依托咪酯對快速發(fā)育期大腦認知功能影響的研究進展

倪旭青(綜述)，蔣奕紅(審校)

(1.桂林醫(yī)學院，廣西 桂林541004;2.桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院麻醉科，廣西 桂林541001)

目前已知麻醉是可能發(fā)生術后認知功能障礙的危險因素之一，認知功能一直是人們研究的熱點。Stratmann［1］研究顯示，麻醉藥物可以殺死幼年嚙齒類動物(包括靈長類)的大腦神經元細胞，還可以進一步引起神經認知功能下降。氯胺酮是小兒術中經典的具有鎮(zhèn)痛作用的麻醉常用藥，說明書中指出依托咪酯可用于6個月以上的幼兒，而異丙酚推薦用于3歲以上兒童，因而依托咪酯成為3歲以下兒童臨床麻醉時與氯胺酮聯(lián)合應用的優(yōu)先選擇。魏兵華等［2］研究顯示，依托咪酯可引起老年患者術后出現(xiàn)短暫性認知功能減退，但是在大腦快速發(fā)育期接受不同劑量的依托咪酯是否可以造成其以后再學習、記憶等方面的認知功能障礙，尚未見報道。

1 快速發(fā)育期大腦特點與認知功能的研究方法

1.1 快速發(fā)育期大腦特點 在人類中，神經元細胞之間的突觸開始形成于妊娠末期，出生后2～3歲是腦的快速發(fā)育期，這一階段也被稱作腦生長的爆發(fā)期。這個時期的神經發(fā)育與大量的生理生化改變有關，而此時大腦的發(fā)育和改變多少會影響未來大腦的發(fā)育。Jiang等［3］研究顯示，5～7 d的大鼠腦發(fā)育程度與1個月新生兒的腦發(fā)育程度相當，15 d的大鼠腦發(fā)育程度與1歲兒童相當，28～30 d的大鼠腦發(fā)育程度與2歲兒童相當。因此，對快速發(fā)育期大腦認知功能的研究較多的選擇這類大鼠進行動物實驗研究。

1.2 認知功能的研究方法

1.2.1 人類認知功能的研究方法 術后認知功能障礙是患者麻醉和外科手術后出現(xiàn)的一種中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥［4］。認知功能和認知功能障礙的病因學較復雜，目前尚無統(tǒng)一的診斷標準和評價方法。術后認知功能障礙的診斷最主要是通過神經心理學測試的方法評估患者麻醉前后大腦功能的各個方面，如認知、智力和人格等;還可根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、病史及麻醉后出現(xiàn)記憶力、語言能力和社會適應力等下降的持續(xù)時間進行評估。常用的方法有簡明精神狀態(tài)量表認知功能篩查測驗。簡明精神狀態(tài)量表是Folstein等于1975年編制而成，1988年由李格等［5］引進及修改，是目前世界上認知功能檢查最常用的一個量表，雖然量表很容易得到，且可靠性和有效性較高，但在使用中不同的文化教育程度對結果影響較大，且測試中命名項目過于簡單，語言功能題較多。認知功能篩查測驗也是一個簡短的神經心理學測試方法，高靜芳等［6］對認知功能篩查測驗的中文2.0版測試，結果顯示認知功能篩查測驗的信度及效度良好，但這些術后認知功能障礙診斷方法對處于大腦快速發(fā)育期的幼兒均不適用。因此，有待進一步尋求適用于大腦快速發(fā)育期幼兒認知功能的測試方法。

1.2.2 動物認知功能的行為學測試方法 大鼠探索功能、學習記憶功能及空間認知功能都可以通過動物行為學測試顯示出科學性。許世福等［7］采用Y型電迷宮實驗測試異氟烷對大鼠認知功能的影響。劉秀芬等［8］利用Morris水迷宮測試老年大鼠空間認知能力，結果顯示丙泊酚靜脈注射后1 d老年大鼠空間認知能力下降;另外曠場實驗、洞板實驗、避暗回避實驗和跳臺實驗等也用于測試大鼠對傷害性刺激的逃避反應的認知能力。由于動物大腦認知功能的行為學測試方法的實驗數(shù)據(jù)多受主觀影響，在動物實驗中可以聯(lián)合使用多種測試方法以減少實驗誤差。

1.2.3 認知功能實驗室研究方法 近年來，神經電生理檢查、影像學檢查、免疫組織化學、基因和蛋白變化、神經元細胞內線粒體的變化均成為認知功能的研究方法。對電活動的監(jiān)測是診斷認知功能的重要手段。事件相關單位的P3又稱為P300，其有助于發(fā)現(xiàn)早期的術后認知功能障礙。腦功能狀態(tài)還可以通過腦電圖和誘發(fā)電位的結合提供更精確的信息。林蘭英等［9］利用酶聯(lián)免疫吸附法測定白細胞介素1、6、10以及腫瘤壞死因子α濃度，研究丙泊酚麻醉對老年術后認知功能的影響。Lane等［10］發(fā)現(xiàn)載脂蛋白、海馬容積與認知功能障礙發(fā)生率有一定的相關性。腦脊液及血液中S100酸性結合蛋白、β淀粉樣蛋白含量、神經元特異性烯醇化酶、腫瘤壞死因子α以及一氧化氮及其代謝產物、線粒體凋亡活躍等實驗室檢測指標均成為神經元損傷、認知功能受損的早期信號［11］。

2 麻醉對快速發(fā)育期大腦認知功能的影響

DiMaggio等［12］通過調查發(fā)現(xiàn)麻醉對快速發(fā)育期大腦認知功能有一定影響，接受過麻醉的兒童行為異常的發(fā)生率為128.2‰，未接受過麻醉的兒童行為異常的發(fā)生率為56.3‰;經過一次麻醉，行為異常發(fā)生的風險增加2.9倍，經過兩次麻醉的風險增加4倍。經過更緊密的匹配分析表明，在多大程度上歸因于麻醉介導的風險仍未定。

全麻藥中靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥的作用機制十分相似，如興奮氨酪酸(aminobutyric acid，GABA)受體的丙泊酚或抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體的氯胺酮，都是通過阻斷或減慢興奮性信號 GABA和N-甲基-D-天冬氨酸等神經遞質的傳遞，從而產生中樞抑制作用。Wang等［13］研究發(fā)現(xiàn)，GABA受體激動劑可以增加胚胎期神經元細胞的凋亡，在胚胎期GABA受體有短暫的增強神經沖動傳導作用，GABA受體激動劑則會增強發(fā)育未成熟的神經元細胞的興奮性，造成在早期神經發(fā)育過程中的過度興奮。謝玉波等［14］研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能抑制鈣調蛋白依賴性激酶Ⅱ的表達，減少鈣調蛋白依賴性激酶Ⅱ的生成與釋放，抑制海馬的信息傳遞。還有研究顯示［15］，低濃度的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑通過干擾樹突狀星形細胞的GABA活性，從而成為影響未成熟神經系統(tǒng)正常發(fā)育的潛在危險因素。于俊芳等［16］研究發(fā)現(xiàn)相當于臨床麻醉劑量的氯胺酮單次靜脈注射可以影響孕鼠子代的空間認知能力。另有研究顯示［17］，氯胺酮血漿濃度達到一般臨床用量的3～5倍會造成出生后35 d的猴神經細胞凋亡。近年來體內外動物實驗研究認為，異氟烷對快速發(fā)育期大腦神經元細胞有毒性作用，可影響突觸形成和誘導發(fā)育期神經元凋亡增加［18］。

3 依托咪酯對大腦功能的影響

依托咪酯是一種咪唑類衍生物，為作用強、短效的催眠藥物。依托咪酯作為全身麻醉藥，其分子作用機制與GABA受體及其門控的Cl通道復合物，抑制神經末梢Ca2+濃度的上升有關。Solt等［19］研究表明，依托咪酯主要通過增強中樞神經GABA能神經元活性產生麻醉作用。馮春生等［20］利用大鼠海馬組織制備海馬腦片，分別用含有不同濃度依托咪酯(1、2、5、10、20 μmol/L)的人工腦脊液灌流，采用細胞外微電極記錄技術，記錄海馬腦片CA1區(qū)細胞外群體峰電位，結果顯示峰電位降低，說明依托咪酯可通過激活大鼠海馬GABAA受體抑制長時程增強的形成，從而影響學習和記憶功能。沈永倩等［21］通過制備大鼠大腦皮質和海馬腦片，并測定經三苯基氯化四哇氮染色的吸光度(A490)和Fluo-3熒光染色后計算細胞內濃度，結果顯示不同濃度依托咪酯可減弱缺氧復氧導致的改變，以6 μmol/L依托咪酯的效果最好，且此作用可被GABAA受體拮抗劑完全拮抗，得出依托咪酯對大鼠海馬皮質、海馬腦片缺氧性損傷具有一定的保護作用，可能通過GABAA受體介導，并與降低［Ca2+］i負荷有關。Cheng等［22］研究表明，依托咪酯1 μmol/L可抑制小鼠大腦腦片長時程增強的形成。

4 小結

由于麻醉及認知功能的機制目前尚未完全闡明，麻醉藥對快速發(fā)育期大腦發(fā)育的影響研究還十分有限。如何找到客觀定性、定量的評估快速發(fā)育期大腦認知功能的方法，以及闡明依托咪酯對快速發(fā)育期大腦影響的機制，都需要進一步的臨床和基礎研究。實驗研究雖對認知功能的影響提供了重要線索，但這些結果是否可以用來直接推論于人類大腦仍存在爭議。隨著基礎研究的深入，有望進一步了解麻醉藥對小兒神經系統(tǒng)的影響。

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