西妥昔單抗在頭頸部腫瘤臨床應(yīng)用進(jìn)展

湖北省腫瘤醫(yī)院放療科 周亞娟 周曉藝

頭頸部鱗癌(squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN)是較常見(jiàn)的惡性腫瘤，在所有的SCCHN患者中，局部晚期占2/3，其中超過(guò)半數(shù)的患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。局部晚期SCCHN的療效及生存問(wèn)題長(zhǎng)期存在若干瓶頸亟待突破，單純放療臨床預(yù)后不理想，同步放化療提高局部控制率，但帶來(lái)相關(guān)的不良反應(yīng)降低患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致治療依從性不高。西妥昔單抗(Cetuximab，ErbituxTM，IMC-C225，C225)是一種重組人鼠嵌合體單克隆抗體，西妥昔單抗可以高度特異地與表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)結(jié)合，誘導(dǎo)一系列有益的細(xì)胞反應(yīng)，增加腫瘤的放化療敏感性。E G F R在SCCHN的表達(dá)率可達(dá)95%以上[1]，為西妥昔單抗在SCCHN中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。近年來(lái)，西妥昔單抗在SCCHN的治療中獲得了很大的成功，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合放療治療局部進(jìn)展期SCCHN，并可聯(lián)合鉑類或單獨(dú)用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCCHN。本文僅對(duì)西妥昔單抗的作用機(jī)制及其在SCCHN中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 西妥昔單抗作用機(jī)制

EGFR是細(xì)胞表面erbB受體家族中的一員，是一個(gè)具有導(dǎo)致酪氨酸激酶活化的細(xì)胞受體，主要參與細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、遷移、浸潤(rùn)與存活。當(dāng)EGFR與配體——轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)和EGF等生長(zhǎng)因子結(jié)合，受體發(fā)生磷酸化引起細(xì)胞內(nèi)一些適配器分子與之結(jié)合，或與其它受體分子形成各種同源或異源二聚體，從而引起下游一系列信號(hào)通路的活化，如PI3K／Akt和Ras／Raf／MAP激酶(有絲分裂原激活蛋白激酶)通路等，這些通路的激活最終會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、躲避凋亡及細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移。在人類多種上皮細(xì)胞源性腫瘤組織中，都存在EGFR異常激活，使其正常功能失控，從而引起細(xì)胞異常增生和轉(zhuǎn)移,與預(yù)后不佳和不良臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。西妥昔單抗可與表達(dá)于正常細(xì)胞和多種癌細(xì)胞表面的EGFR特異性結(jié)合，與EGF或TGF-α相比，西妥昔單抗對(duì)EGFR的親和力更強(qiáng)，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGF和其他配體結(jié)合，起到阻斷EGFR通路異常激活的作用[2]。

此外，有學(xué)者[3]認(rèn)為EGFR與腫瘤細(xì)胞的放射抵抗有關(guān)，電離射線誘導(dǎo)EGFR自身磷酸化，增強(qiáng)EGFR-TK活性，激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞再增殖，提高受損 DNA修復(fù)的能力，抑制凋亡，表現(xiàn)出放射抵抗。而西妥昔單抗阻斷了EGFR通路的異常激活，從而達(dá)到“放射增敏”的效果。另外，最近的基礎(chǔ)研究[4]證實(shí)，西妥昔單抗可通過(guò)抑制乏氧誘導(dǎo)因子-α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-α)達(dá)到對(duì)頭頸部腫瘤細(xì)胞的放射增敏作用。

西妥昔單抗還能通過(guò)其Fc區(qū)域誘導(dǎo)細(xì)胞毒性免疫效應(yīng)細(xì)胞攻擊表達(dá)EGFR的腫瘤細(xì)胞，從而誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC antibody dependent cell mediated cytotoxicity)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解。Kawaquchi等[5]進(jìn)行了西妥昔單抗對(duì)瘤細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC作用的研究，結(jié)果顯示對(duì)EGFR陽(yáng)性瘤細(xì)胞系西妥昔單抗能介導(dǎo)ADCC作用，而對(duì)EGFR陰性瘤細(xì)胞系西妥昔單抗不能介導(dǎo)ADCC作用。

2 西妥昔單抗在SCCHN中的應(yīng)用

2.1 西妥昔單抗聯(lián)合放療治療局部晚期SCCHN

2009年發(fā)表的涵蓋16485例患者meta分析[6]奠定了同步放化療在局部晚期SCCHN標(biāo)準(zhǔn)治療的地位，可使患者取得7-18個(gè)月的生存獲益。但由于毒副反應(yīng)，同步放化療時(shí)至少有1/3的患者不能接受足量的化療。增加化療強(qiáng)度有可能增加放療中斷的次數(shù)及延長(zhǎng)間歇時(shí)間，從而影響患者生存獲益及生活質(zhì)量。

2006年初，Bonner等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、Ⅲ期臨床研究納入了424例Ⅲ-IⅤ期無(wú)轉(zhuǎn)移，病灶可測(cè)量的口咽、下咽或喉部鱗狀細(xì)胞癌患者，并將其隨機(jī)分為放療組(213例)和放療聯(lián)合西妥昔單抗組(初始1周400mg/m2)，隨后1周250mg/m2)(211例)。研究的主要終點(diǎn)為疾病的局部控制時(shí)間。結(jié)果與單純放療相比，采用西妥昔單抗同步放療3年局部控制率提高13%(P=0.005)，中位局部控制時(shí)間延長(zhǎng)近10個(gè)月。至2010年該研究5年結(jié)果[8]已發(fā)表：5年總生存率提高9%(P=0.018)，生存期延長(zhǎng)近20個(gè)月，顯著降低患者5年死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)27%，西妥昔單抗聯(lián)合放療所獲得的生存獲益是目前有關(guān)局晚SCCHN的大型隨機(jī)試驗(yàn)中最高數(shù)值之一。且除皮疹和輸液反應(yīng)外，兩組之間的3級(jí)或3級(jí)以上的毒性反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有顯著性差異，西妥昔單抗不加重放射性口腔黏膜炎。90%的患者能夠完成西妥昔聯(lián)合放療，依從性較高。此外進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組中喉癌及下咽癌患者的喉功能保留率高于單放組，這無(wú)疑對(duì)提高患者的生存質(zhì)量有很大幫助。該研究證實(shí)了西妥昔單抗有明顯的放射增敏作用，并促使西妥昔單抗聯(lián)合放療自2007年起作為局晚期頭頸部腫瘤的另一種可供選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療方案列入美國(guó)NCCN指南，并在2010年隨著5年結(jié)果的發(fā)表其推薦級(jí)別達(dá)到最高級(jí)。

由于西妥昔單抗聯(lián)合放療顯著提高局控率及總生存，且患者總體耐受性和安全性好，患者依從性高，西妥昔單抗聯(lián)合放療正在逐步取代同步放化療，成為局部晚期SCCHN治療的新標(biāo)準(zhǔn)。遺憾的是，目前并無(wú)關(guān)于同步放化療及放療聯(lián)合西妥昔單抗之間的頭對(duì)頭的臨床對(duì)照研究。Levy AR等人[9]通過(guò)進(jìn)行系統(tǒng)綜述的方法對(duì)其進(jìn)行了間接的比較，綜合分析同期放化療與同期放療及靶向治療之間的局部控制率及總體生存期。綜述顯示，沒(méi)有明顯證據(jù)顯示兩者之間的優(yōu)越性，危險(xiǎn)比接近1，研究認(rèn)為，兩種治療手段有效性相似，臨床上可能更多的由藥物不同的毒副反應(yīng)來(lái)選擇。

2.2 西妥昔單抗單藥或聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移SCCHN

以鉑類(順鉑或卡鉑)為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合化療是治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移常用的一線治療方案[10]，聯(lián)合化療與單藥相比僅提高了腫瘤緩解率，未能延長(zhǎng)生存時(shí)間。對(duì)于一線鉑類方案治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移SCCHN患者而言，如果一般情況尚好仍然可以考慮二線單藥化療，但很多患者由于PS評(píng)分和營(yíng)養(yǎng)狀況的惡化而無(wú)法耐受。西妥昔單抗在這一領(lǐng)域同樣顯示出一定的治療效果。

2007年Vermorken等[11]發(fā)表了開(kāi)放、多中心、Ⅱ期臨床研究結(jié)果，對(duì)于經(jīng)過(guò)鉑類治療后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移SCCHN，西妥昔單抗單藥治療是有效的，有效率為13%。此外，比較分析表明，與鉑類化療失敗后采用的其他二線治療方法相比，西妥昔單抗將生存期延長(zhǎng)了2.5個(gè)月。因此，大部分一線鉑類方案治療失敗的復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移SCCHN患者應(yīng)考慮使用西妥昔單抗單藥治療，但對(duì)于以往鉑類治療后緩解期較長(zhǎng)(＞1年)的少數(shù)患者，聯(lián)合鉑類治療有可能獲益。

Burtenss等[12]進(jìn)行了大宗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估西妥昔單抗和順鉑的聯(lián)合方案應(yīng)用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的SCCHN的療效，研究比較了西妥昔單抗和順鉑聯(lián)合方案與順鉑+安慰劑的療效，兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為4.2個(gè)月和2.7個(gè)月(P=0.21)，有效率(PR+CR)為26%和10%(P＜0.05)，結(jié)果說(shuō)明順鉑聯(lián)合治療組可以提高復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移SCCHN的近期療效，無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率與安慰劑組相比有提高，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異，不過(guò)作者發(fā)現(xiàn)顯著皮疹的患者可以從中獲得生存收益，皮疹的危險(xiǎn)比因此為0.42(95%CI，0.21-0.86)，有助于臨床用藥時(shí)選擇最佳劑量。同樣，更為引人注目的Vermorken等人在2008年的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)(EXTREME研究)[13]顯示，在鉑類(順鉑或卡鉑)聯(lián)合5-FU的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗顯著提高了腫瘤緩解率(分別為20%和36%)和中位生存期(分別為7.4和10.1個(gè)月)，且3藥聯(lián)合方案的毒性可以耐受，成為30多年來(lái)首個(gè)顯著延長(zhǎng)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移 SCCHN生存時(shí)間的治療方案。。EXTREME研究及Burtenss的研究顯示，西妥昔單抗與鉑類為基礎(chǔ)化療聯(lián)合應(yīng)用可有效治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，成為該類患者一線治療方案。

除了聯(lián)合鉑類藥物以外，最近發(fā)表的另一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)[14]顯示：西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇能夠使復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的SCCHN患者獲得54%的腫瘤緩解率，22%的完全緩解率，中位數(shù)4.2個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期及8.1個(gè)月的總生存期。該類嘗試對(duì)于無(wú)法耐受鉑類藥物的患者具有一定的臨床價(jià)值。

2.3 西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療治療局部晚期SCCHN

西妥昔單抗聯(lián)合放療或化療均取得了令人滿意的療效，研究者嘗試著將其用于更強(qiáng)烈的同步放化療，期待最先進(jìn)的靶向治療聯(lián)合傳統(tǒng)的同步放化療，能在不產(chǎn)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)的條件下，獲得更為滿意的療效。

Pfster等[15]用西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療21例Ⅲ/Ⅳ期無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的SCCHN患者，患者接受了同期推量放療(第1周-6周1.8Gy/天，第5周-6周推量1.6Gy、次，間隔4小時(shí)-6小時(shí)，總量70Gy)，順鉑(100mg/m2iv，第1,4周)，西妥昔單抗(第1周400mg/m2iv，第2周-10周，250mg/m2，iv)，研究表明西妥昔單抗聯(lián)合放化療抗腫瘤的效果是明顯的，3年無(wú)病生存率是76%，3年無(wú)進(jìn)展生存率是56%，3年局控率是71%。

2010年ASCO年會(huì)匯報(bào)了全球最大規(guī)模的EGFR單抗治療局部晚期鼻咽癌臨床研究(ENCORE研究)初步結(jié)果[16]，這是一項(xiàng)在中國(guó)人群中進(jìn)行的、多中心臨床研究，旨在評(píng)價(jià)西妥昔單抗聯(lián)合IMRT+同步順鉑化療治療局部晚期鼻咽癌(NPC)的安全性和療效。該試驗(yàn)入組原發(fā)性Ⅲ-Ⅳb期未角化鼻咽癌患者，99%的入組患者完成了計(jì)劃治療，除黏膜炎外未觀察到其他4級(jí)不良反應(yīng)，在治療終止后第3個(gè)月，治療的局部控制率為100%。該研究提示，IMRT+同步化療+西妥昔單抗的聯(lián)合方案治療局部晚期NPC耐受性好，局部控制率高，結(jié)果令人鼓舞，因此建議在局部晚期鼻咽癌治療方案中加入如西妥昔單抗。

而正在進(jìn)行的RTOG 0522研究[17]從05年11月至09年3月入組了940例Ⅲ-Ⅳ期口咽、喉或下咽癌患者。895例可評(píng)估患者，隨機(jī)分為西妥昔單抗+放療+順鉑(A組)，及安慰劑+放療+順鉑(B組)兩組。目前該研究的隨訪工作尚未完成，而在2011年ASCO年會(huì)匯報(bào)了截至當(dāng)時(shí)的結(jié)果，兩組的無(wú)進(jìn)展生存、總生存、總的3-5級(jí)不良事件均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。A組黏膜炎和西妥昔單抗引起的皮膚反應(yīng)發(fā)生率較高，但沒(méi)有觀察到非預(yù)期的毒性。該研究的最終結(jié)果將為西妥昔單抗聯(lián)合放療治療局部晚期腫瘤的可行性提供明確的信息。

2.4 西妥昔單抗聯(lián)合放化療對(duì)局部晚期SCCHN器官保留的意義

在局部晚期SCCHN的治療中，器官保留是人們所關(guān)心的重要問(wèn)題之一，這將影響到人們對(duì)治療的選擇，咽或下咽部局部晚期腫瘤患者一般均需行喉切除術(shù)，而以放療為基礎(chǔ)的治療則使這些患者的喉保留成為可能。

法國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期研究(TREMPLIN)[18]納入116例接受3個(gè)周期ICT(多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶)后病灶縮小＞50%且擬行全喉切除術(shù)的Ⅲ-Ⅳ期初治喉或下咽部鱗癌患者，隨機(jī)分為放療(70 Gy)聯(lián)合順鉑(60例)或放療(70 Gy)聯(lián)合西妥昔單抗治療組(56例)。2009年ASCO年會(huì)公布的部分結(jié)果顯示，順鉑組與西妥昔單抗組在喉功能保護(hù)(P=0.41)和生存方面的療效類似，前者急性和晚期毒性反應(yīng)更常見(jiàn)(P=0.111)；而后者局部復(fù)發(fā)更常見(jiàn)，但經(jīng)挽救性手術(shù)后可達(dá)到與前者類似的最終局部控制效果。但后者不良反應(yīng)的可控制性和耐受性更好，因此能保證更多的患者完成預(yù)期的計(jì)劃治療方案。從結(jié)果我們可以看到，無(wú)論是誘導(dǎo)化療后同步放化療還是放療聯(lián)合靶向治療，患者生存率和喉功能保留比例無(wú)顯著差異，最終的局部失敗率也沒(méi)有顯著差異。這是一項(xiàng)Ⅱ期研究，局部晚期喉癌保留器官功能的最佳治療模式仍須長(zhǎng)期隨訪的大規(guī)模前瞻性Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步的證實(shí)。另外，其他問(wèn)題也需要深入探討，例如在誘導(dǎo)治療中是否須加入靶向治療、同步化療，以及靶向治療的最佳選擇和劑量等。

2.5 其他在SCCHN患者中應(yīng)用西妥昔單抗的探索

根據(jù)以上的研究可以發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合放療或化療或單用均取得了令人滿意的療效及安全性，越來(lái)越多的研究者嘗試將這一靶向治療藥物有機(jī)組合在各類SCCHN患者的治療計(jì)劃中。

目前在德國(guó)一個(gè)小樣本[19]研究報(bào)道了對(duì)于接受過(guò)根治性放療聯(lián)合同步化療或序貫化療的患者，再程放療聯(lián)合西妥昔單抗的有效性及安全性：18例不可切除的復(fù)發(fā)性SCCHN患者，接受再程治療后無(wú)疾病生存期為7.33個(gè)月，中位生存期為8.8Gy，1年總生存率及局部控制率分別為44%及33%。未出現(xiàn)4級(jí)不可控毒副反應(yīng)。研究提示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的HNSCC患者再程放療聯(lián)合西妥昔單抗治療具備可行性，且無(wú)嚴(yán)重毒副反應(yīng)。法國(guó)[20]也開(kāi)展了類似的可行性研究，接受過(guò)根治性放療后出現(xiàn)不可切除的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶的HNSCC患者，立體定向放療(SBRT)加或不加同期西妥昔單抗治療，中位生存在13.6月，緩解率為79.4，其中15例完全緩解，12例患者部分緩解。而目前，關(guān)于復(fù)發(fā)SCCHN患者行SBRT和同期西妥昔單抗的前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，也有研究者進(jìn)行新放療技術(shù)聯(lián)合西妥昔單抗治療SCCHN的可行性研究，Alongi F等[21]采取容積調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(volumetric modulation arc therapy，VMAT)聯(lián)合西妥昔單抗治療局部進(jìn)展SCCHN，未發(fā)現(xiàn)Ⅳ度毒副反應(yīng)。類似這樣的探索，給SCCHN患者的個(gè)體化治療累積經(jīng)驗(yàn)，有可能使其獲得新的希望。

3 西妥昔單抗治療誘導(dǎo)的皮疹與生存期的關(guān)系

痤瘡樣皮疹是使用西妥昔單抗時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。典型的西妥昔單抗誘發(fā)的皮疹具有如下特點(diǎn)：皮疹在治療過(guò)程中出現(xiàn)，且通常在治療結(jié)束后幾周內(nèi)便會(huì)完全消失，一些多中心臨床研究的數(shù)據(jù)提示總生存率與皮疹的出現(xiàn)和/或皮疹的程度存在關(guān)聯(lián)[22,23]。痤瘡樣皮疹很可能是某種免疫應(yīng)答的生物學(xué)標(biāo)志，而這種應(yīng)答可能就預(yù)示著最佳的預(yù)后。當(dāng)然，還需要開(kāi)展進(jìn)一步的工作來(lái)探索痤瘡樣皮疹在機(jī)制上的重要性。Bonner等的研究5年結(jié)果[8]再次證實(shí)，皮膚反應(yīng)和療效顯著相關(guān)，出現(xiàn)2-4級(jí)皮疹的患者中位生存期延長(zhǎng)至68.8個(gè)月，比0-1級(jí)皮疹的患者顯著延長(zhǎng)43.2個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，西妥昔單抗的出現(xiàn)對(duì)于進(jìn)展期SCCHN的治療具有重要意義，西妥昔單抗聯(lián)合放療相比單純放療顯著延長(zhǎng)患者生存期；而對(duì)于鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性SCCHN患者，西妥昔單抗或聯(lián)合化療亦可提高患者生存。治療過(guò)程中出現(xiàn)顯著皮疹的患者獲得生存獲益的可能性更大。由于西妥昔單抗在局部晚期及復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的SCCHN患者中應(yīng)用獲得較好療效并不產(chǎn)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)，從而改變了這類患者的治療策略。另外，考慮到西妥昔單抗費(fèi)用-效益比，值得進(jìn)行研究尋找更多的西妥昔單抗的療效預(yù)測(cè)因子。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)構(gòu)是1個(gè)復(fù)合多因素交叉對(duì)話的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，西妥昔單抗在使用中同樣存在耐受情況，對(duì)耐藥機(jī)制的深入研究可能有利于進(jìn)一步提高西妥昔單抗的臨床獲益。

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