黃芪治療小兒呼吸道反復(fù)感染的作用機理及劑型的研究進展

童 寧

南京市第二醫(yī)院藥劑科，南京 210046

黃芪（Radix astragali）是豆科黃芪屬植物蒙古黃 芪 [Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.var.mongholicus（Bge.）Hsiao]和膜莢黃芪[Astragalus membranceus（Fisch.）Bge.]的干燥根。別名綿黃芪、箭芪、口芪。其味甘、溫；歸肺、脾經(jīng)。主要適用于病后體虛；陽虛自汗、虛人感冒；脾虛泄瀉、脾虛水腫、小便不利等。其主要化學(xué)成分為多糖、黃酮類及皂苷類等。其多糖類成分以葡聚糖和雜多糖為主；黃酮類化合物有黃酮、異黃酮、異黃烷和紫檀烷四大類；皂苷類化合物有黃芪皂苷及其大豆皂苷。此外還含有氨基酸、蛋白質(zhì)、核黃素、葉酸、尼克酸、維生素D、亞油酸、香草酸、阿魏酸、異阿魏酸、β-谷甾醇、胡蘿卜苷、羽扇豆醇、對羥苯基丙烯酸、咖啡酸、綠原酸、微量元素等成分[1]。多年來對黃芪的單味、復(fù)方及黃芪的有效成分進行研究，證實黃芪的藥理作用廣泛，療效肯定，安全無毒。具有明顯的調(diào)節(jié)機體體液免疫、細胞免疫功能，增強自然殺傷細胞的活性及抗病毒作用[2]。隨著對黃芪藥理作用研究的深入，其臨床應(yīng)用前景愈加廣泛，尤其對兒科常見病、多發(fā)病的治療提供了新的藥物來源。

1 黃芪抗呼吸道感染的作用機理

1.1 影響免疫器官發(fā)育

免疫器官是機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的主要場所，免疫器官的重量與免疫器官的發(fā)育狀況直接影響到機體免疫力的高低。Zhang等[3]證實黃芪減緩了小鼠免疫器官脾臟和胸腺細胞凋亡。Sugiura等[4]研究表明，黃芪組小鼠脾的重量明顯高于對照組，且黃芪組小鼠的免疫能力和自身抵抗力都強于對照組。這些研究結(jié)果表明，黃芪多糖不但可以促進機體正常免疫器官的發(fā)育和免疫活性細胞的生成，提高免疫活性，且能抗免疫抑制劑對免疫器官的損害，或修復(fù)受損的免疫器官，使免疫器官的組織結(jié)構(gòu)恢復(fù)到正常水平，維持機體的正常免疫機能。

1.2 調(diào)節(jié)細胞免疫能力

免疫功能異常是小兒反復(fù)呼吸道感染的一個重要原因[5]。據(jù)報道，黃芪具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用[6]。T淋巴細胞是特異性細胞免疫的主要細胞，其主要功能是通過其亞群發(fā)揮的。T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+分別發(fā)揮著輔助和抑制免疫功能的作用，輔助性T淋巴細胞Th1/Th2細胞失衡，即Th2型反應(yīng)模式是哮喘氣道炎癥的重要特征，也是哮喘病理生理過程形成的始動和維持因素。影響Th細胞分化的胞外信號分子包括細胞因子、抗原提呈細胞（APC）的類型、抗原的性質(zhì)及劑量，其中最關(guān)鍵的是細胞因子[7]。誘導(dǎo)Th1分化的關(guān)鍵細胞因子是IL-12[8]。CD4+/CD8+比值可直接反映細胞免疫功能的狀態(tài)。CD4+細胞根據(jù)其細胞因子分泌模式的不同分為Th1和Th2兩個主要功能亞群。Th1細胞分泌IL-2、IFN-γ等Th1類細胞因子，參與細胞免疫的調(diào)節(jié)。Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10等Th2類細胞因子，參與體液免疫的調(diào)節(jié)[9]。在無病理狀態(tài)的情況下，Th1/Th2處于平衡狀態(tài)，對人體的免疫調(diào)節(jié)起著重要作用。黃芪不僅能改善其臨床療效，減少呼吸道感染反復(fù)發(fā)作，同時能提高其Th1細胞因子降低Th2細胞因子的作用。Th1/Th2平衡紊亂與許多疾病的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后有著密切關(guān)系[10]。其機理可能與黃芪能促進淋巴細胞中IL-2 mRNA的表達，降低抑制性T細胞（Ts細胞）對淋巴細胞IL-2 mRNA的抑制，并對IFN-γ較明確的誘生有關(guān)[11]，其發(fā)病病因與多種因素相關(guān)，而機體的免疫功能紊亂是近年來一直研究的熱點。Clement-Kruzel等認(rèn)為黃芪可能作用于T淋巴細胞的調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和刺激[12]。

1.3 調(diào)節(jié)體液免疫功能的不足

反復(fù)呼吸道感染一般認(rèn)為與免疫異常有關(guān)[13]。體液免疫功能不足，除總IgG異常和體液免疫異常外，還可能存在IgG亞類缺乏[14]，血清IgM降低等。反復(fù)呼吸道感染患者血清IgG、IgA水平均較健康人群明顯降低，其影響因素較多，可能與自身免疫狀態(tài)等有一定關(guān)系[15]。用黃芪注射液治療后可明顯提高其水平，并顯著降低呼吸道感染的發(fā)病次數(shù)，減輕病情。其免疫機制可能是黃芪注射液中抗原物質(zhì)進入黏膜下層，刺激巨噬細胞，激活T細胞，使B細胞向漿細胞轉(zhuǎn)化，從而觸發(fā)一系列免疫反應(yīng)，包括T細胞產(chǎn)生淋巴因子和漿細胞產(chǎn)生Ig[16]。Kong等[17]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能促進體液和細胞免疫反應(yīng)，預(yù)期可作為一種新型免疫增強劑成分藥物。

1.4 拮抗細菌的黏附

近幾十年來在國外出現(xiàn)了根據(jù)細菌感染理論提出的黏附學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為，在細菌對人體的感染過程中，細菌黏附于上皮細胞是整個感染過程的第一步，只有在黏附的基礎(chǔ)上，細菌才能進一步在組織表面定居、繁殖，從而形成炎癥[18]；黏附分子參與多種病原微生物如耶爾森菌、幽門螺旋桿菌、巨細胞病毒、鼻病毒以及艾滋病病毒等對機體的侵襲或宿主細胞感染[19]。黃芪多糖能拮抗綠膿桿菌的黏附，是扶正補益類中藥起到阻斷感染作用的主要成分，可通過對呼吸道黏膜的修復(fù)作用和抗細菌黏附作用，并通過纖毛運動將吸入的綠膿桿菌從氣管清除，從而起到抵抗感染的作用。朱淵紅等[20]觀察了黃芪注射液對慢性阻塞性肺疾病患者黏附分子表達的影響，證實血清中細胞間黏附分子-1（ICAM-1）增高和CD11b/CD18表達增加參與了慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生發(fā)展，黃芪注射液具有抗白細胞黏附的作用[21]。

2 黃芪或黃芪制劑的臨床應(yīng)用

2.1 黃芪口服液

梁宇紅[22]優(yōu)選了黃芪口服液的最佳制備工藝，以黃芪甲苷為檢測指標(biāo)，即用8倍藥材量的水提取3 h，共提取3次，然后用殼聚糖絮凝法澄清。根據(jù)黃芪對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)特點，其已在臨床用于反復(fù)呼吸道感染的治療。黃華等[23]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，口服黃芪口服液3個月，1年后進行評價，治療組IgG、IgA、IgM、C3、C4均較對照組明顯升高，且上呼吸道感染發(fā)病次數(shù)明顯少于對照組。楊君等[24]通過給反復(fù)呼吸道感染患兒服用黃芪精口服液，發(fā)現(xiàn)治療組服用黃芪精前后，兩次血IgG測定值差異有顯著性（P＜0.101），IgA 含量差異也有顯著性（P＜0.105）；治療前后，淋巴細胞轉(zhuǎn)化率（LTT）改變也有顯著意義（P＜0.101），表明黃芪對小兒反復(fù)呼吸道感染具有明確的防治作用。中性粒細胞堿性磷酸酶活力可作為兒童呼吸道感染早期鑒別細菌感染和病毒感染的指標(biāo)之一。唐冬梅[25]認(rèn)為，黃芪對小兒中性粒細胞減少癥有顯著療效，經(jīng)合理治療后小兒中性粒細胞減少癥大多預(yù)后良好，且毒副作用小，價廉易得。

2.2 黃芪顆粒（沖劑）

黃芪顆粒以多糖、黃酮類及皂苷類等為主要活性成分。取黃芪1000 g，加水煎煮2次，第1次3 h，第2次2 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度約為1.26，加乙醇至含醇量為70%，攪勻，靜置，取上清液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.36（38℃）的清膏，加輔料適量，制成顆粒，低溫干燥，制成1000 g，即得[26]。

黃芪顆粒能明顯促進小鼠非特異性和特異性免疫（包括體液免疫、細胞免疫）功能，對環(huán)磷酰胺所致免疫功能低下模型小鼠的免疫功能具有一定調(diào)節(jié)改善作用[27]。陳健等[28]通過給反復(fù)呼吸道感染患兒口服黃芪顆粒，檢測免疫球蛋白及T細胞亞群，證明黃芪顆粒對反復(fù)呼吸道感染有較好療效，并有提高體液與細胞免疫功能的作用。郭杰霞[29]給予患兒口服黃芪顆粒治療反復(fù)呼吸道感染，療程結(jié)束經(jīng)隨訪效果良好，可能因為黃芪能補益衛(wèi)氣，通過增加免疫球蛋白IgG1和Ig水平，增強體液免疫，誘導(dǎo)干擾素生成，增強巨噬細胞吞噬功能等一系列免疫調(diào)節(jié)作用，來改變患兒暫時的免疫功能低下狀態(tài)，以減少反復(fù)呼吸道感染的發(fā)作，縮短病程。

2.3 注射用黃芪多糖滅菌粉末

黃芪飲片加水浸泡24 h，高壓1 kg煎煮1.5 h，濾后取煎液，殘渣再加水，高壓1 kg煎煮1.2 h，殘渣再加水泡，濾液留下次提取用。合并濾液，用減壓法濃縮至小體積，濃縮液加95%乙醇，使最后乙醇濃度達60%，靜止過夜。吸棄上清液，沉淀物加水加熱充分溶解，離心除去不溶物，上清液加95%乙醇，使最后乙醇濃度達80%，靜止過夜，吸棄上清液。沉淀再用高濃度乙醇洗滌2～3次，離心棄去上清液，沉淀物即為淡黃色精品。為防止氧化，可置于-20℃條件下保存，經(jīng)凍干后，可以得到干品，其中黃芪多糖為指標(biāo)性成分[30]。翁玲[31]實驗發(fā)現(xiàn)，注射了黃芪多糖粉針劑后的小鼠，其脾細胞經(jīng)ConA刺激后IL-3、IL-4及IL-6的分泌量顯著增加，而IFN-γ、IL-2的分泌量卻有所減少，提示黃芪多糖粉針劑可能對正常小鼠TH1/TH2的平衡有一定的調(diào)節(jié)作用。另外黃芪多糖粉針劑大大增強化療后小鼠脾細胞分泌細胞因子的能力[32]。

2.4 黃芪注射液

生藥黃芪，以黃芪甲苷、芒柄花素以及多糖為指標(biāo)成分，加水煎煮3次，每次1.5 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至每1 mL相當(dāng)于生藥1～2 g，用乙醇沉淀處理2次，第1次含醇量達75%，第2次為85%，每次均冷藏放置，回收乙醇，濾液濃縮至每1 mL相當(dāng)于生藥10 g，用注射用水稀釋至每1 mL相當(dāng)于生藥0.75～1 g，冷藏放置12 h，濾過，濾液濃縮至每1 mL相當(dāng)于生藥5～6 g，放冷，調(diào)節(jié)pH值至7.5，加0.125%活性炭，煮沸5 min，趁熱濾過脫炭，加注射用水稀釋至適量，再調(diào)節(jié)pH值至7.5，濾過，灌封，滅菌，即得[33]。陳滿盛[34]通過實驗證明，黃芪注射液是治療反復(fù)呼吸道感染的良藥，且使反復(fù)呼吸道感染次數(shù)減少，避免了抗生素的濫用，還有安全、療程短、見效快、經(jīng)濟等優(yōu)點。黃燕玲等[35]用黃芪注射液治療小兒反復(fù)呼吸道感染，使患兒外周血淋巴細胞水平趨于正常，其中值亦趨于正常，從而改善了患兒的細胞免疫功能，說明黃芪注射液是較好的免疫調(diào)節(jié)劑。

2.5 黃芪多糖脂質(zhì)體

用摩爾比為2∶1的比例將卵磷脂和膽固醇溶于氯仿后，補加10 mL氯仿使加入的氯仿總體積為圓底燒瓶容積的1/20，接著置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，在一定溫度和轉(zhuǎn)速下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，并負(fù)壓抽吸至氯仿?lián)]發(fā)盡，直到在燒瓶內(nèi)壁上形成一層干燥的薄膜，然后加入含有適量黃芪多糖的PBS溶液5 mL，置于旋渦振蕩器上振蕩進行包封，待薄膜完全脫落，然后放入冰箱4℃過夜保存，以多糖為檢測指標(biāo)，即制得黃芪多糖脂質(zhì)體懸液[36]。李淑梅[36]等證明這種薄膜法制備的黃芪多糖脂質(zhì)體的包封率比逆相蒸發(fā)法要好。鄧英杰等[37]比較了黃芪多糖脂質(zhì)體和黃芪多糖對照品、空白脂質(zhì)體的免疫增強效果，研究證明，黃芪脂質(zhì)體比黃芪多糖對照品和空白脂質(zhì)體具有更加顯著的免疫增強效果。

2.6 黃芪膠囊

采用醇浸水煎提取有效成分，以多糖為檢測指標(biāo)，提取物經(jīng)噴霧干燥，并加適量疏松劑，裝藥，即得黃芪膠囊。李鳳文等[38]用黃芪膠囊給予小鼠灌胃發(fā)現(xiàn)黃芪膠囊能促進小鼠脾淋巴細胞的增殖、轉(zhuǎn)化作用及抗體生成細胞增殖，提高其血清溶血素水平，促進小鼠的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和單核-巨噬細胞碳廓清功能，說明黃芪膠囊具有增強免疫力的功效。陳振等[39]利用黃芪膠囊對慢性阻塞性肺疾?。–OPD）穩(wěn)定期Ⅱa肺脾氣虛證療效及其免疫功能的先導(dǎo)性臨床研究表明，黃芪膠囊對CODP緩解期肺脾氣虛證患者的CD4+和CD4+/CD8+可能有提高的趨勢；對COPD穩(wěn)定期Ⅱa型肺脾氣虛證有一定療效。

2.7 復(fù)方黃芪鼻腔噴霧劑

胡國成等[40]用由常州市氣管炎研究所研制的黃芪鼻腔噴霧劑，以黃芪甲苷為活性成分，證明了黃芪鼻腔噴霧后，IgG、IgA、IgG亞類1～3和唾液 sIgA含量明顯增高。黃芪組的體液免疫功能得到加強，提高防病能力，從而減少了呼吸道感染次數(shù)，且兒童易于接受。86例給予復(fù)方黃芪鼻腔噴霧劑，取得明顯臨床效果，復(fù)方黃芪組在噴藥后IgA、IgG1含量升高[41]。

2.8 黃芪與其他藥物合用

用黃芪與多種維生素的治療過程中發(fā)現(xiàn)，單用中藥黃芪或單用多種維生素治療，療效不顯著，而兩藥聯(lián)用時，療效明顯。張麗蘭[42]報道，黃芪和干擾素抗感冒病毒有協(xié)同作用。Ragupathi等[43]通過實驗證明，黃芪中含有輔佐免疫增強的活性成分，能提高其他藥物如云芝的藥理活性。Brush等[44]通過實驗證實，黃芪的酊劑通過調(diào)節(jié)CD69在CD4+和CD8+T細胞的表達數(shù)目來激活免疫細胞，這種作用在攝入的24 h內(nèi)起作用，可持續(xù)7天；與海膽和甘草合用時對CD69的表達作用更強。Yin等[45]發(fā)現(xiàn)黃芪和靈芝聯(lián)用可以提高魚的呼吸能力。眾多文獻證明，黃芪與很多其他藥物有協(xié)同作用，使黃芪的應(yīng)用范圍更廣。

3 展 望

反復(fù)呼吸道感染其病程較長，全身狀況較差，嚴(yán)重威脅小兒健康。因此，黃芪的國際及國內(nèi)市場開發(fā)潛力巨大，具有廣泛的應(yīng)用前景。而不同地區(qū)的黃芪有不同程度的抗病毒作用[46]，歷史上商品黃芪以野生為主，但由于長期過度采挖，致使野生黃芪資源幾近枯竭，不能滿足人們治病保健的需要。國內(nèi)外學(xué)者[47]利用發(fā)根農(nóng)桿菌，感染膜莢黃芪外植體，建立了黃芪的毛狀根培養(yǎng)系統(tǒng)。黃芪毛狀根的功效依賴于其有效成分，而其有效成分的研究對于評價其質(zhì)量有重大意義。研究結(jié)果表明，同黃芪干燥根一樣，黃芪毛狀根中也含有皂苷、黃酮、多糖、氨基酸等具有生物活性的化合物。用黃芪治療小兒呼吸道感染宜注重劑型的選擇，以便更具針對性，提高療效。另外，雖然黃芪在預(yù)防和治療呼吸道感染方面應(yīng)用已很廣泛，但在機理方面仍需要進一步的研究。

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