Th17細胞和Treg細胞在肺部細菌感染免疫調節(jié)中的作用

劉 穎，周 儀(綜述)，劉 漢(審校)

(南京醫(yī)科大學附屬南京第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科，南京210006)

1 Th17細胞和Treg細胞的生物學特性和功能

1.1 Th17 細胞 2005 年，Park等［8］在對實驗性自身免疫性腦脊髓炎和膠原蛋白誘導性關節(jié)炎這兩個典型自身免疫病動物模型的研究中，發(fā)現(xiàn)了一類新T細胞亞群，因該群細胞特異性產(chǎn)生 IL-17，被命名為Th17細胞。維甲酸相關孤兒核受體(retinoid-related orphan receptor γt，ROR-γt)是Th17細胞分化發(fā)育的特異性轉錄因子［9］。Th-17 細胞表面高表達IL-23R和趨化因子受體(CCR6、CCR4)。

IL-17是Th17細胞分泌的主要細胞因子，該家族包括6個家族成員的配體(IL-17A～F)和 5個受體(IL-17RA～IL-17RD和類成纖維細胞生長基因因子)［3-4，10］，IL-17A 和 IL-17F 可以誘導表達多種促炎因子和趨化因子，IL-17的表達和多種自身免疫性疾病相關。除了特征性IL-17外，Th17細胞還分泌其他多種細胞因子，如 IL-21、IL-22等［3-4］。Th17 細胞通過 IL-17、IL-22、IL-23、IL-6、腫瘤壞死因子α等細胞因子發(fā)揮其介導炎性反應、誘發(fā)自身免疫性疾病等作用［9-11］。

Th17細胞的主要生物學功能:①通過分泌細胞因子和趨化因子激活和(或)募集靶細胞來實現(xiàn)炎性反應。②介導對細菌和真菌的免疫反應。③與許多器官特異性自身免疫性疾病有關。

1.2 Treg細胞 Treg細胞是一類具有免疫抑制功能的T淋巴細胞亞群，約占外周T細胞的5%～10%，叉頭翼狀螺旋轉錄因子(forkhead transcription factor 3，F(xiàn)oxp3)是Treg細胞的特異性標志，鼠Treg細胞為cells，而人類則為Treg細胞能分泌IL-4、IL-10和TGF-β等，對效應T淋巴細胞有抑制作用，參與自身免疫性疾病、感染、移植免疫及腫瘤免疫等疾病的發(fā)病機制。根據(jù)Treg細胞的來源分為天然型調節(jié)性T細胞(naturally occurring regulatory T cell，nTreg)和誘導型調節(jié)T細胞(induced regulatory T cell，iTreg)。nTreg細胞是由胸腺細胞自然分化發(fā)育而來的一個主要Treg細胞亞群;iTreg細胞，如Th3、Tr1(iTreg細胞的兩個常見亞型，Th3分泌TGF-β，Tr1分泌IL-10)是外周成熟T細胞在受到特異性抗原刺激并在細胞因子(如TGF-β)的誘導下轉化的具有Treg細胞功能特征的細胞亞群。

Treg細胞的生物學作用是通過細胞間接觸依賴機制和抑制性因子依賴機制來實現(xiàn)。細胞間接觸依賴機制包括直接接觸抑制與間接接觸抑制，前者表現(xiàn)為Treg細胞通過細胞毒T淋巴細胞相關抗原4與靶細胞上的相應受體結合，并抑制靶細胞上IL-2Rα鏈的表達，降低靶細胞對IL-2的反應性從而抑制效應T細胞的增殖，后者則是通過作用于樹突狀細胞下調其共刺激分子、主要組織相容性復合體Ⅱ和IL-12的表達。抑制性因子依賴機制是指激活的Treg細胞產(chǎn)生IL-10及TGF-β，IL-10通過抑制IL-2的產(chǎn)生及延長細胞增殖周期、下調主要組織相容性復合體Ⅱ類分子、單核細胞CD80、CD86的表達、下調CD28的配體等方式抑制效應T細胞增殖，并可促進天然Treg細胞成熟及向Treg細胞轉化;TGF-β可抑制IL-1和IL-2的分泌進而抑制效應T細胞增殖。另外，Treg細胞可通過競爭性抑制其他細胞群落，使不同亞群T細胞在數(shù)量及功能上保持平衡。

Treg細胞生物學功能:nTreg細胞通過細胞間接觸依賴機制發(fā)揮作用，iTreg細胞是以細胞因子依賴途徑發(fā)揮作用［11］;Treg細胞不僅參與自身免疫耐受調節(jié)，而且在感染、腫瘤免疫和移植免疫中也具有重要的作用。

2 Th17細胞和Treg細胞的誘導產(chǎn)生和分化

2.1 Th17細胞誘導產(chǎn)生和分化 在鼠模型中，Th17細胞分化分3個階段，即依賴于TGF-β和IL-6的分化階段，依賴于IL-21的放大階段和依賴于IL-23的維持階段。在TGF-β和IL-6同時存在的情況下，初始T細胞可經(jīng)由信號轉導及轉錄活化子3通路活化Th17型細胞的特異性轉錄因子ROR-γt，同時促其分泌IL-21和表達 IL-23R;自分泌的 IL-21對 ROR-γt、IL-17和IL-23R的表達起重要作用，可以部分代替IL-6在Th17細胞分化中的作用，使已分化的Th17細胞具有進一步促進周圍細胞分化為Th17細胞的能力，使Th17細胞大量擴增［12］。IL-23促進Th17細胞進一步成熟、穩(wěn)定Th17細胞表型，并可能通過上調IL-22的表達來上調Th17細胞的效應功能和致病作用。IL-23盡管不能誘導初始CT細胞分化為Th17細胞，但對Th17細胞的生存和功能維持有重要意義［13］。

2.2 Treg細胞的誘導產(chǎn)生和分化 Treg細胞分化發(fā)育和功能發(fā)揮過程也受多種細胞因子的調節(jié)。TGF-β在iTreg細胞分化和nTreg細胞發(fā)育過程中也發(fā)揮重要作用，IL-6可以阻斷這一途徑［14］。在缺乏炎性因子的情況下，TGF-β能激活大鼠信號轉導分子3，同時T細胞受體刺激活化T細胞核因子，兩者協(xié)同促進Foxp3的表達，從而誘導初始CD4+T細胞分化為Treg細胞。Treg細胞分化后，其存活和功能的發(fā)揮需要TGF-β和IL-2的參與［15］。IL-27在Treg細胞分化方面也起到一定作用［16］。

Treg細胞與Th17細胞分化上相互關聯(lián)，正常情況下，TGF-β單獨存在并誘導初始CD4+T細胞分化為Treg細胞。當有感染或炎癥時，IL-6和TGF-β共同存在并誘導初始CD4+T細胞向 Th17細胞分化［17］。IL-6作為炎癥急性反應期產(chǎn)物，能調節(jié)Foxp3/RORγt之間的平衡，抑制nTreg細胞的功能，阻礙iTreg的生成，并誘導Th17細胞的分化。因此，IL-6在Treg細胞和Th17細胞之間的平衡起著關鍵作用。部分Treg細胞在IL-6單獨存在的情況下亦可分化成Th17細胞［18］。有報道低濃度的TGF-β可以引起 ROR-γt的表達，高濃度的 TGF-β 卻抑制 ROR-γt的表達和功能，并利于Treg細胞的產(chǎn)生［19］。因此，就像Th1細胞和Th2細胞一樣，Th17細胞與Treg的分化也呈互相抑制關系［20］。

3 Th17細胞和Treg細胞在肺部細菌感染免疫中的作用

Th17細胞及其因子的抗感染機制主要表現(xiàn)為:①中性粒細胞的趨化作用。Th17細胞產(chǎn)生的IL-17可以通過誘導其他炎性細胞因子，如IL-6、腫瘤壞死因子、粒細胞集落刺激因子、IL-8及趨化因子的表達，募集并活化中性粒細胞和巨噬細胞，以助病原菌的清除，過度反應時可導致組織損傷［21］。因此，IL-17處于固有免疫和適應性免疫反應的交接面［22-23］。嚴重損傷刺激時，Th17細胞能通過調節(jié)中性粒細胞集聚防止組織壞死和敗血癥發(fā)生［21］。②促進肺上皮防御素的形成。IL-17還能促進肺上皮防御素的形成，后者除直接抗微生物活性外，還能中和內毒素，誘導血管生成和促進傷口修復［24］。③調節(jié)肺上皮再生抗損傷。IL-22能促進損傷的支氣管上皮再生，增強損傷上皮的修復，從而在一定程度上起到支氣管黏膜抗損傷作用［25］。

Th17細胞對寄生菌的保護性免疫最早在感染肺炎克雷伯菌的小鼠模型中得到證實。在感染數(shù)小時后，Th17細胞因子(如 IL-17、IL-22、IL-23等)即可出現(xiàn)，IL-17和IL-22能通過誘導趨化因子(如CXCL-1、CXCL-5)、粒細胞集落刺激因子和抗微生物肽發(fā)動黏膜防御反應，以助細菌的清除［26］。Th17細胞分泌的另一個細胞因子IL-22還能促進損傷的支氣管上皮再生，增強損傷上皮的修復，提高支氣管黏膜抗損傷能力，加強對肺炎克雷伯菌的防御能力［25］。相比之下Th1細胞因子、腫瘤壞死因子α、IL-1產(chǎn)生和高峰出現(xiàn)的時間都較晚，說明Th17細胞因子是比Th1細胞因子出現(xiàn)得更早的促炎細胞因子。缺乏IL-17受體的小鼠在肺炎克雷伯菌感染時存活率降低，而肺內中性粒細胞數(shù)減少，粒細胞集落刺激因子、巨噬細胞炎性反應蛋白2表達降低，同時細菌數(shù)增加［27］。IL-23缺陷的小鼠在肺炎克雷伯菌感染下存活率降低，且肺炎克雷伯菌可通過誘導IL-23表達促進Th17細胞分化［28］。有學者發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌感染急性期，Th17細胞及其細胞因子IL-17的作用與肺炎克雷伯菌感染相類似［29］。但在慢性銅綠假單胞菌易感小鼠上呈現(xiàn)了IL-17的特異性誘導，提示IL-17在機會性致病菌感染中可能會加重機體損傷［30］。胞內菌如結核桿菌感染后，感染部位Th17細胞增多，其分泌的過量IL-17將使中性粒細胞的自身穩(wěn)定性和細胞表型都發(fā)生變化，最終導致病理性損傷［31］。Okamoto Yoshida等［32］還發(fā)現(xiàn)，IL-17A 基因剔除小鼠在注射BCG后肺內不能形成成熟的肉芽腫，提示IL-17在慢性肉芽腫的形成機制中占有重要地位。因此，Th17細胞在結核桿菌感染中既發(fā)揮了一定的抗感染效應，又與局部的免疫病理損傷密切相關。

Treg細胞具有強大的免疫抑制功能，對機體的免疫穩(wěn)定起著重要的作用。在肺部感染中，Treg細胞最顯著的作用是調節(jié)效應T細胞清除病原體的反應和其引起重度炎癥及組織損傷的過度免疫反應間的平衡，避免清除病原體過程中伴隨的組織損傷［33］。部分病原體能刺激Treg細胞并利用它們逃避免疫殺傷的命運，并可能造成嚴重感染。

4 小結

機體免疫組織、免疫細胞和免疫分子構成一個復雜的免疫調節(jié)網(wǎng)絡。CD4+T細胞的兩個亞型Th17細胞和Treg細胞在其中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。在肺部感染中，Th17細胞能清除進入體內的病原體，但過度反應可加重炎癥性病理損傷;Treg細胞能夠抑制過度增高的炎性反應，減輕肺部感染引起的組織病理損傷，使機體在清除病原體感染和減輕炎癥病理損傷之間獲得平衡。目前，人們對Th17細胞和Treg細胞的在肺部細菌感染疾病中的作用認識有限，對Th17細胞和Treg細胞的分化、發(fā)育、相互作用等的研究，有助于判斷病情嚴重程度，并為臨床免疫治療提供理論依據(jù)。

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