妊娠期甲狀腺疾病及其篩查策略

廣東省汕頭市中心醫(yī)院（515031） 吳麗楠

妊娠期甲狀腺疾病及其篩查策略

廣東省汕頭市中心醫(yī)院（515031） 吳麗楠

甲狀腺是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺，其分泌的甲狀腺激素（TH）主要包括：三碘甲狀腺原氨酸（T3）和四碘甲狀腺原氨酸（T4），后者也稱甲狀腺素。TH的生物學(xué)作用十分廣泛，主要是調(diào)節(jié)物質(zhì)能量代謝，促進(jìn)生長發(fā)育。妊娠期間TH直接參與胎盤發(fā)育，而且是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中不可缺少的調(diào)控激素之一，除了胚胎早期的原始神經(jīng)胚形成過程可能主要由發(fā)育程序調(diào)控外，此后幾乎整個神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程，包括神經(jīng)細(xì)胞的增殖、遷移，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成和髓鞘形成等都離不開TH的調(diào)控［1］。所以，維持正常的甲狀腺功能對妊娠母體及胎兒發(fā)育至關(guān)重要。

1 妊娠期甲狀腺疾病的流行現(xiàn)狀和危害

1.1 妊娠期甲狀腺疾病的流行現(xiàn)狀 國外文獻(xiàn)報道，妊娠人群中臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）的患病率為0.1%～0.4%，臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）的患病率為0.3%～0.5%［2］，亞臨床甲減的患病率為2.0%～3.0%［3］，甲狀腺自身抗體在育齡婦女中的陽性率是5.0%～15.0%［4］。國內(nèi)關(guān)海霞等［5］報道，妊娠晚期婦女甲狀腺疾病總患病率為7.8%，其中亞臨床甲亢的患病率為1.1%，臨床甲減為的患病率1.2%，亞臨床甲減的患病率為5.6%，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性率（TPOAb＞50IU／mL）為3.3%。中國醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌研究所［6］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠20周前婦女臨床甲減的患病率為0.56%，亞臨床甲減的患病率為5.44%，低 T4血癥為2.15%，TPOAb陽性率為9.17%。盡管以上各家報道的結(jié)果可能存在診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的問題，但是這些調(diào)查結(jié)果提示，妊娠合并甲狀腺疾病并不少見，尤其是亞臨床甲狀腺疾病。

1.2 妊娠合并臨床甲亢 妊娠合并臨床甲狀腺疾病增加了各種妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險。未控制的臨床甲亢使母體處于一種病理性高代謝消耗狀態(tài)，伴多個器官系統(tǒng)功能紊亂，對妊娠和胎兒不利。目前研究結(jié)果表明，其對妊娠的不良影響有流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊高征、胎盤早剝和感染等，對胎兒的影響有胎兒宮內(nèi)生長受限（UIGR）、死胎、足月小樣兒等。從1989年Millar等［7］對181例妊娠期甲亢婦女并發(fā)低出生體重兒（LBW）危險性的回顧性研究和Davis等［8］對1972～1988年342例妊娠甲亢婦女的并發(fā)癥研究可以證實，甲亢經(jīng)治療者LBW、死胎、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常及甲狀腺危象等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于未治療者。妊娠合并Graves＇病時，母體促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）可以自由通過胎盤作用于胎兒甲狀腺，引起新生兒甲亢；而給予母親抗甲狀腺藥物（ATD）治療又可能導(dǎo)致新生兒甲減。故當(dāng)TRAb滴度升高或使用ATD治療的孕婦，其胎兒應(yīng)該進(jìn)行超聲檢測以發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能紊亂情況。所有Graves＇病母親分娩的新生兒都應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能評估，必要時進(jìn)行治療。2008年頒布的《中國甲狀腺疾病診治指南》［9］明確指出，未控制的臨床甲亢使妊娠婦女流產(chǎn)、早產(chǎn)、先兆子癇、胎盤早剝等的發(fā)病率增加，早產(chǎn)兒、UIGR和足月小樣兒等的危險性提高。

1.3 妊娠合并臨床甲減 關(guān)于妊娠合并臨床甲減，《中國甲狀腺疾病診治指南》［9］指出，臨床甲減患者生育能力減低，妊娠期母體甲減與妊娠高血壓、胎盤剝離、自發(fā)性流產(chǎn)、胎兒窘迫、早產(chǎn)及LBW的發(fā)生有關(guān)。1項40年的回顧性調(diào)查顯示，正常對照組和臨床甲減組妊高征的發(fā)生率分別為3.8%和11.6%；自然流產(chǎn)的發(fā)生率分別為3.3%和8.0%；早產(chǎn)分別為3.4%和9.3%；圍產(chǎn)期胎兒病死率分別為0.9%和8.1%；LBW 分別為 6.8% 和22.0%。早在1999年，Haddow等［10］的研究表明，母親臨床甲減與后代智力發(fā)育不良密切相關(guān)，妊娠中期（17周）臨床甲減母親出生的7～9歲兒童的 Wechsler智力平均分比對照組低4分。

1.4 妊娠期亞臨床甲減 Casey等［3］發(fā)現(xiàn)，17 298例妊娠婦女（20周前）中，2.3%為亞臨床甲減患者，即血清促甲狀腺素（TSH）≥孕期特異性范圍的97.5百分位數(shù)（P97.5）且FT4≥妊娠期特異性FT4水平的2百分位數(shù)（P 2）；亞臨床甲減孕婦發(fā)生胎盤早剝的幾率為TSH正常孕婦（TSH介于孕期特異性范圍P 5～P 95之間）的3倍，分娩早產(chǎn)兒的幾率為TSH正常孕婦的1.8倍。國內(nèi)李元賓、滕衛(wèi)平等［11］研究報道，妊娠中期母親亞臨床甲減組后代（25～30月齡）智力評分比對照組低8.88分，運動評分比對照組低9.98分。

1.5 妊娠期低T4血癥 低T4血癥一般是指血清FT4降低而TSH正常。有學(xué)者指出，用妊娠期間TSH正常，TT4低于100nmol／L診斷妊娠期低T4血癥較為合理［4］。Pop等［12］的研究證實，妊娠早期（孕12周）母親低FT4血癥（血清FT4＜孕期特異性范圍的P 10）是后代神經(jīng)發(fā)育不良的獨立決定因素。他們前瞻性隨訪了孕12周出現(xiàn)低FT4血癥的婦女，其后代在1歲和2歲時的Bayley量表評分，其中63例孕婦的1歲嬰兒心理和運動量表評分分別比對照組（FT4介于孕期特異性范圍的P 50～P 90之間）降低10分和8分。57例孕婦的2歲幼兒上述兩種量表評分分別比對照組降低8分和10分。

1.6 甲狀腺自身抗體陽性與妊娠并發(fā)癥 早在1992年，Stagnaro－Green 等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，552例孕婦中，甲狀腺自身抗體，即TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性率為19.6%，抗體陽性組孕婦的流產(chǎn)發(fā)生率為17.0%，而陰性組僅為8.4%，他們提出，甲狀腺自身抗體是流產(chǎn)的一個獨立危險因素。2001年Bagis等［14］報道，108例甲狀腺自身抗體陽性孕婦中54例（50.0%）有自發(fā)性流產(chǎn)病史，其中12例（11.1%）有2次以上流產(chǎn)史，高于768例抗體陰性孕婦的108例（14.1%）和24例（3.1%）。2006年，Negro［15］等對984例妊娠婦女的前瞻性干預(yù)試驗結(jié)果顯示，TPOAb陽性而甲狀腺功能正常孕婦流產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)病率明顯高于TPOAb陰性者（RR分別為4.95，12.18，P ＜0.01）。左旋甲狀腺素（LT4）替代治療能有效減少這部分孕婦流產(chǎn)和早產(chǎn)等產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生；TPOAb陽性孕婦血清TSH水平高于TPOAb陰性者，而孕30周以后，前者FT4水平低于后者，提示妊娠早期TPOAb陽性是發(fā)生甲減的危險因素。另有研究發(fā)現(xiàn)，孕婦TPOAb陽性是與后代認(rèn)知評分降低相關(guān)的重要因素［10、16］。

1.7 妊娠期亞臨床甲亢 關(guān)于妊娠期亞臨床甲亢對妊娠的影響，Casey等［17］篩查了25 765例妊娠婦女（20周前）的甲狀腺功能，發(fā)現(xiàn)1.7%為亞臨床甲亢患者，即血清TSH≤孕期特異性范圍的P 2.5且FT4≤妊娠期特異FT4水平的P 97.5。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢組和TSH正常孕婦組（TSH介于孕期特異性范圍P 5～P 95之間）妊娠期高血壓疾病、胎盤早剝和死胎等并發(fā)癥的發(fā)生率無明顯差異，提示妊娠期亞臨床甲亢與妊娠不良結(jié)局無關(guān)。

這些研究引起了內(nèi)分泌學(xué)界、婦產(chǎn)科學(xué)界和優(yōu)生優(yōu)育學(xué)界專家們的關(guān)注與重視。2007年由美國內(nèi)分泌學(xué)會、美國甲狀腺協(xié)會、美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會、歐洲甲狀腺協(xié)會、亞太甲狀腺協(xié)會和拉丁美洲甲狀腺協(xié)會聯(lián)合制定和頒布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺功能異常處理的臨床指南》［18］。該《指南》依據(jù)循證醫(yī)學(xué)為原則，認(rèn)為母親和胎兒臨床甲減對胎兒有嚴(yán)重不良影響，應(yīng)該避免妊娠母親出現(xiàn)甲減（USPSTF推薦水平：A，證據(jù)－一般）；臨床甲亢對妊娠婦女和胎兒都有不良影響，新診斷患者可以開始使用ATD治療，或者既往病史患者可以調(diào)整ATD劑量，將母親FT4水平維持在正常非妊娠人群參考上限范圍（USPSTF推薦水平：A，證據(jù)－好）；亞臨床甲減對妊娠和胎兒都有不良影響，但無足夠證據(jù)證明孕婦亞臨床甲減與胎兒智力發(fā)育不良相關(guān)。盡管如此，因為T4替代治療能改善產(chǎn)科結(jié)果，所以推薦對亞臨床甲減孕婦予以T4治療（USPSTF推薦水平：B，證據(jù)－一般）；甲狀腺自身抗體陽性與流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥之間存在正相關(guān)。但是目前只有一個設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母深A(yù)試驗結(jié)果提示，L－T4治療能有效減少TPOAb陽性孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生，由于證據(jù)不充分，不推薦對所有妊娠婦女普查甲狀腺抗體和予以治療（USPSTF推薦水平：C，證據(jù)－一般）；而關(guān)于亞臨床甲亢對妊娠、后代影響及其干預(yù)治療的利弊問題，還需要更多的相關(guān)研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（USPSTF推薦水平：I，證據(jù)－差）。

2 妊娠婦女甲狀腺功能的篩查策略

如前所述，目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示，妊娠期甲狀腺疾病對母親和后代均可造成不良影響。因此，計劃懷孕婦女和妊娠婦女甲狀腺功能篩查策略是內(nèi)分泌學(xué)界和婦產(chǎn)科學(xué)界共同關(guān)注的熱點問題，也是迫切需要解決的問題。

早在1999年美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會就建議對妊娠婦女及所有計劃懷孕者常規(guī)檢測TSH。而2002年美國婦產(chǎn)科協(xié)會提出僅對有甲狀腺疾病史或有甲狀腺功能異常癥狀者檢查TSH，而不是對所有孕婦進(jìn)行篩查。2007年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺功能異常處理的臨床指南》［18］指出，目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不支持對所有妊娠婦女進(jìn)行甲狀腺功能篩查，推薦對具有甲狀腺疾病高風(fēng)險的孕婦進(jìn)行TSH篩查。10類高危人群，包括：1）具有甲亢、甲減、產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）或甲狀腺部分切除病史。2）具有甲狀腺疾病家族史。3）甲狀腺腫。4）甲狀腺自身抗體（已知的）陽性。5）有甲亢或甲減癥狀或臨床體征，包括貧血、高膽固醇血癥和低鈉血癥。6）1型糖尿病。7）其他自身免疫病。8）檢查不孕癥時，同時測定TSH。9）具有頭頸部的放射治療病史。10）具有流產(chǎn)或早產(chǎn)既往病史者。

決定某個指標(biāo)是否納入常規(guī)篩查范疇的一個重要因素是篩查該指標(biāo)的利弊原則。利：即篩查所帶來的健康收益，主要指具有較高的預(yù)測妊娠婦女發(fā)生甲狀腺疾病和妊娠并發(fā)癥的價值，干預(yù)治療可以改善甲狀腺功能、減少妊娠并發(fā)癥及使后代獲益。弊：主要指篩查策略所帶來的成本負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。對于TSH升高而言，目前已有充足證據(jù)證實，臨床或亞臨床甲減對妊娠母體和后代均有不良影響，有明確的治療方法和干預(yù)治療可以獲益的證據(jù)［3、9、11、18］。所以2007年《指南》推薦篩查 TSH，且僅推薦對高風(fēng)險孕婦進(jìn)行篩查。但該《指南》也預(yù)期正在進(jìn)行的相關(guān)研究將可能改變此推薦。果真，《指南》頒布后不久，Vaidya等［19］研究發(fā)現(xiàn)，如果依據(jù)該《指南》推薦，僅對具有甲狀腺疾病個人史或家族史或有其他自身免疫性疾病史等的高風(fēng)險婦女進(jìn)行甲狀腺功能和自身抗體的篩查，將會有30%的臨床或亞臨床甲減孕婦遺漏。此研究結(jié)果對《指南》提出了新的挑戰(zhàn)。

另外，除了TSH外，妊娠婦女甲狀腺自身抗體的篩查也是另一個爭議點。正如前述，《指南》指出：甲狀腺自身抗體陽性與流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥之間存在正相關(guān)，但是目前只有一個設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母深A(yù)試驗結(jié)果提示，L－T4治療能有效減少TPOAb陽性孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生，由于證據(jù)不充分，不推薦對所有妊娠婦女普查甲狀腺抗體和予以治療（USPSTF推薦水平：C，證據(jù)－一般）。但 Dosiou等［20］通過成本－效益模型分析后發(fā)現(xiàn)，與TSH篩查策略相比，TPOAb篩查策略更具有成本效益。隨之而來的問題是，若篩查甲狀腺自身抗體，是篩查兩個自身抗體（TPOAb和TgAb）中的某一個還是同時篩查兩個。目前關(guān)于TPOAb在預(yù)測妊娠期甲狀腺疾?。ㄖ饕羌诇p和PPT）、妊娠并發(fā)癥和后代智力發(fā)育異常等方面的價值較為受到肯定［10、11、15、16］。一般認(rèn)為，TPOAb和TgAb經(jīng)常協(xié)同出現(xiàn)，前者對甲狀腺細(xì)胞具有毒性作用，而后者對甲狀腺無損傷作用［9］，所以TPOAb是首選篩查指標(biāo)。然而，單忠艷等［21］和Bagis等［14］的研究則發(fā)現(xiàn)，即使是TPOAb陰性者，TgAb可能陽性，后者也具有預(yù)測妊娠期甲狀腺功能異常的價值，同樣需要受到關(guān)注和重視。

綜上所述，鑒于妊娠期各種甲狀腺疾病（包括臨床或亞臨床）對妊娠母體和后代的危害性之大，實施妊娠婦女甲狀腺功能篩查的必要性和重要性毋庸置疑。但是，何為合理有效的篩查策略，例如：篩查對象，是只針對《指南》推薦的高危人群，還是普查所有孕婦；篩查指標(biāo)，是僅篩查TSH，還是同時篩查甲狀腺自身抗體等等問題，均還存在爭議，需要更多的前瞻性、多中心研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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(本文編輯 劉社民）