酒精性心肌病的發(fā)病機(jī)制與研究進(jìn)展

金成梅(綜述)，周立君(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱150001)

酒精性心肌病是現(xiàn)代心血管領(lǐng)域中一種日益增多的疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)酒精性心肌病占所有心臟疾病病例的3.8%，且由于其沒有確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有相當(dāng)一部分潛在的酒精性心肌病患者。其終末期會出現(xiàn)心功能下降的各種臨床癥狀，最終導(dǎo)致心力衰竭，若繼續(xù)飲酒，酒精性心肌病患者4年內(nèi)病死率接近50%[1]。目前學(xué)者已從心肌重構(gòu)、細(xì)胞凋亡、心肌纖維化、氧化應(yīng)激層面，闡明了酒精性心肌病的發(fā)病機(jī)制，但仍存在爭議，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。由于酒精性心肌病嚴(yán)重威脅人類健康，需要進(jìn)一步探討研究。

1 酒精性心肌病概述

酒精性心肌病是由于長期飲酒，導(dǎo)致心肌變性從而心臟擴(kuò)大，表現(xiàn)為心功能不全的一類繼發(fā)性心肌病[2]。由于沒有確切有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)，酒精性心肌病流行病學(xué)調(diào)查缺乏具體的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。據(jù)最新報(bào)道[3]，全世界大約4%的疾病與酒精有關(guān)，全球女性和男性中分別有1.1%和6.3%的死亡與酒精相關(guān)。在長期飲酒的人群中，酒精性心肌病發(fā)病率為23%～40%，多發(fā)平均年齡為50歲左右，男性約占86%[4]。酒精對機(jī)體的影響有很大的個(gè)體差異，可能與性別、種族、基因、肝酶代謝的不同相關(guān)[5]。

2 酒精性心肌病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

2.1細(xì)胞壞死與細(xì)胞凋亡 國內(nèi)外研究表明心肌細(xì)胞丟失是引起心室功能不全和擴(kuò)大的主要原因，其中主要包括細(xì)胞壞死和凋亡兩個(gè)機(jī)制。Chen等[6]率先發(fā)現(xiàn)長期大量飲酒可以引起心肌細(xì)胞內(nèi)凋亡相關(guān)Bcl-2相關(guān)X蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3活性增加，除此之外，任一濃度的酒精可使DNA斷裂片段增加，間接表明細(xì)胞壞死數(shù)量增加。相反，J?nk?l?等[7]通過急性酒精動物模型發(fā)現(xiàn)p21信使RNA表達(dá)增加，從而引起心肌肥厚，但并沒有發(fā)現(xiàn)任何細(xì)胞凋亡的證據(jù)。

2.2線粒體損害與鈣穩(wěn)態(tài)失衡 有研究表明，通過對人酒精性心肌病心內(nèi)膜進(jìn)行活檢，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了改變，肌漿網(wǎng)對Ca2+的攝取和釋放產(chǎn)生影響，導(dǎo)致Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)失調(diào)，鈣內(nèi)流減少，離子通道數(shù)量減少及活性受抑制，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)內(nèi)游離鈣濃度降低，因而減弱了心肌細(xì)胞的收縮力和調(diào)節(jié)功能，表明鈣穩(wěn)態(tài)的失衡也是酒精性心肌病的原因之一[8]。有學(xué)者通過大鼠模型發(fā)現(xiàn)，酒精組同時(shí)給予維拉帕米，可阻止發(fā)生收縮功能和代謝異常[9]。

2.3心肌收縮蛋白變化 Meehan等[10]發(fā)現(xiàn)長期飲酒可導(dǎo)致β肌球蛋白重鏈和信使RNA表達(dá)水平增加，說明酒精可影響收縮蛋白結(jié)構(gòu)，從而影響其功能，通過改變相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)導(dǎo)致收縮蛋白間架橋循環(huán)運(yùn)動異?；蚴辜♀}蛋白C復(fù)合物對鈣敏感性降低，造成心肌收縮力減弱，最終導(dǎo)致左心功能不全。相反地，Wu等[11]在大鼠動物模型上并未發(fā)現(xiàn)以上蛋白的改變。心肌收縮蛋白是否參與了酒精性心肌病的發(fā)病過程仍存在爭議。

2.4神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂 對于神經(jīng)激素系統(tǒng)也有相關(guān)報(bào)道，Adams等[12]發(fā)現(xiàn)在急性酒精中毒的情況下，可激活去甲腎上腺素和腎上腺素的表達(dá)，從而引起左心室肥厚。Kim等[13]通過酒精性心肌病動物模型發(fā)現(xiàn)血管緊張素和利鈉肽是心力衰竭的結(jié)果，并非誘因。

國內(nèi)外已有大量研究證實(shí)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活引起心肌重構(gòu)和心肌纖維化，最終導(dǎo)致心力衰竭的機(jī)制。井玲等[14-15]通過動物模型證實(shí)酒精可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，主要通過酒精影響細(xì)胞外信號通路1/2為媒介的過氧化酶體增殖激活受體γ來發(fā)揮作用。上述腎素-血管緊張素系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)的變化引起心臟重構(gòu)和心肌纖維化，以上實(shí)驗(yàn)中，酒精組的心臟組織中Ⅰ型膠原、Ⅱ型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)顯著增加。Jing等[16]通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)心肌成腱蛋白X在酒精性心肌病中可能通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β和下調(diào)過氧化酶體增殖激活受體γ引起心肌纖維化和心肌重構(gòu)。最近，Cheng等[17]通過建立酒精性心肌病大犬模型發(fā)現(xiàn)阻斷血管緊張素Ⅱ受體1可延緩腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，從而預(yù)防酒精性心肌病的發(fā)生。

2.5酶代謝及營養(yǎng)失衡 酒精代謝產(chǎn)物可使三羧酸循環(huán)中某些酶(如天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、蘋果酸脫氫酶和乳酸脫氫酶等)從心肌細(xì)胞中逸出，影響心肌細(xì)胞功能，使不能有效地利用脂肪酸產(chǎn)生能量，最終致三酰甘油在心肌中堆積。長期飲酒后還可使人體大量丟失維生素B1，引起維生素B1缺乏癥并可直接損傷心肌，使心肌細(xì)胞易受病毒侵襲，B族維生素及葉酸不足造成硫胺素的缺乏，也是引起心肌病變的因素。

2.6其他 有研究表明[18]，胰島素樣生長因子在酒精性心肌病中可使心肌肥大和心肌收縮力下降。國內(nèi)也有對酒精性心肌病患者和嗜酒者的醇脫氫酶2基因多態(tài)性的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性與嗜酒相關(guān)，但與酒精性心肌病發(fā)生的關(guān)系未得到證實(shí)[19]。

3 研究趨向預(yù)測

越來越多的研究表明，大多數(shù)心血管疾病與MicroRNA(miRNAs)表達(dá)相關(guān)。近期研究表明[20]，miRNAs在心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，它參與了心肌細(xì)胞凋亡、心肌重構(gòu)、心肌纖維化、高血壓和心律失常等。一些研究表明酒精可以使一些特異的miRNAs水平發(fā)生改變，從而對靶基因調(diào)控失衡，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能異常，引起疾病。對于酒精是如何通過miRNAs對系統(tǒng)起干預(yù)作用的仍需要進(jìn)一步研究。2008年，Brudnick神經(jīng)精神學(xué)研究所[18]，首次發(fā)現(xiàn)miR-9可能通過影響大電導(dǎo)鉀離子通道來影響酒精的耐受性，由此開啟了酒精相關(guān)疾病研究的新出路。

4 結(jié)語

酒精性心肌病發(fā)病率、病死率逐年增高，已經(jīng)成為21世紀(jì)嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。盡管目前治療手段進(jìn)展迅速，但長期預(yù)后仍然較差，酒精性心肌病的發(fā)病機(jī)制可能除了包括細(xì)胞壞死和凋亡、細(xì)胞器損傷、心肌收縮蛋白功能變化、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、氧化應(yīng)激以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂等外，酶代謝及營養(yǎng)失衡也是目前的原因之一，但是確切機(jī)制尚無定論。近年來已經(jīng)有miRNAs與酒精關(guān)系的研究，但關(guān)于酒精性心肌病在miRNAs水平上的機(jī)制和防治策略研究仍屬空白。隨著研究的進(jìn)一步深入，miRNAs在酒精性心肌病中的作用將成為該研究領(lǐng)域活躍的方向，而這還需要更多的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)提供支持。

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