CD151在消化系統(tǒng)腫瘤中的表達(dá)及其臨床意義

麥橋勛(綜述)，趙亞剛(審校)

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院消化內(nèi)科，廣州510010)

CD151(PETA－3/SFA－1)是一個(gè)跨膜 4 超家族的細(xì)胞表面蛋白(transmenbrane 4 super family，TM4SF)的成員，與其他TM4SF成員(CD9和CD63)一樣，主要在血小板、巨核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)［1］。1995年，由Fitter等［2］從巨核母細(xì)胞白血病細(xì)胞系(MO7e)中分離出其cDNA，并于第六次人白細(xì)胞分化抗原會(huì)議上將其命名為CD151。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤細(xì)胞的表面都有其蛋白產(chǎn)物的表達(dá)，并與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，對(duì)腫瘤的治療、預(yù)后等方面提供了思路［3］。其中，CD151在消化系統(tǒng)腫瘤方面意義深遠(yuǎn)。

1 CD151基因及結(jié)構(gòu)

CD151是一種Tetraspanin家庭的細(xì)胞表面蛋白。其作為該家族唯一的癌基因，定位于人類(lèi)染色體11p15.5，全長(zhǎng)1443 kb，編碼含有253個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。同時(shí)，CD151具有其他四跨膜蛋白的一般特征，即含有4個(gè)高度疏水的跨膜結(jié)構(gòu)域，在這些跨膜結(jié)構(gòu)域之間形成兩個(gè)外循環(huán)和兩個(gè)短的細(xì)胞質(zhì)尾巴(胞質(zhì)區(qū)為短的N末端和稍長(zhǎng)的C末端)［4］。CD151的5'端約第20對(duì)堿基處有ATG起始碼，TGA終止碼后有636個(gè)堿基的非編碼序列，含有ATTAAA序列及polyA尾，序列中包括一個(gè)與253氨基酸相對(duì)應(yīng)的開(kāi)放閱讀框。其mRNA包括的堿基約1.6 kb，CD151中25%～30%氨基酸與TM4SF成員特征一致，其編碼蛋白質(zhì)共有四組疏水殘基，一大一小2個(gè)細(xì)胞外環(huán)和兩個(gè)短的細(xì)胞內(nèi)尾端構(gòu)成。在這4個(gè)高度疏水性的跨膜結(jié)構(gòu)域有3個(gè)位于N端，1個(gè)位于C端，每組所含氨基酸均≥22個(gè)，這個(gè)長(zhǎng)度足以跨越脂質(zhì)雙分子層。第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ疏水區(qū)間有短的親水區(qū)相隔，而Ⅲ、Ⅳ疏水區(qū)間有一個(gè)大的親水序列，構(gòu)成胞外的一個(gè)大環(huán)(EC)和一個(gè)小環(huán)(EC)，蛋白N端有16個(gè)親水殘基，C端有7個(gè)，兩者均位于胞內(nèi)，這樣便形成了一個(gè)四次跨膜的分子結(jié)構(gòu)，這些都與TM4SF家族特征相符。通過(guò)研究，其N(xiāo)末端可與其他 TM4SF成員(如 CD9、CD63、CD81等)之間相互連接形成TM4SF網(wǎng)絡(luò)，而C末端可募集細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子［5－6］。

2 CD151的作用

人類(lèi)的Tetraspanin蛋白CD151發(fā)揮抗癌的作用尤為重要。Tetraspanin CD151與整合素 α6β1和 α6β4合作，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移、遷移及信號(hào)和藥物的敏感性［7］。Tetraspanin CD151還能通過(guò)激活Rac和CDC42信號(hào)來(lái)促進(jìn)整合素和生長(zhǎng)因子的內(nèi)吞和(或)運(yùn)輸作用的重新分配整合以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。同時(shí)，CD151還可激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3－kinase，PI3K)/Akt通路，誘導(dǎo)細(xì)胞遷移、生存、產(chǎn)生和促進(jìn)血管形成的因素，因此能促進(jìn)腫瘤血管的生成［8］。CD151促進(jìn)病理的血管生成，可能是由于其主要的伴侶蛋白、層粘連蛋白結(jié)合與整合素 α3β1、整合素 α6β1和整合素 α6β4有關(guān)［9］。目前大量的研究已明確CD151的高表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)［2］。Johnson 等［10］研究表明 Tetraspanin CD151是調(diào)節(jié)個(gè)別腫瘤細(xì)胞黏附和活力的關(guān)鍵角色，也是一個(gè)集體腫瘤細(xì)胞遷移的重要調(diào)節(jié)器。但是，沉默的CD151會(huì)破壞E鈣黏蛋白依賴(lài)癌細(xì)胞的細(xì)胞與細(xì)胞的交界處，并增強(qiáng)完整的腫瘤細(xì)胞的集體遷移。CD151除具有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞基質(zhì)相互作用外，還具有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞間穩(wěn)定的相互作用，這可能是通過(guò)其與整合素α3β1整合互動(dòng)產(chǎn)生的作用。最后其與整合素的關(guān)系已被大量的研究所證明，但對(duì)其整合素介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

3 CD151與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系

腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移等是由癌基因和抑癌基因共同作用的復(fù)雜過(guò)程，通過(guò)對(duì)其腫瘤相關(guān)基因的研究有利于臨床上正確的診斷和及時(shí)有效的治療。

Suzuki等［8］對(duì)CD151在食管鱗狀細(xì)胞癌的免疫組化表達(dá)的研究表明，CD151的表達(dá)與腫瘤的惡性程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴管入侵以及Ki－67標(biāo)記指數(shù)顯著相關(guān)。CD151陽(yáng)性表達(dá)的食管癌患者5年生存率明顯低于CD151表達(dá)陰性者。同時(shí)多因素分析表明，積極的CD151表達(dá)并不是影響生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Ke等［11］發(fā)現(xiàn)CD151的表達(dá)與人肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)，經(jīng)修改后高CD151表達(dá)的細(xì)胞會(huì)分泌更多的基質(zhì)金屬蛋白酶9，在體外有更強(qiáng)的侵略性及在體內(nèi)有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力。此外，肝癌患者血管的入侵，大的腫瘤、多發(fā)性腫瘤、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的階段及未分化腫瘤容易有較高的CD151表達(dá)，表明CD151或CD151/c－Met組合是在預(yù)測(cè)肝癌預(yù)后的、潛在的治療靶點(diǎn)的新標(biāo)志。此外，通過(guò)實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)和肝癌組織標(biāo)本進(jìn)行免疫印跡分析整合亞基α6的表達(dá)及其臨床意義，試圖了解CD151的過(guò)度表達(dá)與肝細(xì)胞癌的預(yù)后較差的原因。研究表明，α6的過(guò)度表達(dá)與肝癌患者預(yù)后較差有關(guān)，α6在肝癌細(xì)胞形成一個(gè)復(fù)雜的內(nèi)源性CD151。α6和CD151表達(dá)水平高的細(xì)胞，層粘連蛋白5通過(guò)誘導(dǎo)上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)細(xì)胞蔓延，這種效果不是在α6或CD151表達(dá)水平高的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。有高CD151及α6表達(dá)的細(xì)胞是由粘連蛋白5通過(guò)PI3K途徑來(lái)進(jìn)行上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化，其主要用于誘導(dǎo)PI3K的Akt轉(zhuǎn)錄因子Snail磷酸酶通路和張力蛋白同源的反饋途徑。PI3K抑制劑和抗體在體外對(duì)CD151或α6的上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化發(fā)生逆轉(zhuǎn)，并與CD151和α6在體內(nèi)特異性干擾延遲。結(jié)果顯示，CD151和α6的高表達(dá)水平促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的侵襲。無(wú)論是其所表達(dá)的蛋白，還是PI3K信號(hào)，都可能成為治療肝癌患者亞組的目標(biāo)靶點(diǎn)［12］。同時(shí)，Wang 等［13］也通過(guò)研究證明了CD151對(duì)肝癌的轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要作用，并證明SP1在CD151的轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮重要作用，這對(duì)肝癌的臨床防治有重要的指導(dǎo)意義。

Shi等［14］也通過(guò)研究證實(shí)，CD151過(guò)度表達(dá)通過(guò)PI3K/Akt/GSK－3β/Snail途徑上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，CD151依賴(lài)新生血管出現(xiàn)，促進(jìn)肝癌的進(jìn)展，表明CD151可能在肝癌抗血管生成治療中作為一個(gè)高度優(yōu)先的目標(biāo)。Huang等［15］在對(duì)肝內(nèi)膽管癌的研究中發(fā)現(xiàn)，在肝內(nèi)膽管癌組織中CD151的表達(dá)明顯高于非腫瘤樣本和正常肝組織，下調(diào)后的CD151、膽管細(xì)胞型肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移/體外侵襲能力下降。腫瘤較大、貧富分化、多發(fā)性結(jié)節(jié)、微血管/膽管入侵、淋巴轉(zhuǎn)移等都與CD151的過(guò)度表達(dá)呈顯著正相關(guān)。低表達(dá)CD151和(或)c－Met的患者術(shù)后2年和5年總生存率分別較高表達(dá)CD151和(或)c－Met的患者高。多變量分析顯示，CD151的過(guò)度表達(dá)與c－Met的過(guò)度表達(dá)是肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后指標(biāo)。

Zhu等［16］通過(guò)免疫組織化學(xué)法調(diào)查胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中 CD151、c－Met和整聯(lián)蛋白α3/α6的表達(dá)模式，評(píng)估這些蛋白質(zhì)和臨床病理參數(shù)與PDAC患者的生存之間的相關(guān)性，結(jié)果表明 CD151、c－Met與整聯(lián)蛋白 α3/α6在PDAC中都有明顯的高表達(dá)。CD151和c－Met的過(guò)表達(dá)與TNM分期和淋巴結(jié)浸潤(rùn)顯著相關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，CD151、c－Met、整聯(lián)蛋白 α3及 α6之間呈顯著的正相關(guān)。CD151、c－Met、整聯(lián)蛋白 α3、整聯(lián)蛋白 α6的過(guò)度表達(dá)與PDAC患者生存下降有明顯相關(guān)性，而CD151和c－Met更是影響PDAC預(yù)后的獨(dú)立因素，表明CD151和c－Met可能是新的預(yù)測(cè)PDAC患者預(yù)后的分子標(biāo)記，從而有利于對(duì)PDAC患者制訂正確的治療方案。

Chien等［17］在研究大腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞較原發(fā)腫瘤細(xì)胞表達(dá)更高水平的CD151，表明CD151在細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮重要作用。趙亞剛等［17］在對(duì)胃癌的癌基因研究中發(fā)現(xiàn)，CD151基因與胃癌分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組及癌組織分化程度較差組的CD151表達(dá)率明顯高于陰性組;CD151在腺癌及印戒細(xì)胞癌中陽(yáng)性表達(dá)無(wú)差異，提示CD151基因有可能成為胃癌的分子標(biāo)志物，可能成為胃癌診斷和治療的新分子靶點(diǎn)。檢測(cè)CD151基因表達(dá)水平可為評(píng)估腫瘤的惡性進(jìn)展、轉(zhuǎn)移潛能、判斷患者預(yù)后提供依據(jù)。

4 結(jié)語(yǔ)

雖然對(duì)CD151的研究只有短短的十幾年，目前對(duì)其功能的認(rèn)識(shí)并不全面且僅處于初步階段，其確切的機(jī)制尚未完全明確，但從各種研究可以得出，CD151在人類(lèi)多種消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞表面均有較高水平的表達(dá)，而在正常組織中低表達(dá)或未表達(dá)，說(shuō)明CD151與消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和治療密切相關(guān)，并為腫瘤的早期診斷和基因細(xì)胞治療等提供新靶點(diǎn)。隨著研究的不斷深入，對(duì)CD151在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)及生物功能等將有深入、全面、確切的認(rèn)識(shí)，這將給消化系統(tǒng)腫瘤的診斷和治療帶來(lái)新的思路。

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