預混胰島素——中國2型糖尿病患者適宜的胰島素起始治療藥物

孫啟虹 竇京濤

2型糖尿病的降糖治療越來越強調(diào)個體化，在堅持生活方式干預的前提下，如何在多種口服制劑和注射制劑中作出選擇，如何權(quán)衡優(yōu)化各種治療方案，如何增加患者的依從性和滿意度，已成為世界各糖尿病組織和臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。胰島素是治療糖尿病的最重要武器之一，積極合理使用胰島素，有利于患者血糖的控制，同時能夠減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。未使用過胰島素治療的患者起始胰島素治療有多種選擇方案，其中預混胰島素起始是一個目前被國內(nèi)醫(yī)生認可的方案，因為它更符合中國患者的飲食習慣和血糖譜特點。

血糖達標需要兼顧空腹和餐后血糖的控制

國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）指出，糖尿病治療目標應該在盡可能安全的前提下將血糖降低到接近正常，包括三個指標：糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖和餐后血糖。其中糖化血紅蛋白的變化是預測、了解糖尿病并發(fā)癥進展的重要參考指標。研究表明，HbA1c維持在6％～7％，糖尿病并發(fā)癥基本不發(fā)生或不進展；7％～8％之間只有20％～30％發(fā)生輕度并發(fā)癥或使已有的并發(fā)癥有輕度進展；只有當HbA1c超過8％時才逐漸并發(fā)明顯的心腦腎和周圍血管并發(fā)癥。研究還表明，HbA1c是由空腹血糖和餐后血糖共同決定的。當HbA1c超過8.5％時，空腹血糖的影響是主要的；當HbA1c在7.3％～8.4％時，是由空腹血糖和餐后血糖共同影響的；隨著HbA1c的降低，餐后血糖的貢獻增大。著名的Monnier的研究指出[1]，當HbA1c＞9.3％時，餐后血糖的貢獻大約是40％，在HbA1c＜7.3％的時候，餐后血糖對HbA1c的貢獻大約是70％。Woerle課題組[2]在2型糖尿病HbA1c≥7.5％的患者中評價了空腹血糖和餐后血糖的相對貢獻，發(fā)現(xiàn)在空腹血糖＜5.6mmol/L的患者中，僅有64％的患者HbA1c＜7％，而餐后血糖＜ 7.8mmol/L的患者中，有94％的患者HbA1c＜7％。降低餐后血糖對降低HbA1c的效果幾乎是降低空腹血糖的兩倍。這些研究說明，雖然空腹高血糖的控制是重要的，但是對于達到HbA1c＜7％這樣的目標值，單純控制空腹高血糖常常是不夠的，因此，血糖達標需要兼顧空腹和餐后血糖的控制。

中國人群較西方人群需更多關(guān)注餐后血糖

研究發(fā)現(xiàn)糖代謝異?；颊咭葝u素分泌水平也存在種族差異，亞洲人較白種人胰島B細胞功能缺陷明顯，胰島素分泌儲備能力低，第一時相（或早相）、第二時相胰島素分泌水平較正常人均存在明顯降低[3]，尤其是早相減退更嚴重。2007年11月中國胰島素分泌研究組進行了華夏胰島素分泌特性調(diào)查，探討關(guān)于中國2型糖尿病患者B細胞功能及胰島素抵抗狀況。調(diào)查結(jié)果顯示，2型糖尿病患者隨著血糖水平升高，胰島素分泌功能嚴重下降，空腹血糖＜7.0mmol/L組早期胰島素分泌降為正常人的1/4，在空腹血糖＞9.7mmol/L組已僅為正常人的1/20。此外，中國2型糖尿病患者體質(zhì)指數(shù)（BMI）明顯低于西方人群，但在相同的BMI水平時，中國人體內(nèi)的脂肪含量要比歐美人高。研究表明由于體質(zhì)的差別中國人糖脂毒性及氧化應激等對B細胞的不良作用更明顯。因此，西方國家降糖治療首先針對降低的胰島素敏感性，而亞洲人開始降糖治療時需同時關(guān)注胰島功能的降低。

著名的DECODE[4]和DECODA[5]研究對前瞻性隊列資料中基線及負荷后2h血糖進行了分析，發(fā)現(xiàn)和空腹血糖相比，餐后2h血糖是更好地預測心血管疾病和全因死亡的指標。餐后高血糖與頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的增加有關(guān)?？刂撇秃蟾哐?，可以延緩IMT進展。另外，餐后高血糖與微血管病變之間也被證實有關(guān)。近期日本的前瞻性觀察研究[6]發(fā)現(xiàn)，餐后高血糖比糖化血紅蛋白能更好地預測糖尿病視網(wǎng)膜病變。多元回歸分析顯示，餐后高血糖和糖尿病視網(wǎng)膜病變獨立相關(guān)，且是視網(wǎng)膜病變強有力的預測因子。餐后高血糖還被證明與腫瘤風險的增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在胰腺腫瘤死亡率和負荷后血糖水平之間存在很強的相關(guān)性。負荷后血糖水平＞11.1mmol/L的個體發(fā)生胰腺腫瘤的相對風險是負荷后血糖水平＜ 6.7mmol/L的個體的2.15倍。除此之外，餐后高血糖還與老年2型糖尿病患者認知功能的損害有關(guān)。據(jù)報道，餐后血糖水平的顯著升高（＞11.1mmol/L）與老年2型糖尿病患者的整體功能、執(zhí)行功能和思維集中功能負相關(guān)。

同為2型糖尿病，我國患者和歐美患者的病情有所不同，最突出一點就是，我國患者以餐后血糖升高為主，而歐美患者以空腹血糖升高為主。INTERMAP研究[7]調(diào)查了中、日、英、美四國的飲食習慣，結(jié)果顯示，西方人飲食結(jié)構(gòu)以脂肪、蛋白質(zhì)為主，而亞洲人以碳水化合物為主。不同的飲食結(jié)構(gòu)使不同種群的代謝風險有所差異，也部分解釋了“中國人糖代謝異常分布以餐后血糖升高為主”的原因。研究顯示在新診斷的2型糖尿病患者中，我國單純空腹血糖升高的僅占12％，單純餐后血糖升高的占39％左右，且餐后血糖升高的幅度也超過歐美患者。因此，中國人群較西方人群需更多關(guān)注餐后血糖。

2010年版《中國2型糖尿病防治指南》的更新

中國人有自己的特點，因此不應該照搬國外的指南或者共識。應針對中國人的特點，采用中國的治療模式。面對中國大量的2型糖尿病患者，如何針對不同發(fā)病機制采取策略，如何更有效地改善胰島素分泌，如何兼顧餐后和空腹血糖，如何快速持久地控制血糖達標，中國醫(yī)生需要有針對性的胰島素治療方案。中華醫(yī)學會糖尿病學分會依據(jù)中國糖尿病流行情況及我國目前血糖控制現(xiàn)狀，結(jié)合最新的循證醫(yī)學證據(jù)，廣泛吸納世界各國學術(shù)組織的觀點，對2007版《指南》進行了更新，并發(fā)布了2010年版《中國2型糖尿病防治指南》。新版《指南》[8]對胰島素起始治療做出如下更改：①一般經(jīng)過較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療后HbA1c仍＞7.0％時，就可以考慮啟動胰島素治療。②根據(jù)患者的具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預混胰島素起始胰島素治療。

當口服降糖藥物不能有效控制血糖時需加用胰島素治療。對于選用何種胰島素制劑，近幾年進行了大量的研究，主要是選擇基礎(chǔ)胰島素還是預混胰島素。選擇基礎(chǔ)胰島素的優(yōu)點主要是簡單易行、患者依從性好，對空腹血糖控制較好，低血糖相對較少。預混胰島素，包括預混胰島素類似物，可選擇每天1次、2次注射的方案。每天1次的方案也是比較方便的起始治療選擇，每天2次注射的療效較1次注射為好，但低血糖的發(fā)生率相對較高。因此，正確分析患者的特點和熟悉各種胰島素的特性是實施胰島素治療所必需的。

預混起始的優(yōu)勢：兼顧有效、安全和便利

糖尿病的相關(guān)指南還有很多，其中最有影響力的指南有IDF（國際糖尿病聯(lián)盟）、ADA（美國糖尿病協(xié)會）、EASD（歐洲糖尿病研究學會）、AACE（美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會）、CDA（加拿大糖尿病協(xié)會）和NICE（英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所）等組織發(fā)布的指南。各大指南對于胰島素起始治療的建議各不相同。其中IDF、AACE、NICE推薦可以應用預混胰島素作為起始治療，而ADA和CDA沒有推薦預混胰島素作為起始治療。相較于預混胰島素，基礎(chǔ)胰島素類似物的起始治療方案優(yōu)勢是注射次數(shù)少，并且睡前應用似乎可以改善夜間肝臟葡萄糖的生產(chǎn)過剩，但是這對于一些病程較短的患者而言，可能導致次日整個白天血糖水平的持續(xù)降低。為了使HbA1c達標，還有必要解決基礎(chǔ)胰島素使用后餐后血糖未達標的情況。在這種情況下，額外注射長效胰島素不僅對餐后血糖降低無用，從理論上講還可能會導致血漿胰島素水平不斷增加，因此，對于許多患者來說，每天注射1次以上的基礎(chǔ)胰島素可能在臨床優(yōu)勢方面無法提供顯著益處。相比之下，預混胰島素在降低HbA1c方面似乎要優(yōu)于每日注射1次基礎(chǔ)胰島素。

美國一項大規(guī)?；仡櫺匝芯縖9]分析了2型糖尿病患者應用預混胰島素與基礎(chǔ)胰島素作為起始胰島素治療方案的療效，研究納入患者8166例，使用不同胰島素起始治療方案的患者數(shù)量如下：甘精胰島素組3624例，優(yōu)泌樂25組895例，優(yōu)泌林70/30組3647例，所有預混胰島素方案4542例。治療周期不少于18個月，其主要觀察目標是基礎(chǔ)胰島素與預混胰島素（包括預混胰島素類似物）相比較，HbA1c的降低情況。此項研究是第一個在實際臨床中，對預混胰島素與基礎(chǔ)胰島素進行比較的研究，在校正基線差異后，結(jié)果顯示對于口服藥失效的2型糖尿病患者每日2次預混胰島素起始治療比每日1次甘精胰島素治療HbA1c降低更多，其中預混胰島素類似物（優(yōu)泌樂25）組，HbA1c下降更明顯，更穩(wěn)定。

DURABLE研究[10]是使用預混胰島素作為2型糖尿病起始治療有力的循證醫(yī)學證據(jù)。DURABLE研究（N=2091）是探討2種常用的初始胰島素治療方案，每日注射2次25％賴脯胰島素+75％魚精蛋白鋅賴脯胰島素（優(yōu)泌樂25），或每日注射1次甘精胰島素的有效性、安全性及持久性的研究。起始階段，患者在原有口服藥的基礎(chǔ)上使用優(yōu)泌樂25（BID）或甘精胰島素（QD）治療。24周后，研究者分別對上述2種藥物在整體人群和老年人群（年齡＞65歲）中的降糖療效和安全性進行分析。結(jié)果顯示，無論整體人群還是老年人群，與甘精胰島素相比，優(yōu)泌樂25組患者HbA1c改善效果及HbA1c達標率均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；盡管結(jié)果顯示優(yōu)泌樂25組患者總體低血糖事件發(fā)生率升高，但夜間低血糖事件發(fā)生率降低。維持階段的研究歷時2年，研究者繼續(xù)在第一階段研究血糖達標（HbA1c≤7.0％）的患者中觀察了原方案在24個月內(nèi)有效維持HbA1c水平達標的時間。結(jié)果顯示，無論整體人群還是老年人群，與甘精胰島素相比，優(yōu)泌樂25起始治療組療效維持時間較長，HbA1c水平達標患者比例顯著較高（P值均＜0.05）。

綜上所述，糖尿病患者血糖達標需要兼顧空腹和餐后血糖的控制，中國人糖代謝異常以餐后高血糖為主，2型糖尿病患者的餐后血糖調(diào)節(jié)受損更為突出。預混胰島素能全面改善B細胞功能缺陷，尤其是餐時胰島素分泌缺陷，在控制空腹血糖的同時可控制餐后血糖，并因其有效性、安全性、方便性成為中國2型糖尿病患者胰島素起始治療的理想選擇。

[1] Monnier L, Mas E, Ginet C, et al.Activation of oxidative stress by acute glucose f uctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes[J].JAMA, 2006, 295：1681-1687.

[2] Woerle HJ, Neumann C, Zschau S, et al.Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes Importance of postptandial glycemia to achieve target HbA1clevels[J].Diabetes Res Clin Pract, 2007, 77（2）：280-285.

[3] Fukushina M, Suzuki H, Seino Y.Insulin secretion capacity in the development from normal glucose tolerance to type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract, 2004, 66：S37-S43.

[4] Balkau B, Hu G, Qiao Q, et al.Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a score that includes glucose as a risk factor.The DECODE Study[J].Diabetologia, 2004, 47（12）：2118-2128.

[5] Nakagami T, DECODA Study Group.Hyperglycaemia and mortality from all causes and from cardiovascular disease in five populations of Asian origin[J].Diabetologia, 2004, 47（3）：385-394.

[6] Kawasaki R, Tanaka S, Tanaka S, et al.Incidence and progression of diabetic retinopathy in Japanese adults with type 2 diabetes：8 year follow-up study of the Japan Diabetes Complications Study （JDCS）[J].Diabetologia, 2011, 54（9）：2288-2294.

[7] Shay CM, Van Horn L, Stamler J, et al.Food and nutrient intakes and their associations with lower BMI in middle-aged US adults：the International Study of Macro-/Micronutrients and Blood Pressure （INTERMAP）[J].Am J Clin Nutr, 2012, 96（3）：483-491.

[8] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會, 2010年版《中國2型糖尿病防治指南》[M].北京：北京大學醫(yī)學出版社, 2011.

[9] Sun P, Wang R, Jacober S.The effectiveness of insulin initiation regimens in patients with type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin, 2007, 23（12）：3017-3023.

[10] Miser WF, Arakaki R, Jiang H, et al.Randomized, open-label, parallelgroup evaluations of basal-bolus therapy versus insulin lispro premixed therapy in patients with type 2 diabetes mellitus failing to achieve control with starter insulin treatment and continuing oral antihyperglycemic drugs：a noninferiority intensif cation substudy of the DURABLE trial[J].Clin Ther, 2010, 32（5）：896-908.