Cajal間質(zhì)細(xì)胞與胃腸道疾病

周英豪(綜述)，吉 敏，李成林※(審校)

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍306臨床學(xué)院，合肥 230032;2.解放軍第306醫(yī)院普通外科，北京 100101)

Cajal間質(zhì)細(xì)胞與胃腸道疾病

周英豪1△(綜述)，吉 敏2，李成林2※(審校)

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍306臨床學(xué)院，合肥 230032;2.解放軍第306醫(yī)院普通外科，北京 100101)

Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)是胃腸道的起搏細(xì)胞，具有產(chǎn)生自發(fā)電信號(hào)、傳導(dǎo)慢波電位、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等功能。其形態(tài)數(shù)量的改變與多種胃腸道疾病相關(guān)，如賁門(mén)失弛緩癥(AC)、胃食管反流(GERD)、術(shù)后胃癱等。胃腸疾病中ICC的變化通常表現(xiàn)為數(shù)量減少或缺失，細(xì)胞突觸變短，其形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)減少。胃腸疾病的發(fā)生部位、程度與ICC分布及數(shù)量關(guān)系密切，ICC為胃腸疾病的早期診斷、治療帶來(lái)了新的理念。

Cajal間質(zhì)細(xì)胞;起搏細(xì)胞;c-kit;胃腸疾病

Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICC)是一類主要存在于消化系統(tǒng)的特殊細(xì)胞。1893年，西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家Cajal首先在消化道肌層發(fā)現(xiàn)，并對(duì)此類細(xì)胞進(jìn)行了描述?，F(xiàn)已證實(shí)，ICC是胃腸道的起搏細(xì)胞，不但具有產(chǎn)生自發(fā)性電信號(hào)的功能，并且可以傳導(dǎo)慢波信號(hào)，參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)。ICC形態(tài)、數(shù)量的改變與多種胃腸道疾病相關(guān)，近幾年來(lái)已成為胃腸道動(dòng)力學(xué)研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)就ICC形態(tài)、功能及相關(guān)胃腸疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 形態(tài)學(xué)

ICC在光鏡下具有如下特點(diǎn)：細(xì)胞呈星形或紡錘形，胞核大，呈圓形或橢圓形，細(xì)胞質(zhì)較少;有細(xì)胞突起，自胞質(zhì)向不同方向發(fā)出2～5條長(zhǎng)突起，并相互交織形成網(wǎng)絡(luò);胞體和突起與神經(jīng)纖維關(guān)系密切［1］。Torihashi等［2］在 電 鏡 下 觀 察ICC的超微結(jié)構(gòu)，其電鏡下形態(tài)特點(diǎn)為：胞質(zhì)和突起內(nèi)含有大量細(xì)胞器，有包膜小凹，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較為豐富，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較少，高爾基體發(fā)育較好，胞質(zhì)中含有大量的線粒體、中間絲，含有微量的微絲、微管，少量的游離核糖體。免疫熒光法觀察顯示ICC呈條帶樣分布，數(shù)量多，連續(xù)且均勻。

2 鑒別分類

ICC形態(tài)與其他細(xì)胞較為相似，不易識(shí)別。早期由于缺少特異性的標(biāo)志物，主要通過(guò)使用甲基藍(lán)、碘化鋅-鋨酸染色、玫瑰紅123(rhodamin123)、嗜銀染色，黃遞酶等組織化學(xué)染色方法來(lái)鑒別觀察ICC，但這些方法缺乏特異性，在很大程度上限制了對(duì)ICC的研究。ICC的基因表達(dá)產(chǎn)物c-kit的發(fā)現(xiàn)可能是ICC生理學(xué)方面最重要的進(jìn)展之一。c-kit位于5號(hào)染色體的W位點(diǎn)上，是原癌基因，編碼位于質(zhì)膜上的kit受體(酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體)，幾乎所有的ICC都表達(dá)c-kit［3］。kit受體的標(biāo)志物或c-kit mRNA已經(jīng)成為研究ICC的有效工具，特別是c-kit免疫組織化學(xué)染色技術(shù)的運(yùn)用，加深了人們對(duì)ICC的認(rèn)識(shí)。c-kit免疫組織化學(xué)染色具有高度特異性，在胃腸道，c-kit抗體僅作用于ICC和肥大細(xì)胞，而肥大細(xì)胞主要分布于黏膜層及黏膜下層，并且胞體呈圓形，無(wú)突觸，與ICC在位置和形態(tài)上均有明顯差異，并且占有率低于8%，對(duì)ICC的觀察研究無(wú)明顯影響。利用共聚焦顯微鏡能夠清晰顯示被抗kit抗體標(biāo)記的ICC網(wǎng)絡(luò)，將全部胃腸道的ICC標(biāo)記出來(lái)。

根據(jù)ICC形態(tài)及功能的特征，目前仍將其分為四種基本類型：①肌內(nèi)ICC(intramuscular ICC，ICC-IM)，位于環(huán)形肌和縱行肌肌束內(nèi)。腸道運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢與ICC-IM緊密相連，并且傳遞神經(jīng)信號(hào)，升高或降低腸道活動(dòng)的興奮性;②肌間ICC(myenteric ICC，ICC-MY)，位于環(huán)形肌和縱行肌之間，能自主產(chǎn)生慢波電位;③深部ICC(deep muscular ICC，ICC-DMP)，位于環(huán)形肌內(nèi)具有介導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用;④黏膜下ICC(submucosal ICC，ICC-SM)，位于黏膜與環(huán)形肌之間。

3 功能與機(jī)制

ICC的主要功能為：自主產(chǎn)生慢波電位，控制胃腸道平滑肌的收縮;傳播腸道活動(dòng)的電信號(hào);ICC還具有調(diào)節(jié)介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的作用。

3.1 胃腸起搏 1982年Thuneberg提出了ICC具有產(chǎn)生和傳導(dǎo)胃腸道自主節(jié)律電活動(dòng)的功能。目前眾多研究均證實(shí)了Thuneberg的觀點(diǎn)。Yanagida等［4］通過(guò)對(duì)胃腸道的神經(jīng)電生理研究表明，胃腸道起搏電位的去極化波形起源與ICC所形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，去除該結(jié)構(gòu)后起搏電位的產(chǎn)生與傳遞均發(fā)生障礙。有學(xué)者從小鼠胃部分離出新鮮的ICC樣細(xì)胞，采用膜片鉗技術(shù)觀察其生理特征，結(jié)果顯示：在平滑肌上記錄不到自發(fā)內(nèi)向電流，而在相同條件下ICC樣細(xì)胞上可以記錄到自發(fā)、節(jié)律的內(nèi)向電流［5］?，F(xiàn)已證實(shí)，產(chǎn)生胃腸道起搏電位的主要是ICC-MY，Lammers等［6］研究表明ICC-IM能促進(jìn)胃腸道慢波電位產(chǎn)生。通過(guò)對(duì)ICC的電生理研究發(fā)現(xiàn)，起搏電位與電壓依賴性的L型Ca2+通道和三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-triphosphate，IP3)受體啟動(dòng)的依賴 Ca2+激活的Cl-通道有關(guān)。近年來(lái)，Sha等［7］研究發(fā)現(xiàn)，ICC所釋放的一氧化碳也是胃腸道起搏電位梯度產(chǎn)生的重要因素。

3.2 傳導(dǎo)慢波電位 ICC不但是起搏細(xì)胞，并且是其慢波電位的傳播者。ICC-IM、ICC-DMP主要存在于胃腸道平滑肌內(nèi)，是慢波電位傳導(dǎo)系統(tǒng)主要構(gòu)成者。ICC發(fā)出的突觸相互交聯(lián)，形成一個(gè)多分支的神經(jīng)樣網(wǎng)絡(luò)，并與胃腸道平滑肌形成縫隙連接。胃腸道平滑肌不具備電傳導(dǎo)特性，無(wú)法傳導(dǎo)電信號(hào)。起源于ICC-MY的慢波沿著ICC-IM、ICC-DMP形成的神經(jīng)樣網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)，最終通過(guò)縫隙連接將慢波信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至整個(gè)胃腸道平滑肌系統(tǒng)，使胃腸道產(chǎn)生節(jié)律性收縮。

3.3 調(diào)節(jié)介導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)傳遞 Iino等［8］研究發(fā)現(xiàn)ICC胞膜上有多種神經(jīng)遞質(zhì)受體，包括血管活性腸肽、一氧化氮、P物質(zhì)等，是胃腸活動(dòng)電信號(hào)傳遞至平滑肌的介質(zhì)。有研究表明，ICC-DMP有氮能神經(jīng)及膽堿能神經(jīng)分布。胃腸道神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，與ICC表面的遞質(zhì)受體相結(jié)合，ICC通過(guò)縫隙連接介導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)傳遞至胃腸道平滑肌細(xì)胞，使之去極化或超極化，從而產(chǎn)生興奮或抑制效果。

4 與胃腸道動(dòng)力疾病

現(xiàn)有研究顯示，細(xì)菌、病毒、神經(jīng)毒素等多種因素引起ICC損傷，導(dǎo)致腸道異常慢波電位產(chǎn)生，引發(fā)多種胃腸道動(dòng)力紊亂性疾病。同時(shí)一些學(xué)者也研究發(fā)現(xiàn)，在一些胃腸道疾病中，伴有ICC數(shù)量、分布及結(jié)構(gòu)的改變。這些結(jié)果均表明，ICC與胃腸動(dòng)力疾病之間有著密切的因果聯(lián)系。

4.1 賁門(mén)失弛緩癥 是食管動(dòng)力障礙性疾病，主要特征為食管缺乏蠕動(dòng)，食管下端括約肌(lower esophageal sphincter，LES)高壓及對(duì)吞咽動(dòng)作的松弛反應(yīng)減弱［9］。早期認(rèn)為其與LES內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)血管活性腸肽減少有關(guān)，現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，賁門(mén)失弛緩癥患者LES內(nèi)ICC數(shù)量發(fā)生改變，Villanacci等［10］采用免疫組化技術(shù)，對(duì)12例賁門(mén)失弛緩癥患者的食管標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)疾病組的標(biāo)本中ICC較對(duì)照組明顯減少。有學(xué)者用電鏡觀察賁門(mén)失弛緩癥患者食管ICC顯示其形態(tài)也發(fā)生改變，線粒體及滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)均有明顯減少。

4.2 胃食管反流 主要以反酸和燒灼感為典型癥狀。胃食管反流患者LES的ICC數(shù)量減少，研究表明在W/Wv大鼠(缺乏ICC)LES壓力與正常大鼠相比較明顯降低，膽堿能受體及氮能受體也較正常大鼠降低，這些均與胃食管反流的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。也有報(bào)道稱胃食管反流患者由于下段消化道損傷，產(chǎn)生炎性反應(yīng)，其炎性因子對(duì)ICC產(chǎn)生損傷，促使ICC數(shù)量進(jìn)一步降低［11］，這可能也加速了胃食管反流病程進(jìn)展。

4.3 術(shù)后胃癱 是一種以術(shù)后胃排空障礙為主要特征的疾病，病因復(fù)雜，治療效果較差，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確［12］。最新研究顯示，胃癱的形成與神經(jīng)損傷(特別是產(chǎn)生一氧化氮的神經(jīng)元及迷走神經(jīng)損傷)、平滑肌功能障礙、ICC缺失相關(guān)［13］。有學(xué)者對(duì)術(shù)后胃癱患者研究顯示胃內(nèi)ICC數(shù)量減少，特別是位于胃竇部的ICC-MY。ICC-MY的主要功能是發(fā)出慢波電位，其數(shù)量的降低直接導(dǎo)致了胃電生理信號(hào)紊亂，產(chǎn)生排空障礙。

4.4 幼兒肥大性幽門(mén)狹窄 是一組以胃腸道排空延遲及幽門(mén)括約肌增生肥大為特征的疾病。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究表明幼兒肥大性幽門(mén)狹窄發(fā)生與ICC相關(guān)的肽能受體及一氧化氮相關(guān)的腸道神經(jīng)元缺失有關(guān);有報(bào)道稱在幼兒肥大性幽門(mén)狹窄的患者增生的括約肌內(nèi)神經(jīng)型一氧化氮合酶含量降低［14］。通過(guò)電鏡觀察及免疫組織化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，過(guò)度增生的幽門(mén)括約肌內(nèi)ICC數(shù)量減少甚至缺失，其構(gòu)成的神經(jīng)樣網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)也被破壞，并且ICC與胃腸道平滑肌之間的縫隙連接也發(fā)生改變［11］。

4.5 胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤 胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤60%～70%發(fā)生于胃部，目前已發(fā)現(xiàn)大部分胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤患者有原癌基因c-kit突變，因而可以不依賴配體干細(xì)胞因子(stem cell factor，SCF)自動(dòng)磷酸化。通過(guò)對(duì)胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤患者腫瘤標(biāo)本基因突變的檢測(cè)顯示，c-kit基因11號(hào)外顯子為最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)，并且一半以上的突變集中在5'端的第550～560密碼子附近;9號(hào)外顯子的第502和503個(gè)密碼子及13號(hào)外顯子的第642個(gè)密碼子也發(fā)生突變［15］。有報(bào)道稱c-kit突變表達(dá)陽(yáng)性的胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤患者預(yù)后較陰性組差，目前認(rèn)為其與ICC所表達(dá)的c-kit受體(CD117)及CD34受體密切相關(guān)。酪氨酸激酶抑制劑格列衛(wèi)(甲磺酸伊馬替尼)，已被廣泛應(yīng)用于胃腸道間質(zhì)瘤的臨床治療。

4.6 糖尿病胃腸動(dòng)力障礙 胃腸動(dòng)力減弱是糖尿病最常見(jiàn)并發(fā)癥之一，以便秘、腹瀉、胃輕癱為主要臨床表現(xiàn)。ICC作為胃腸道的起搏細(xì)胞，產(chǎn)生并傳導(dǎo)慢波電位，與糖尿病胃腸動(dòng)力減弱有密切聯(lián)系。研究表明，糖尿病胃腸動(dòng)力障礙患者腸道ICC數(shù)量明顯降低［16］。體外高糖培養(yǎng)的ICC與正常組相比較顯示，ICC細(xì)胞變圓，突起變短，與周圍細(xì)胞的網(wǎng)絡(luò)連接減少［17］。也有學(xué)者認(rèn)為，ICC的改變主要由于胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子1表達(dá)低下所致，而非高糖單一因素［18］。

4.7 慢性傳輸型便秘 慢性傳輸型便秘占便秘的16%～40%［19］，主要表現(xiàn)為結(jié)腸的收縮力減弱及排空速度減慢，運(yùn)動(dòng)功能發(fā)生障礙。臨床治療效果較差，易反復(fù)，需長(zhǎng)期口服瀉藥以緩解癥狀。目前研究顯示該病患者乙狀結(jié)腸內(nèi)ICC數(shù)量顯著降低，體積減小，并且其形成的神經(jīng)樣網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)也變少。Aguchi等［20］研究表明，ICC減少及分布的改變是慢性傳輸型便秘患者腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙產(chǎn)生的重要原因。有學(xué)者對(duì)慢性傳輸型便秘患者的活體樣本組織進(jìn)行觀察顯示，回腸中ICC數(shù)量減少不明顯，乙狀結(jié)腸中ICC數(shù)量顯著降低，并且其c-kit mRNA基因及其表達(dá)的酪氨酸蛋白激酶受體(CD117)量也明顯減少［21］。

4.8 慢性假性腸梗阻 臨床具有反復(fù)發(fā)作的腸梗阻表現(xiàn)，但無(wú)腸內(nèi)外機(jī)械性腸梗阻因素存在。一般認(rèn)為慢性假性腸梗阻(chronic intestinal pseudo-obstruction，CIPO)是腸道的肌源性或神經(jīng)源性或內(nèi)分泌控制失常而引起的一種腸道動(dòng)力障礙。研究發(fā)現(xiàn)，成人及嬰幼兒CIPO患者腸道ICC數(shù)量均減少或缺失［22-23］，ICC改變可能是CIPO的病因之一。Amiot等［22］運(yùn)用常規(guī)病理觀察及免疫組化技術(shù)對(duì)CIPO患者腸道標(biāo)本進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，48%的CIPO患者ICC及其細(xì)胞表達(dá)蛋白CD117(c-kit)數(shù)量減少或缺失。

4.9 先天性巨結(jié)腸 又稱為腸管無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥，由于直腸或結(jié)腸遠(yuǎn)端的腸管持續(xù)痙攣，糞便淤積，使腸管擴(kuò)張，變肥厚。是嬰幼兒腸道梗阻的常見(jiàn)病因，在新生兒胃腸道畸形中居第2位，研究表明，先天性巨結(jié)腸患者正常節(jié)段腸管ICC表達(dá)正常，而無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的病變腸管ICC數(shù)量明顯減少。通過(guò)抗c-kit的免疫熒光染色技術(shù)，對(duì)先天性巨結(jié)腸患者的病變腸管進(jìn)行病理生理學(xué)觀察研究發(fā)現(xiàn)，病變腸管c-kit表達(dá)陽(yáng)性的ICC數(shù)量明顯減少，特別是位于環(huán)形肌和縱行肌內(nèi)的ICC-IM及位于黏膜下的ICC-SM減少最為顯著，由ICC-MY所構(gòu)成的神經(jīng)樣網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變并斷裂［24-26］。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)肌細(xì)胞連接蛋白43在無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的病變腸管中表達(dá)極低［25］，而其在平滑肌細(xì)胞與ICC的縫隙連接中具有重要作用，其低表達(dá)狀態(tài)直接影響到腸道慢波信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。也有學(xué)者認(rèn)為，病變腸道中被激活的巨噬細(xì)胞及細(xì)菌毒素作用，破壞了腸道內(nèi)的ICC及其所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

5 展望

隨著對(duì)ICC研究的不斷深入，人們知道ICC在胃腸動(dòng)力疾病中發(fā)揮重要作用，并且現(xiàn)對(duì)ICC的研究已拓展到其他領(lǐng)域，如泌尿系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等。然而，目前仍有許多問(wèn)題尚待解決，如ICC起搏電位的離子通道機(jī)制及是否能進(jìn)行人工調(diào)控，眾多由ICC引起的胃腸疾病的發(fā)病機(jī)制，ICC損傷后如何修復(fù)，ICC缺失后可否行替代療法等，這些都期待對(duì)ICC的進(jìn)一步研究。

綜上所述，目前人們對(duì)ICC形態(tài)功能上有了一定了解，其數(shù)量、形態(tài)、分布密度的改變，會(huì)導(dǎo)致一系列的胃腸功能紊亂性疾病。一些疾病的發(fā)生機(jī)制到目前為止尚不明確，仍需深入研究，并盡可能將研究結(jié)果運(yùn)用于臨床早期診斷及治療，以提高胃腸動(dòng)力疾病的治療效果。

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Interstitial Cells of Cajal and Gastrointestinal Diseases

ZHOU Ying-hao1，JI Min2，LI Cheng-lin2.(1.Affiliated Clinical Faculty of306Hospital of PLA，Anhui Medical University，Hefei230032，China;2.Department of General Surgery，306Hospital of PLA，Beijing100101，China)

Interstitial cells of Cajal(ICC)are the pacemaker cells of gastrointestinal tract，which not only generate and transmit spontaneous electrical slow waves，but also play a significant role in adjusting neurotransmitter.The alterations of ICC in number and morphosis are related to many gastrointestinal diseases，such as achalasia of cardia(AC)，gastroesophageal reflux disease(GERD)，postoperative gastroparesis.The changes of ICC often present as ICC number reduction or loss，a shorter cell synapse，and decreased neural-networks.The occurring position and degree of gastrointestinal diseases are closely associated with the number of ICC and its distribution.ICC has brought along new ideas for early diagnosis and therapy for gastrointestinal diseases.

Interstitial cells of Cajal;Pacemaker cell;c-kit;Gastrointestinal disease

R57

A

1006-2084(2012)13-1998-04

book=0,ebook=222

2011-12-26

2012-02-12 編輯：潘雪