國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口匹伐他汀治療原發(fā)性高膽固醇血癥的療效與安全性對(duì)照研究

張建華 裴媛 吳琪 李森森 劉東亮

匹伐他汀(pitavastatin)是2003年7月首次在日本上市的新一代羥甲基戊二酰輔酶A(HMA-CoA)還原酶抑制劑，由日本日產(chǎn)化學(xué)公司和興和株式會(huì)社開發(fā)，通過抑制內(nèi)源性膽固醇的合成而發(fā)揮降血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。臨床主要用于治療原發(fā)性、家族性高膽固醇血癥及脂質(zhì)代謝紊亂等［1-3］。目前國(guó)內(nèi)仿制藥已研發(fā)成功上市，但臨床應(yīng)用資料不多，本研究重點(diǎn)觀察國(guó)產(chǎn)仿制藥匹伐他汀的療效，并與進(jìn)口匹伐他汀進(jìn)行對(duì)照，評(píng)價(jià)其療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇我院2010年6月至2011年10月門診及住院的高膽固醇血癥患者64例，平常飲食，空腹TC≥5.7 mmol/L，TG≤5.6 mmol/L;治療前4周停用所有調(diào)血脂藥物。試驗(yàn)經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并征得患者同意，簽署知情同意書。排除繼發(fā)性高脂血癥、嚴(yán)重心腦血管疾病、神經(jīng)肌肉病史、腎上腺皮質(zhì)疾病、活動(dòng)性出血疾病、肝腎功能障礙以及對(duì)此類藥物過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)史者。隨機(jī)分為兩組，國(guó)產(chǎn)組32例，男20例，女12例;年齡(52.5±6.2)歲，其中伴有糖尿病7例，高血壓16例，冠心病4例;進(jìn)口組32例，男19例，女13例;年齡(54.3±6.4)歲，其中伴有糖尿病8例，高血壓15例，冠心病3例，治療前兩組身高、體重、TC、LDL-C等方面差異無顯著性(P＞0.05)。

1.2 方法 用藥4周前停用所有調(diào)脂藥物，國(guó)產(chǎn)組給予國(guó)產(chǎn)匹伐他汀鈣片(商品名:冠爽，北京雙鶴藥業(yè))2 mg，每晚一次，口服;進(jìn)口組給予進(jìn)口匹伐他汀鈣片(商品名:力清之，日本興和株式會(huì)社)2 mg，每晚一次，口服，療程共8周。用藥前、8周末復(fù)查空腹血脂指標(biāo)，比較2組血脂變化情況。

1.3 安全性和耐受性的評(píng)價(jià) 治療前后分別檢查心電圖、血尿常規(guī)、血糖、肌酸磷酸激酶(CPK)水平及肝、腎功能，記錄觀察到的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0軟件包進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)，計(jì)量資料以(±s)表示。

2 結(jié)果

2.1 血脂指標(biāo)變化比較 與服藥前相比，服藥8周末2組TC、LDL-C均明顯降低(P＜0.01)，TG、HDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2組間比較，服藥前、服藥8周末TC、HDLC、TG、HDL-C無明顯變化(P＞0.05)。見表1。

表1 2組患者服藥前、服藥8wk末治療前后血脂指標(biāo)比較(±s，mmol/L)

表1 2組患者服藥前、服藥8wk末治療前后血脂指標(biāo)比較(±s，mmol/L)

注:與服藥前比較，aP＜0.01

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2.2 LDL-C達(dá)標(biāo)率比較 按照2007年“中國(guó)成人血脂異常治療指南”［4］LDL-C達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn):國(guó)產(chǎn)組服藥8周后血清LDL-C水平達(dá)標(biāo)率為(25/32)78.1%，進(jìn)口組為(26/32)81.3%，2組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

2.3 安全性 兩組心電圖、血尿常規(guī)、血糖、肌酸磷酸激酶(CPK)水平及肝、腎功能治療前后均無顯著變化(P＞0.05)。治療期間國(guó)產(chǎn)組僅有1例出現(xiàn)惡心、腹脹等癥狀，癥狀輕微，能耐受，未影響繼續(xù)治療。

3 討論

匹伐他汀是新一代他汀類藥物，具有較強(qiáng)HMG-CoA還原酶抑制作用，不僅強(qiáng)力降低LDL-C，同時(shí)可降低TC和升高HDL-C;具有肝細(xì)胞選擇性，其藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良，存在顯著的基因多態(tài)性、半衰期長(zhǎng)、生物利用度高，只有少數(shù)經(jīng)過CYP2C9代謝，對(duì)CYP3A4和CYP2C9沒有抑制作用，故極少發(fā)生藥物相互作用，安全性和耐受性良好［5］。有研究報(bào)道，匹伐他汀與其他他汀類藥一樣，不僅具有降脂作用，且有消除炎性反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮功能等多向性效應(yīng)，低劑量時(shí)能夠促進(jìn)血管新生［6］。

本研究顯示國(guó)產(chǎn)匹伐他汀鈣片與進(jìn)口匹伐他汀鈣片均能顯著降低血清TC和LDL-C水平，血清LDL-C水平達(dá)標(biāo)率分別為78.1%、81.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在安全性方面，2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，治療前后，心電圖及實(shí)驗(yàn)室檢查均無明顯變化，副作用發(fā)生率低，耐受性好。表明國(guó)產(chǎn)匹伐他汀在治療原發(fā)性高膽固醇血癥方面的療效與進(jìn)口匹伐他汀相當(dāng)，安全性良好，值得臨床進(jìn)一步擴(kuò)大研究和再評(píng)價(jià)。

［1］Sang HL，NamsiK C，Jun K，et al，Comparison of the efficacy and tolerability of pitavastatinand atorvastatin:An 8-week，multicenter，randomized，open-label，dose-titration study in Korean Patients with hypercholesterolemia.Clin Ther，2007，29:365-1373.

［2］Sungha P，Hyun JK，Se JR，et al.A randomized，open-label study to evaluate the efficacy and safety of pitavastatin compared with simvaststin in Korean Patients with hypercholesterolemia.Clin Ther，2005，27:1074-1082.

［3］何美榮，鄒定，姜文清，等.降血脂新藥匹伐他汀.中國(guó)新藥雜志，2005，14(4):483-486.

［4］中國(guó)成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會(huì)，中國(guó)成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志，2007，35(5):390-419.

［5］唐斌，陽(yáng)國(guó)平，袁洪，等.匹伐他汀調(diào)脂臨床研究進(jìn)展.中南藥學(xué)，2008，6(2):226-229.

［6］Katsumoto M，Shingu T，Kuwashima R，et al.Biphasic effects of HMG-CoA reductase inhibitor，Pitavastatin，on vascular endothelial cells and angiogenesis.Circ J，2005，69(12):1547-1555.