè)公認(rèn)的指標(biāo)。Shimoda等［19］認(rèn)為血漿超敏C反應(yīng)蛋白水平可作為CVA呼吸道炎癥的有效指標(biāo)。于艷艷等［13］最近研究發(fā)現(xiàn)CVA與過敏原密切相關(guān)，可以根據(jù)過敏原點(diǎn)刺的陽性率檢測其發(fā)病誘因。朱麗芳等［20］對21例兒童咳嗽變異性哮喘、18例典型兒童支氣管哮喘、16例健康兒童進(jìn)行過敏原皮試檢測，結(jié)果顯示，咳嗽變異性哮喘組、典型支氣管哮喘組、健康組過敏原皮試的陽性率分別為90.48%、94.44%、25.00%，提示過敏原皮試檢測可以為咳嗽變異性哮喘提供診斷和免疫治療的依據(jù)。

3 治療方法

3.1 抑制呼吸道炎癥治療 目前的診治指南［21］一般都建議采用與典型哮喘相似的治療方法對CVA進(jìn)行治療。劉茗等［22］認(rèn)為，LT受體拮抗劑將能有效地抑制CVA呼吸道炎癥，控制臨床癥狀，且其作用途徑與糖皮質(zhì)激素不同，為治療CVA的一種新途徑，為糖皮質(zhì)激素提供額外的、與之協(xié)同的臨床療效;而且LT受體拮抗劑還可以保證在相同療效下減少吸入性激素的劑量，使其不良反應(yīng)更少。

Shimoda等［23］認(rèn)為炎癥呼吸道高反應(yīng)是引起難治性咳嗽CVA的原因，對CVA患者，吸入性糖皮質(zhì)激素減少呼吸道炎癥和咳嗽有效。但是最近的研究表明［24］，治療期間吸入糖皮質(zhì)激素組哮喘癥狀和肺功能明顯改善，但在停藥后1年，隨著糖皮質(zhì)激素的停用而逐漸減弱，提示糖皮質(zhì)激素只能暫時(shí)控制患者的CVA癥狀，不能從根本上治療CVA。研究顯示糖皮質(zhì)激素的長期使用可以影響兒童的生長速率，增加了骨質(zhì)疏松性骨折和白內(nèi)障的發(fā)病率［25］。

3.2 變應(yīng)原特異性免疫治療 許多資料顯示，過敏原可引起呼吸道中各種炎性細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)而加劇呼吸道炎癥，從而導(dǎo)致呼吸道反應(yīng)性增高，誘發(fā)哮喘發(fā)作。CVA與過敏因素關(guān)系密切，其中吸入性過敏原是哮喘發(fā)生觸發(fā)的主要因素［13］。更有學(xué)者表示CVA是以咳嗽為主要表現(xiàn)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾?。?6］。因此CVA的治療原則與哮喘相同，在避免過敏原與對癥藥物治療的同時(shí)，采取特異性免疫治療。

ASIT也稱脫敏或減敏療法，即給予患者遞增劑量的變應(yīng)原提取物(變應(yīng)原疫苗)使之達(dá)到一定劑量，并維持足夠的時(shí)間，使機(jī)體對該變應(yīng)原產(chǎn)生免疫耐受，當(dāng)患者再次接觸該變應(yīng)原時(shí)，患者的癥狀減輕或者不再發(fā)生。2001年，變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響(allergic rhinitis and its impacts on asthma，ARIA)指南文件指出，ASIT是唯一可能影響變態(tài)疾病自然進(jìn)程的對因治療措施［27］。Baena-Cagnani等［28］認(rèn)為舌下含服特異性免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)在治療過敏性鼻炎和哮喘中具有長期的療效，不僅能夠預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)，并且能夠防止過敏性鼻炎發(fā)展成哮喘。

李秀芳等［29］報(bào)道單劑口服螨苗脫敏治療在一年半以后過敏原檢查強(qiáng)度開始減弱或陰轉(zhuǎn)，血清總IgE水平下降，說明CVA的發(fā)生與過敏原有關(guān)，發(fā)病機(jī)制應(yīng)與哮喘相同為IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。胡斌等［30］報(bào)道對過敏性疾病患者進(jìn)行SLIT治療之后，血液和痰液的嗜酸粒細(xì)胞均較治療前顯著下降。嗜酸粒細(xì)胞及其特異性細(xì)胞因子的抑制可顯著改善呼吸道炎癥，舌下含服特異性免疫治療有利于哮喘患者改善肺功能，特別是呼吸道的通氣功能有所提高，主要表現(xiàn)為FEV1、呼氣峰流速值(PEF)增加、sIgE明顯下降，亦降低了發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的可能性［31］。

4 展望

雖然CVA的發(fā)病機(jī)制和診斷標(biāo)準(zhǔn)都已經(jīng)比較明確，但在診斷中卻很容易發(fā)生誤診，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)是常用的手段。呼吸道炎癥的檢測指標(biāo)還沒有被廣泛接受，最近Shimoda等［19］提出的血漿超敏C反應(yīng)蛋白水平測量，是一種簡單有效的方法。另外，CVA患者多數(shù)屬于過敏性體質(zhì)，因此對CVA患者進(jìn)行過敏原檢測，能夠?yàn)榧膊〉脑\斷和治療提供依據(jù)，并且可以指導(dǎo)患者如何避免接觸過敏原，從而減少患者發(fā)病概率。

由于CVA患者中央呼吸道壁變厚，支氣管黏膜厚度介于健康和典型哮喘間，也有多種證據(jù)表明了CVA是典型哮喘的前體階段，治療方法和典型哮喘治療相似。在炎性介質(zhì)的研究上，利用LT拮抗劑或受體拮抗劑治療都有很好的療效，臨床上多種藥物的聯(lián)合用藥方式療效顯著。但是對癥藥物如LT拮抗劑和糖皮質(zhì)激素等的使用，只能緩解CVA患者的癥狀，并不能減少或者從根本上控制CVA的發(fā)病概率。

針對這一問題，國內(nèi)外臨床工作者開始嘗試性將ASIT應(yīng)用于CVA的治療，并取得了良好的效果。舌下含服特異性免疫治療作為一種療效顯著和安全性高的ASIT給藥方式，在治療傳統(tǒng)意義上的哮喘的療效及其預(yù)防作用上已經(jīng)被廣泛證實(shí)。然而，目前關(guān)于其在針對CVA這一特殊類型哮喘的療效及其長期療效和預(yù)防作用方面的系統(tǒng)性研究卻很少，這也為以后的臨床研究指明了方向：舌下含服特異性免疫治療CVA的長期療效如何?SLIT是否能夠預(yù)防CVA患者發(fā)展成典型的哮喘?在以后的工作中，需要進(jìn)一步系統(tǒng)地進(jìn)行研究分析。

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Research Advances in the Cough Variant Asthma

ZHAO Yi-ju1，XIAO Zheng-lun2.(1.Department of Paediatrics，Taiping People's Hospital of Dongguan，Dongguan523919，China;2.Guangzhou Respiratory Disease Institute，Guangzhou510120，China)

Cough variant asthma(CVA)is a special asthma presenting chronic cough as the main or only clinical symptom.The pathogenesis，diagnosis and treatments of CVA have gained wide attentions.Here is to summarize and explore the research reports and guidance documents on cough variant asthma，especially，the application of the new treatment of allergen-specific immunotherapy is introduced，which is recommended as＂the only possible way to change allergy natural course＂by Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma.

Cough variant asthma;Allergen-specific sublingual immunotherapy;Airway inflammation

R969.4

A

1006-2084(2012)13-2067-03

2011-12-16

2012-02-23 編輯：潘雪