2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成研究

李全良 王 筠 李書(shū)靜

（周口師范學(xué)院化學(xué)系，河南 周口 466000）

研究與開(kāi)發(fā)

2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成研究

李全良 王 筠 李書(shū)靜

（周口師范學(xué)院化學(xué)系，河南 周口 466000）

以2-氯吡啶為原料，采用“一鍋法”經(jīng)N-氧化、混酸硝化制備2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物。結(jié)果表明，當(dāng)2-氯吡啶、H2O2、CH3COOH的摩爾比為1:3.5:1.5、80℃下反應(yīng)3 h，產(chǎn)物2-氯吡啶-N-氧化物收率為96.5%；合成液濃縮后直接進(jìn)行硝化反應(yīng)，2-氯吡啶-N-氧化物與HNO3的摩爾比為1:3.5、H2SO4與發(fā)煙HNO3的體積比為1:1、80℃左右下攪拌反應(yīng)6 h，產(chǎn)物2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的收率為85.8%。經(jīng)熔點(diǎn)測(cè)試、紅外分析、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀、元素分析等手段對(duì)合成的化合物表征，表明所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。

2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物；2-氯吡啶；2-氯吡啶-N-氧化物；合成

吡啶及其衍生物是合成雜環(huán)化合物類(lèi)農(nóng)藥、醫(yī)藥、化工材料等有機(jī)合成的重要中間體[1]。由吡啶環(huán)替代苯環(huán)而得到的新化合物往往具有更高的生物活性或更低的毒性。近年來(lái)，人們用各種雜環(huán)特別是用吡啶其團(tuán)替代已有品種分子結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)或在已知的含吡啶基團(tuán)分子中引入其他基團(tuán)進(jìn)行衍生化，以期得到新的活性化合物，而硝化反應(yīng)是獲得硝基含氮官能團(tuán)的重要手段[2]。2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物是制備醫(yī)藥和農(nóng)藥的中間體，這些物質(zhì)具有高效低毒，在環(huán)境中易于分解的優(yōu)點(diǎn)，因此，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上具有廣泛的應(yīng)用前景。

目前，2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成主要有2-氯-4-硝基氧化法，2-氯異煙酸氯代法，2,4-二羥基吡啶氯代法，吡啶氧化、硝化再氯代法、2-氨基吡啶先氧化后氯代法等[3-5]。這些方法都有自身的缺點(diǎn)，產(chǎn)率低、硝化產(chǎn)生的廢酸多、產(chǎn)物難以分離、純度較差，易污染環(huán)境等，在工業(yè)應(yīng)用都具有一定難度，因此尋找一條高效的合成路線是研究的一個(gè)重點(diǎn)。

本研究采取“一鍋法”思路，即以2-氯吡啶為原料，經(jīng)過(guò)N-氧化、硝化合成2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物，并對(duì)每步工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，得到了較合適的工藝條件，通過(guò)熔點(diǎn)測(cè)試、紅外、薄層色譜（TLC）、元素分析、質(zhì)譜（MS）等手段對(duì)合成的中間產(chǎn)物以及最終化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，并根據(jù)與副產(chǎn)物的性質(zhì)差異進(jìn)行有效地提純。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-6A顯微熔點(diǎn)儀，VarioELⅢ型元素分析儀，Thermo scientific ITQ 1100氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（GC-MS），ZF-7 三用紫外分析儀。

2-氯吡啶（C5H4ClN，工業(yè)級(jí)，質(zhì)量分?jǐn)?shù) 99%）；H2O2（質(zhì)量分?jǐn)?shù) 30%）、H2SO4（質(zhì)量分?jǐn)?shù) 98%）、95%發(fā)煙 HNO3、丙酮、乙酸、CHCl3、NaOH、石油醚、鐵粉、無(wú)水MgSO4和苯，均為化學(xué)純。

1.2.1 2-氯吡啶-N-氧化物

在250 mL三頸瓶中加入5.7 g（50 mmol）2-氯吡啶、4.5 g（75 mmol）乙酸，加熱到 80 ℃時(shí)緩慢滴加5.9 g（175 mmol）質(zhì)量分?jǐn)?shù) 30%的 H2O2，滴畢后于 80℃保溫?cái)嚢璺磻?yīng)3 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓蒸餾，得橙紅色產(chǎn)物2-氯吡啶-N-氧化物（C5H4ClNO，1）6.25 g，產(chǎn)率為 96.5%。產(chǎn)物無(wú)須純化，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)。反應(yīng)式為：

1.2.2 2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成

用冰浴將上述濃縮液冷至2～3℃，攪拌條件下，加入到15 mL硝硫混酸中（體積比為1:1）；滴完之后，慢慢升溫至90℃，保溫?cái)嚢? h。TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，倒入適量的冰水混合物中，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%的NaOH溶液中和后，過(guò)濾除去生成的鹽，濾液用CHCl3萃取，萃取液蒸干后，用酒精進(jìn)行重結(jié)晶，得淡黃色2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物（C5H3ClN2O3，2）產(chǎn)品 7.44 g，產(chǎn)率85.8%，熔點(diǎn) 151～154 ℃（文獻(xiàn) 150～152 ℃[6]）。

IR （KBr）ν：3 109、3 070、3 026、1 593、1 518、1 458、1 279、737 cm-1；MS（ESn）m/z：176、160、145、130、114、78、63、50；元素分析：C、H、N 質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為36.41%、1.84%、17.26%（理論值分別為36.47%、1.82%、17.21%）。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溫度對(duì)1轉(zhuǎn)化率的影響

在n(C5H4ClN):n(H2O2)=1:3.5的情況下，考察不同反應(yīng)溫度對(duì)氮氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 不同溫度對(duì)吡啶氮氧化反應(yīng)的影響Tab 1 Effect of different temperature on pyridine nitrogen oxidation reaction

由表1可知，原料轉(zhuǎn)化率隨著反應(yīng)溫度的不同會(huì)發(fā)生較大的變化。當(dāng)反應(yīng)溫度比較低時(shí)，氮氧化反應(yīng)很難激發(fā)，反應(yīng)幾乎不進(jìn)行；隨著反應(yīng)溫度的升高，轉(zhuǎn)化率逐漸提高，當(dāng)溫度為80℃時(shí)，轉(zhuǎn)化率最大，達(dá)到99.5%。

根據(jù)microRNA提取試劑盒說(shuō)明書(shū)提取細(xì)胞中microRNA。對(duì)提取的microRNA定量后行反轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，條件為37℃60 min，80℃5 min，12℃保存。然后以U6基因作為內(nèi)參照，使用GeneCopoeia公司的qRT-PCR系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)定，擴(kuò)增條件為預(yù)變性95℃30 s；循環(huán)反應(yīng)95 ℃ 5 s，60 ℃ 34 s，40個(gè)循環(huán)。測(cè)定結(jié)果通過(guò)2-ΔΔCt方法進(jìn)行分析作圖。

由于H2O2是一個(gè)熱敏性物質(zhì)，如果反應(yīng)溫度進(jìn)一步提升，H2O2就會(huì)加速分解，因此，收率隨著溫度進(jìn)一步升高而降低，并且反應(yīng)溫度過(guò)高時(shí)，反應(yīng)過(guò)于激烈，不利于反應(yīng)的控制，故反應(yīng)溫度選擇80℃為宜。

2.2 合成化合物2的影響因素

2.2.1 “一鍋法”

實(shí)驗(yàn)中采用“一鍋法”合成產(chǎn)物2，對(duì)第1步的產(chǎn)物不進(jìn)行進(jìn)一步分離和提純、直接進(jìn)入下一步硝化反應(yīng)，該過(guò)程可省去濃縮、萃取、鹽酸提取、再進(jìn)行硝化等中間處理過(guò)程，減少了在后處理過(guò)程造成的中間產(chǎn)物損失，相對(duì)提高了收率。

2.2.2 硝化反應(yīng)溫度

硝化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度較低時(shí)，混酸所產(chǎn)生的NO2+含量較低，反應(yīng)不能有效地進(jìn)行，致使反應(yīng)的產(chǎn)率過(guò)低；隨著反應(yīng)溫度的升高，溶液中產(chǎn)生的NO2+增多，硝化生成的產(chǎn)物2增加。在90℃以上時(shí)，硝酸分解速率加劇，溶液因硝酸的分解產(chǎn)生大量的水，導(dǎo)致硝酸的含量降低，硝化能力下降；同時(shí)，反應(yīng)溫度過(guò)高易發(fā)生沖料現(xiàn)象，造成危險(xiǎn)。在發(fā)煙硝酸7.5 mL、V(H2SO4):V(HNO3)=1:1、反應(yīng)時(shí)間為 6 h 時(shí)，考察不同溫度對(duì)2收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)2收率的影響Tab 2 Effect of reaction temperature on yield of2

由表2可見(jiàn)，硝化反應(yīng)溫度是影響產(chǎn)物收率的重要因素，反應(yīng)溫度在較低的情況下，反應(yīng)速度比較慢，原料反應(yīng)不完全，隨著溫度的上升，產(chǎn)率隨之上升，當(dāng)達(dá)到90℃時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最大，為85.8%。溫度繼續(xù)升高，收率卻下降，副產(chǎn)物升高。

2.2.3 硝酸用量

發(fā)煙硝酸作為提供NO2+的真正來(lái)源，也作為反應(yīng)的溶劑，它的用量直接影響2的收率。在其他條件與2.1節(jié)相同，硫酸用量為7.5 mL、90℃下反應(yīng)6 h改變發(fā)煙硝酸用量對(duì)2收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 硝酸用量對(duì)2收率的影響Tab 3 Effect of nitric acid dosage on yield of2

由表3可見(jiàn)，發(fā)煙硝酸用量過(guò)少，反應(yīng)難以完全進(jìn)行，致使產(chǎn)率不高；用量過(guò)大，產(chǎn)物的產(chǎn)率并沒(méi)有明顯提高，主要原因是在產(chǎn)品的后處理困難，是產(chǎn)品流失過(guò)多。當(dāng)1與硝酸的摩爾比為1:3.5時(shí)效果最好，2的收率最大。所以反應(yīng)的物料比選為1∶3.5。

3 結(jié)論

以2-氯吡啶為起始原料，經(jīng)“一鍋法”制得2-氯吡啶-N-氧化物，再經(jīng)還原制得2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物。在n(C5H4ClN):n(H2O2):n(CH3COOH)=1:3.5:1.5、80℃下反應(yīng)3 h，產(chǎn)物2-氯吡啶-N-氧化物收率為96.5%；合成液濃縮后直接進(jìn)行硝化反應(yīng)，反應(yīng)條件為n(C5H4ClNO):n(HNO3)=1:3.5、混酸體積比為1:1、80℃左右下攪拌反應(yīng)6 h，產(chǎn)物2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物的收率為85.8%。該工藝具有原料易得、工藝簡(jiǎn)單、收率高和對(duì)設(shè)備需求低的特點(diǎn)，具有應(yīng)用前景。

[1]周立山,馮亞青.吡啶氮氧化物研究進(jìn)展[J].化工時(shí)刊,1999,13(2):11-13.

[2]朱秋華,陳衛(wèi)民.4-硝基吡啶N-氧化物制備方法的改進(jìn)[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2000,31(2):556-557.

[3]方永勤,蔣彬峰.農(nóng)藥中間體2-溴-4-氨基吡啶的合成研究[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué),2009,37(11):4861-4863.

[4]Muto S,Nagano T,Saotome T,et al.Reparation of benzamidesas inhibitors of production and release of mmatorycytokines:WO,2002049632[P].2002-06-27.

[5]Yamauchi T,Nishimura F,Akao K.Beckmann rearrangement of 4-pyridyl ketone oximes[J].Chem Express,1990,10(5):737-740.

[6]王亞樓,劉旭桃.2-氯-4-氨基吡啶的合成[J].江蘇化工,1994,22(3):15-16.

Research on Synthesis of 2-Chloro-4-Nitropyridine-N-Oxide

Li Quanliang,Wang Jun,Li Shujing

(Department of Chemistry,Zhoukou Normal University,Zhoukou,Henan,466000)

2-Chloro-4-nitropyridine-N-oxide was synthesized from 2-chloropyridine by N-oxidation and mixed acid nitrifying with one pot reaction.The result showed that:The intermediate yield of 2-chloropyridine-N-oxide was 96.5%when n(2-chloropyridine):n(H2O2):n(CH3COOH)=1:3.5:1.5;the reaction temperature was 80℃;the reaction time was 3 h;Synthetic liquid proceeded nitration reaction directly after enrichment.The production yield of 2-chloro-4-nitropyridine-N-oxide was 85.8%when n(2-chloropyridine-N-oxide):n(HNO3)=1:3.5;V(H2SO4)/V(HNO3)=1:1;the reaction temperature was 80℃;the reaction time was 6 h.The structures of intermediate and target product were confirmed by Melting Point,IR,MS and elemental analysis.The final product was gained.

2-chloro-4-nitropyridine-N-oxide;2-chloropyridine;2-chloropyridine-N-oxide;synthesis

TQ253.21

ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2012.04.006

2012-05-26