血管內(nèi)皮生長因子及其受體與功能失調(diào)性子宮出血的研究進展

張志革(綜述)，姚莉蕓(審校)

(河北省邢臺市第三醫(yī)院婦科，河北邢臺 054000)

血管內(nèi)皮生長因子及其受體與功能失調(diào)性子宮出血的研究進展

張志革△※(綜述)，姚莉蕓(審校)

(河北省邢臺市第三醫(yī)院婦科，河北邢臺 054000)

血管內(nèi)皮生長因子是一種極強的血管生成促進劑，在無排卵性功能失調(diào)性子宮出血婦女子宮內(nèi)膜腺體中濃度極高，呈周期性表達(dá)，受多種因素的調(diào)控。近10年來研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子與女性異常子宮出血、不孕、痛經(jīng)等疾病相關(guān)，尤其是它在異常子宮出血的發(fā)病過程中所起的作用備受關(guān)注?，F(xiàn)就血管內(nèi)皮生長因子及其受體的理化特征、作用機制、影響因素及其在功能失調(diào)性子宮出血發(fā)病過程中的作用進行綜述。

圍絕經(jīng)期;功能失調(diào)性子宮出血;血管內(nèi)皮生長因子;發(fā)病機制;酪氨酸激酶受體;血管內(nèi)皮生長因子受體

功能失調(diào)性子宮出血(dysfunctional uterine bleeding，DUB)是婦科常見病，發(fā)病率約占婦科門診患者的10%。其出血機制至今尚不清楚。傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為，DUB與內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)?，F(xiàn)代研究表明，DUB是在激素調(diào)節(jié)下，子宮局部微環(huán)境發(fā)生改變的結(jié)果［1］。子宮微環(huán)境包括：生長因子、血管活性物質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)和性激素受體等。其中關(guān)于子宮內(nèi)膜局部生長因子及其受體與DUB之間的關(guān)系研究較多，尤其是血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體在子宮內(nèi)膜的周期性血管生成中的作用是近年來人們關(guān)注的熱點?，F(xiàn)就血管內(nèi)皮生長因子與功能失調(diào)性子宮出血的關(guān)系進行綜述。

1 VEGF及其受體的生物特性及表達(dá)

VEGF為特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞絲裂原并具促血管通透性作用。人的VEGF基因位于染色體6p21.3，編碼VEGF的基因長約14 kb，由8個外顯子和7個內(nèi)含子交替構(gòu)成，由于基因的剪切方式不同形成5種 mRNA 分別編譯為由 121、145、165、189、206個氨基酸組成的5種 VEGF亞型：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206［2］。VEGF分布在成人肺、腎、腎上腺、心、肝、腎、胃黏膜和腹膜的巨噬細(xì)胞，并存在于女性生殖系統(tǒng)的卵巢、子宮、胎盤。

1992年Vries和Termain分別證明了酪氨酸激酶受體(fms-like tyrosine，flt-1)和KDR(kinase insert domaincontaining receptor)是VEGF的特異性跨膜受體，屬于RTK(receptor tyrosine)三型。flt-1和KDR主要分布在組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞，VEGF與其結(jié)合引起受體磷酸化，從而介導(dǎo)VEGF促內(nèi)皮細(xì)胞增殖和促血管通透性升高的生物學(xué)活性。正常情況下，flt-1和KDR表達(dá)水平較低，在缺血缺氧、腫瘤、炎癥等病理情況下其表達(dá)升高。缺氧VEGF受體含量增加，而親和力無變化。缺氧對VEGF生物效應(yīng)的增強不僅通過VEGF的增加，也通過其受體對血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管的再生進行調(diào)節(jié)。在部分非內(nèi)皮細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞中也檢測到這兩種受體的高度表達(dá)，體外實驗VEGF促使這些細(xì)胞增生，認(rèn)為VEGF及受體可能與腫瘤細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞的生長分化及視網(wǎng)膜病變發(fā)病有關(guān)［3-4］。

2 VEGF在子宮內(nèi)膜的周期性表達(dá)與調(diào)控

機體的血管形成有血管發(fā)生和血管生成兩種方式。血管發(fā)生是胚胎發(fā)育過程中血管細(xì)胞發(fā)展進而形成原始血管的過程，血管發(fā)生形成機體大多數(shù)大血管，目前認(rèn)為其調(diào)節(jié)因子主要是VEGF。在人類正常的月經(jīng)周期，VEGF蛋白主要定位于子宮內(nèi)膜腺上皮胞質(zhì)，間質(zhì)的表達(dá)較弱，在月經(jīng)期、分泌期表達(dá)較強。反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)結(jié)果顯示，在規(guī)則的月經(jīng)周期KDR mRNA、flt-1 mRNA在子宮內(nèi)膜表達(dá)，flt-1 mRNA在增殖早期表達(dá)最低，其他各期恒定，為增殖早期的2～3倍。KDR mRNA在月經(jīng)周期中恒定不變?？扇苄允荏wsflt在增殖早、中期比分泌期高2～3倍，說明VEGF在受體水平調(diào)節(jié)植入窗。免疫組織化學(xué)顯示KDR在增殖期表達(dá)最高，為flt-1的2倍，在增殖晚期和早分泌期降低，在分泌中期再次增加，flt-1在分泌期較增殖期高2～3倍［5-6］。研究發(fā)現(xiàn)，KDR、flt-1在內(nèi)膜腺上皮、間質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)，但其確切機制尚待研究［7］。

3 VEGF與DUB

3.1 DUB的原因 導(dǎo)致異常子宮出血的原因很多，子宮內(nèi)膜血管過度形成是其中原因之一。子宮內(nèi)膜血管生成是指新血管形成的過程，受多種因子調(diào)控，其中VEGF被認(rèn)為作用最強，特異性最高的調(diào)控因子。VEGF主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，與內(nèi)皮細(xì)胞上的KDR和flt-1受體高親和力結(jié)合后可作為內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生，毛細(xì)血管襻形成［8］，同時可增加微血管通透性，通過誘導(dǎo)間質(zhì)產(chǎn)生，促進體內(nèi)新血管的生成［9］。VEGF通過自分泌或旁分泌機制刺激血管內(nèi)皮增生、移位和結(jié)構(gòu)形成，促進血管生長發(fā)育并維持血管的通透性［10］。金巧鳳等［11］研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜單純性增生、增生期、分泌期VEGF與血管緊張素Ⅱ表達(dá)逐漸下降，增生期高表達(dá)可能與月經(jīng)后子宮內(nèi)膜修復(fù)重建、快速毛細(xì)血管增生有關(guān)。子宮內(nèi)膜單純性增生中子宮內(nèi)膜的異常增殖需要更多的血管供應(yīng)，導(dǎo)致血管活性因子即VEGF及血管緊張素Ⅱ表達(dá)增強，血管生成信號途徑被激活，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、趨化作用增強，內(nèi)皮細(xì)胞以出芽方式形成新血管，內(nèi)膜局部出現(xiàn)豐富的毛細(xì)血管。

3.2 VEGF與 DUB的關(guān)系研究 袁媛等［12］發(fā)現(xiàn)，在無排卵性DUB患者的子宮內(nèi)膜單純性增生和復(fù)雜性增生腺體上皮中VEGF表達(dá)顯著減少，由于VEGF能為血管內(nèi)皮的形成提供重要基質(zhì)，子宮內(nèi)膜中的微血管形成也相應(yīng)減少，并可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血管發(fā)育不良，引起子宮異常出血。Zhang等［13］發(fā)現(xiàn)，在無排卵性DUB子宮內(nèi)膜增生的患者中VEGF在子宮內(nèi)膜腺體中的表達(dá)明顯高于對照組。表明VEGF在子宮內(nèi)膜增生中的高表達(dá)在無排卵性DUB的發(fā)病機制中起重要作用。

3.3 VEGF在DUB的過程中受多種因素的調(diào)節(jié)

3.3.1 激素的調(diào)節(jié) Hyder等［14］發(fā)現(xiàn)，雌激素升高嚙齒類動物子宮中VEGF mRNA的表達(dá)，這種調(diào)控作用起效快，在給藥1 h后出現(xiàn)，而且是劑量依賴性的，可以被單純的抗雌激素藥物ICI 182，780阻斷。這種轉(zhuǎn)錄體的誘導(dǎo)可以被RNA抑制劑阻斷，而不能被合成的蛋白阻斷。而且發(fā)現(xiàn)在VEGF基因中有雌激素反應(yīng)因子，說明雌激素在轉(zhuǎn)錄體水平通過雌激素受體細(xì)胞核通路調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜中VEGF的表達(dá)。孕激素對VEGF表達(dá)的誘導(dǎo)作用落后于雌激素，這種誘導(dǎo)可以被抗孕激素藥物米非司酮阻斷。Schatz等［15］報道，在子宮內(nèi)膜黃體期VEGF可以間接地被孕酮調(diào)控。雌二醇、孕激素、雌二醇+孕激素不影響VEGF在腺上皮及間質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)。在孕激素的作用下，子宮內(nèi)膜出血的血管密度下調(diào)，而VEGF的免疫染色表明與血管密度和突破性出血無關(guān)［16］。

3.3.2 缺氧的調(diào)節(jié) 缺氧-纖維蛋白酶相互作用加強間質(zhì)細(xì)胞中VEGF和白細(xì)胞介素8的表達(dá)。凝血酶、VEGF和白細(xì)胞介素8在缺氧的環(huán)境中協(xié)同地加強血管生成，最終導(dǎo)致血管脆性增加，引起異常子宮出血［17］。

3.3.3 細(xì)胞因子的影響 在DUB的發(fā)生、發(fā)展中，許多細(xì)胞因子共同起作用，環(huán)磷酸腺苷作為第二信使刺激VEGF的分泌。在體外培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中，松弛素明顯上調(diào)VEGF的表達(dá)。上皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β或角質(zhì)細(xì)胞生長因子顯著誘導(dǎo)VEGF基因的表達(dá)，胰島素樣生長因子1通過雞肉瘤病毒基因機制誘導(dǎo)VEGF基因表達(dá)和蛋白的產(chǎn)生，應(yīng)用雞肉瘤病毒基因抑制劑顯著抑制VEGF的表達(dá)［18-19］?；|(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9、微血管密度、血管緊張素Ⅱ、Survivin等與VEGF共同作用，導(dǎo)致 DUB 的發(fā)生、發(fā)展［11-13］。

3.3.4 凝血酶的作用 血管周圍蛻膜細(xì)胞組織因子的凝血因子滲出物可以產(chǎn)生凝血酶，蛻膜化的人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞凝血酶作為VEGF自分泌增強劑升高VEGF mRNA及蛋白在蛻膜化的人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中的含量。VEGF的高表達(dá)引起血管壁通透性增加，進一步引起凝血因子作用于蛻膜化的人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致組織因子的表達(dá)，誘導(dǎo)凝血酶及VEGF的形成。凝血酶及VEGF使血管形成，它們協(xié)同的引起血管雜亂增生，最終引起局部出血［15］。

總之，DUB的發(fā)生、發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，它的特征性改變是異常子宮出血，病因與用藥、妊娠、盆腔及全身疾病無關(guān)。關(guān)于其確切病因還不清楚?；疾D女基本特征就是子宮內(nèi)膜缺少孕激素的刺激。近年來的研究證明生化環(huán)境的改變，包括子宮內(nèi)膜脆性增高，血管增生以及子宮內(nèi)膜局部內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及間質(zhì)支持結(jié)構(gòu)之間的不一致性在DUB的發(fā)生機制中極其重要作用。以上著重總結(jié)了血管內(nèi)皮生長因子與DUB的關(guān)系及其與相關(guān)因素的調(diào)節(jié)，若能將DUB與VEGF的研究成果結(jié)合起來治療DUB，必將為DUB的靶向治療開辟一個全新的前景。

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Research Progress of Vascular Endothelial Growth Factor and Its Receptor and Dysfunctional Uter- ine Bleeding

ZHANG Zhi-ge，YAO Li-yun.(Department of Gynecology，Xingtai City Third Hospital，Xingtai054000，China)

Vascular endothelial growth factor(VEGF)is a strong angiogenesis accelerator with extremely high expression in endometrial glands of women with anovulatory dysfunctional uterine bleeding，which is cyclically expressed and regulated by many fsctors.Researches in the last 10 years showed that VEGF was related to abnormal uterine bleeding，infertility，dysmenorrhea and other gynecological diseases，especially that tt has been paid much attention to the role of VEGF in the occurrence of abnormal uterine bleeding.Here is to make a review on the physical and chemical characteristics，mechanism，influencing factors and the effect of VEGF and its receptor in dysfunctional uterine bleeding.

Peri-menopausal period;Dysfunctional uterine bleeding;Vascular endothelial growth factor;Pathogenesis;Tyrosine kinase receptor;VEGF receptor

R711

A

1006-2084(2012)13-2005-03

2011-12-07

2012-04-14 編輯：樓立理