小鼠模型在甲狀腺癌研究中的應(yīng)用進(jìn)展

鄭永勝(綜述)，蘇國(guó)強(qiáng)(審校)

(福建醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科，福建廈門 361003)

小鼠模型在甲狀腺癌研究中的應(yīng)用進(jìn)展

鄭永勝△(綜述)，蘇國(guó)強(qiáng)※(審校)

(福建醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科，福建廈門 361003)

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的甲狀腺惡性腫瘤，我國(guó)近年甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。小鼠動(dòng)物模型在研究甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展及藥物治療中發(fā)揮著重要作用，目前用于甲狀腺癌研究的主要小鼠模型包括自發(fā)性小鼠模型、誘發(fā)性小鼠模型、基因工程小鼠模型、移植性小鼠模型和最新報(bào)道的在特定時(shí)間和特定組織激活或滅活靶基因的限制性小鼠模型。

甲狀腺癌;小鼠模型;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

甲狀腺癌占所有實(shí)體腫瘤的1%，是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是近年發(fā)生率上升最快的惡性腫瘤之一［1］。甲狀腺癌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究已經(jīng)多年的歷史，理想的動(dòng)物模型應(yīng)該真實(shí)地反映人類甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制、腫瘤對(duì)人體侵害引起的生物化學(xué)變化、生物學(xué)行為和形態(tài)學(xué)的改變及對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物療效的一致性等。2002年小鼠基因組的測(cè)序工作證實(shí)小鼠與人類基因相似，且在生理學(xué)、生物學(xué)許多特性方面也極其相似，是腫瘤研究的理想動(dòng)物模型。而且目前的技術(shù)能夠在鼠的基因水平上設(shè)計(jì)與人類疾病相關(guān)的基因突變而獲得相關(guān)疾病模型［2］。小鼠模型是目前可以整合基礎(chǔ)和臨床腫瘤研究的武器，已應(yīng)用于腫瘤研究的各個(gè)領(lǐng)域。在甲狀腺癌研究中，目前已經(jīng)建立了一些小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，能近似地模擬甲狀腺癌的某些特征，但是不能完全模擬人類甲狀腺癌的全部特征，因此，應(yīng)根據(jù)研究的需要來(lái)選擇不同的動(dòng)物模型，達(dá)到最好的研究效果。

1 自發(fā)性腫瘤模型

自發(fā)性腫瘤模型是近交系腫瘤疾病模型，是最早被報(bào)道的動(dòng)物模型，自發(fā)腫瘤小鼠在自然情況下產(chǎn)生腫瘤，未經(jīng)任何有意識(shí)的人工處理，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與人類腫瘤很相似，具有很高的價(jià)值。近年來(lái)十分重視對(duì)自發(fā)的動(dòng)物疾病模型的研發(fā)，以發(fā)現(xiàn)自發(fā)性疾病的病例，而后通過(guò)遺傳育種，將這種自發(fā)性疾病模型保持下來(lái)，并培育成具有特定遺傳性狀的突變系，以供研究。

選用自發(fā)性腫瘤模型的優(yōu)點(diǎn)有以下幾個(gè)方面：①自發(fā)性腫瘤通常比用實(shí)驗(yàn)方法誘發(fā)的腫瘤與人類所患的腫瘤更為相似，有利于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果反推用到人;②這一類腫瘤發(fā)生的條件比較自然，有可能通過(guò)細(xì)致的觀察和統(tǒng)計(jì)分析而發(fā)現(xiàn)原來(lái)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的環(huán)境因素或其他的致癌因素，可以著重觀察遺傳因素在腫瘤發(fā)生上的作用［3］。由于小鼠自發(fā)甲狀腺癌的發(fā)生率極低，難以獲得并應(yīng)用于甲狀腺癌的研究，盡管使用近交系小鼠增加了甲狀腺癌的發(fā)生率，仍不能很好地實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)的可預(yù)測(cè)性和可重復(fù)性。

2 誘發(fā)性腫瘤模型

誘發(fā)性腫瘤模型是通過(guò)使用物理、化學(xué)和生物的致病因素作用于動(dòng)物，造成動(dòng)物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類似人類腫瘤的功能、代謝改變，如用化學(xué)致癌劑、放射線、致癌病毒誘發(fā)動(dòng)物的腫瘤。1960年Israel等［4］為觀察甲狀腺癌的潛在發(fā)生率，分別用空白組、丙硫氧嘧啶組和無(wú)碘飲食組三組小鼠甲狀腺癌模型，最終丙硫氧嘧啶組和無(wú)碘飲食組成功誘導(dǎo)小鼠甲狀腺癌。2011年Lieberman等［5］利用放射核素誘發(fā)小鼠腫瘤等實(shí)驗(yàn)中甲狀腺癌發(fā)生率排第3位。

誘發(fā)性腫瘤模型具有能在短時(shí)間內(nèi)復(fù)制出大量疾病模型，并能嚴(yán)格控制各種條件使復(fù)制出的腫瘤模型適合研究目的需要等特點(diǎn)，因而為近代醫(yī)藥研究所常用。但難以觀察腫瘤的動(dòng)態(tài)發(fā)生、發(fā)展，常缺乏客觀測(cè)量腫瘤發(fā)生、發(fā)展或退縮的指標(biāo)，且誘發(fā)模型和自然產(chǎn)生的腫瘤模型在某些方面畢竟存在一些差異，因此設(shè)計(jì)誘發(fā)性腫瘤模型要盡量克服其不足，發(fā)揮其特點(diǎn)。

3 基因工程小鼠模型

人為地運(yùn)用各種生物技術(shù)手段有目的地干擾小鼠的基因，導(dǎo)致小鼠新的性狀的出現(xiàn)并能夠有效地遺傳下去，形成新的可供生命醫(yī)藥所需要的腫瘤模型，稱基因工程小鼠模型。包括轉(zhuǎn)基因模型、基因剔除模型、基因替換模型及最新報(bào)道的限制性小鼠模型。

3.1 轉(zhuǎn)基因小鼠模型 Gordon等［6］在20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)。轉(zhuǎn)基因小鼠是指通過(guò)不同的方法將外源基因?qū)胄∈笫芫?，然后產(chǎn)生攜帶外源基因的小鼠品系，并能通過(guò)生殖細(xì)胞將外源基因傳遞給后代的小鼠。2009年Diallo-Krou等［7］利用轉(zhuǎn)基因小鼠觀察成對(duì)第8基因過(guò)氧化物酶體增殖活化受體和磷酸酶、張力蛋白沉默協(xié)同對(duì)甲狀腺癌癌組織生長(zhǎng)的影響。2011年Lee等［8］利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型觀察BRAFV600E激酶和蛋白激酶MST1途徑在甲狀腺癌發(fā)生過(guò)程中的關(guān)系。轉(zhuǎn)基因小鼠模型已廣泛應(yīng)用于腫瘤的發(fā)生機(jī)制、免疫耐受性、胚胎發(fā)育、基因治療等方面研究。目前轉(zhuǎn)基因技術(shù)主要有顯微原核注射法、反轉(zhuǎn)錄病毒感染法、胚胎肝細(xì)胞介導(dǎo)法、體細(xì)胞核移植技術(shù)、精子載體法、胞質(zhì)內(nèi)單精子注射法和卵母細(xì)胞載體法等［9］。

轉(zhuǎn)基因小鼠的產(chǎn)生有助于人們理解化學(xué)藥物和腫瘤基因相互作用的機(jī)制，成為研究甲狀腺癌發(fā)生機(jī)制的有力手段。隨著新的腫瘤基因和腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)以及一些新技術(shù)的引入，例如，用于轉(zhuǎn)基因的可控表達(dá)系統(tǒng)，基因定位剔除技術(shù)等，會(huì)使轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)進(jìn)一步完善，小鼠腫瘤模型更加接近實(shí)際情況，更有力地揭示甲狀腺癌的發(fā)生機(jī)制。

3.2 基因剔除小鼠模型 基因剔除［10］20世紀(jì)是80年代后半期應(yīng)用DNA同源重組原理發(fā)展起來(lái)的一門新的技術(shù)，是指借助分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和動(dòng)物胚胎學(xué)的方法，通過(guò)胚胎肝細(xì)胞這一特殊的中間環(huán)節(jié)將模式生物正常的功能基因的編碼區(qū)破壞，使特定基因失活，以研究該基因的功能，或者通過(guò)外源基因來(lái)替換宿主基因組中的相應(yīng)部分，以便測(cè)定它們是否具有相同的功能，或者將正?；蛞胨拗骰蚪M中置換突變基因以達(dá)到靶向基因治療的目的。1989年 Thompson等［11］通過(guò)基于 ES細(xì)胞囊胚注射的基因剔除，建立了次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶基因被定點(diǎn)剔除的小鼠模型。Fedele等［12］利用基因剔除小鼠模型研究p27kip1功能沉默對(duì)甲狀腺癌的影響。該模型的建立為腫瘤的診斷和治療提供了很好的靶子。通過(guò)對(duì)該模型的研究，許多與甲狀腺癌相關(guān)的新基因的功能得到闡明，從而導(dǎo)致抗腫瘤領(lǐng)域中許多突破性進(jìn)展。

3.3 基因替換小鼠模型 基因替換是將有功能的正常基因轉(zhuǎn)移到疾病細(xì)胞中，通過(guò)替換病變細(xì)胞內(nèi)的致病基因，或整合到基因組的某一位點(diǎn)或獨(dú)立于基因組之外表達(dá)，以替代缺陷基因發(fā)揮作用?；虻耐蛔兓蛉笔悄[瘤發(fā)生的重要原因，這些基因包括抑癌基因(如 p53，Rb)，促凋亡基因(如 bax，caspases)以及一些細(xì)胞周期調(diào)控基因等。把上述正?；?qū)肽[瘤細(xì)胞內(nèi)，將有可能逆轉(zhuǎn)由于相應(yīng)基因突變導(dǎo)致的惡性表型。2010年Randall等［13］利用基因小鼠替換模型研究活化炭疽致死毒素抑制未分化型甲狀腺癌癌組織血管金屬激酶。雖然基因小鼠替換模型現(xiàn)在仍不是很成熟，但有望成為甲狀腺癌基因治療研究方向重要的模型。

3.4 限制性小鼠模型 限制性小鼠模型是指在某些特定條件下利用生物工程技術(shù)的小鼠甲狀腺癌模型。Ouyang等［14］利用小鼠模型成功的觀察了RET/PTC或BRAF基因突變的甲狀腺癌細(xì)胞在Raf激酶活性抑制下生長(zhǎng)受阻。限制性小鼠模型能很好地模擬人甲狀腺癌，且能觀察在特定條件下的腫瘤變化，有利于對(duì)腫瘤基因的研究。

基因工程小鼠模型可按照研究目的進(jìn)行設(shè)計(jì)和培育，其建立過(guò)程的本身就可進(jìn)行疾病機(jī)制的研究。不但能從小鼠整體水平和組織器官水平上進(jìn)行研究，而且還可以深入到細(xì)胞水平和分子水平，為發(fā)病機(jī)制、藥物篩選和臨床醫(yī)藥研究提供比較理想的實(shí)驗(yàn)體系。轉(zhuǎn)基因技術(shù)克服了物種見(jiàn)的生殖隔離，實(shí)現(xiàn)了動(dòng)物物種之間遺傳物質(zhì)的交換和重組。從理論上講，隨著基因工程的發(fā)展，已可能在體外培育小鼠細(xì)胞中對(duì)任何一個(gè)或幾個(gè)已知基因組結(jié)構(gòu)和DNA序列的位點(diǎn)進(jìn)行各種類型的遺傳修飾。但是基因調(diào)控機(jī)制十分復(fù)雜，目前基因工程模型提供的信息還很局限，如導(dǎo)入一個(gè)癌基因可能激活另一個(gè)癌基因，從而導(dǎo)致了特異性腫瘤的發(fā)生。

4 移植性小鼠模型

移植性小鼠模型是指將腫瘤到小鼠身上使其生長(zhǎng)發(fā)育，是建立腫瘤模型的另一種重要的方法。2010年張富海等［15］在裸鼠兩髖外側(cè)皮下接種甲狀腺癌細(xì)胞后，觀察核因子κB抑制劑與多烯紫杉醇聯(lián)合治療下甲狀腺癌瘤體增長(zhǎng)情況。目前移植性腫瘤動(dòng)物模型所遇到的困難是移植物受到宿主免疫排除、生長(zhǎng)緩慢、不能穩(wěn)定長(zhǎng)期傳代和不便于觀察。

4.1 免疫缺陷小鼠 由于裸小鼠和嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)小鼠的應(yīng)用，人類的腫瘤在受體小鼠內(nèi)的異種移植得到實(shí)現(xiàn)，而不受到移植排斥。1962年Grist在非近交小鼠中發(fā)現(xiàn)了無(wú)毛小鼠，1966年Flanagan將其命名為裸鼠，1968年 Pantelouris等［16］發(fā)現(xiàn)，這種動(dòng)物為無(wú)毛、無(wú)胸腺動(dòng)物。1969年，Rygaard等［17］成功地將人結(jié)腸癌細(xì)胞移植于裸鼠，建立了人腫瘤異位移植模型。20世紀(jì)70年代初，Giovanella等［18］報(bào)道，一些體外培養(yǎng)的人癌細(xì)胞系也相繼成功地移植于裸鼠，從而在人體外建立起了人體腫瘤的整體研究體系。裸小鼠11號(hào)染色體上的隱形裸基因突變而無(wú)被毛，先天性無(wú)胸腺或僅有異常的胸腺上皮，不能分泌胸腺素使T細(xì)胞正常分化，細(xì)胞免疫力低下［19］。SCID小鼠在1983首先發(fā)現(xiàn)于C.B-17的同源近交系，是第16號(hào)染色體上稱scid的單個(gè)隱形基因所致，SCID是CB-17/IcrJ的同源近交系。SCID小鼠的所有T和B淋巴細(xì)胞功能測(cè)試均為陰性，對(duì)外源性抗原無(wú)細(xì)胞免疫及抗體反應(yīng)，體內(nèi)缺乏攜帶前B細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞表面標(biāo)志的細(xì)胞。但是，其非淋巴性造血細(xì)胞分化不受突變基因的影響，巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞、紅細(xì)胞等呈現(xiàn)正常狀態(tài)，自然殺傷細(xì)胞及淋巴因子激活細(xì)胞也呈正常狀態(tài)，對(duì)人類的移植物能產(chǎn)生排斥反應(yīng)，是腫瘤研究的理想動(dòng)物模型。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展及基因工程技術(shù)的進(jìn)步，通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)將腫瘤相關(guān)基因轉(zhuǎn)入小鼠的基因中，產(chǎn)生特定的腫瘤動(dòng)物模型;或者將腫瘤相關(guān)基因剔除，研究腫瘤與相關(guān)基因的關(guān)系。

4.2 移植的材料 移植的腫瘤來(lái)源包括裸鼠體內(nèi)的移植甲狀腺瘤、手術(shù)切除的人類甲狀腺癌組織、人甲狀腺癌細(xì)胞株等。腫瘤的來(lái)源、性質(zhì)對(duì)移植的成功率有明顯的影響，應(yīng)用轉(zhuǎn)移腫瘤組織作為移植物，其成功率高于原發(fā)腫瘤組織，轉(zhuǎn)移率也較高;經(jīng)傳代培養(yǎng)或篩選過(guò)的高轉(zhuǎn)移人癌細(xì)胞移植成功率和轉(zhuǎn)移率都較高。用腫瘤組織塊做移植物的優(yōu)點(diǎn)在于腫瘤組織生長(zhǎng)的微環(huán)境和原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境相近，缺點(diǎn)是不同的腫瘤甚至在同個(gè)腫瘤中所取的腫瘤組織存在異質(zhì)性，使得實(shí)驗(yàn)缺少統(tǒng)一性和對(duì)比性，同時(shí)，人類腫瘤組織經(jīng)常含有壞死區(qū)，影響移植后腫瘤的生長(zhǎng)。

4.3 移植的方法及部位 移植的方法和部位有很多種，移植的部位包括：皮下、腹腔、靜脈、原位移植。最簡(jiǎn)單甲狀腺癌的小鼠移植主要有兩種方法，最常用的一種方法是皮下注射，皮下注射方便觀察腫瘤的生長(zhǎng)情況，并且能夠評(píng)估給予治療藥后的效果，但是，由于皮下注射腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境和原位生長(zhǎng)的腫瘤的微環(huán)境有差別，腫瘤具有不同的特征，比如生長(zhǎng)因子的水平、營(yíng)養(yǎng)素和腫瘤的血管發(fā)生、轉(zhuǎn)移的行為等。另一種是原位移植，能較真實(shí)地反映腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及侵襲情況，然而，小鼠甲狀腺組織細(xì)小，原位操作上比較困難，移植物只能是細(xì)胞懸液。應(yīng)用人甲狀腺癌細(xì)胞作移植物時(shí)，有時(shí)需篩選出高轉(zhuǎn)移癌系細(xì)胞，方法有將腫瘤細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，選出轉(zhuǎn)移性高的細(xì)胞亞群;在轉(zhuǎn)移灶體內(nèi)連續(xù)傳代癌細(xì)胞，使具轉(zhuǎn)移能力細(xì)胞亞群升高;將癌細(xì)胞與興趣靶器官組織共同孵育，提高癌細(xì)胞和靶器官的親和性;利用克隆技術(shù)，建立細(xì)胞株，產(chǎn)生較多含具有轉(zhuǎn)移能力的干細(xì)胞。孫輝等［20］在2002年建立了人甲狀腺未分化癌細(xì)胞系TA-K裸鼠原位移植模型，觀察移植后腫瘤生長(zhǎng)情況和轉(zhuǎn)移規(guī)律。

4.4 移植性小鼠模型的應(yīng)用及優(yōu)缺點(diǎn) 移植腫瘤復(fù)制簡(jiǎn)單，生物學(xué)特性較穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性好，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠。能保存較長(zhǎng)時(shí)間而特性不變，可以連續(xù)移植，長(zhǎng)期供實(shí)驗(yàn)用。實(shí)驗(yàn)周期短，實(shí)驗(yàn)中花費(fèi)的人力、物力較少，實(shí)驗(yàn)結(jié)果能較好地外推到人。但是由于不能完全模擬人類腫瘤的各種生物性特征，與人體自發(fā)腫瘤相比較移植性腫瘤生長(zhǎng)速度快，核型固定，增殖比率高，倍增時(shí)間短。

5 小結(jié)

綜上所述，小鼠甲狀腺癌模型的研究，特別是利用分子生物學(xué)、基因工程等建立的各種小鼠模型，將是甲狀腺癌研究的重要內(nèi)容。隨著各種技術(shù)的發(fā)展，人們將會(huì)逐漸了解甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制、侵襲及轉(zhuǎn)移過(guò)程等，從而找到治療甲狀腺癌的有效方法。由于各種甲狀腺癌小鼠模型均不能完全模擬人類甲狀腺癌的全部特征，因此，應(yīng)根據(jù)研究的需要來(lái)選擇不同的動(dòng)物模型，達(dá)到最好的研究效果。

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Advances on Mouse Models Application in Thyroid Cancer Research

ZHENG Yong-sheng，SU Guoqiang.(Fujian Medical University First Clinical College，General Surgery Department of the First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen361003，China)

Thyroid cancer is the most common malignant thyroid tumor.In recent years，the incidence of thyroid cancer is in an uptrend year by year in China.The experiments on mice have played an important role in studying the occurrence，development and drug therapy of thyroid cancer.Presently the major mouse model being used in studying thyroid cancer includes spontaneous，suppressive，genetic，transplanted and restricted mouse model reported recently activating or inactivating genes at a particular time and tissue.

Thyroid cancer;Mouse model;Animal experiment

R736.1

A

1006-2084(2012)13-2016-04

2011-11-21

2012-02-16 編輯：樓立理