加味茵陳蒿湯聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床研究

鄭穎俊 唐海鴻 賀勁松 邱 梅 熊益群 周大橋

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳醫(yī)院肝病科 (廣東深圳，518033)

原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC)是一種病因未明，由自身免疫機制介導(dǎo)的，以肝內(nèi)小膽管進行性非化膿性炎癥為特征的慢性膽汁淤積性疾病，主要累及中老年婦女，進一步可發(fā)展至肝纖維化與肝硬化［1，2］，目前尚無根治方法。近年來，為探索治療PBC的有效方法，我們應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合方法治療PBC 30例，使病情得到明顯緩解，取得較好療效，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例患者均為2005年6月至2010年12月在我院肝病科門診或住院患者，診斷根據(jù)美國肝病學(xué)會(AASLD)于2000年發(fā)表的PBC建議診斷程序［3］?；颊哐鍓A性磷酸酶 (ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 (γ-GT)水平高于正常值上限的2倍，血清抗線粒體抗體 (AMA)陽性和/或肝組織活檢有PBC的特異性病變，且肝功能異常。臨床分期參照文獻［4］分為4個階段:第I階段:無臨床癥狀，肝臟生化檢查正常，但AMA陽性，大多數(shù)在病理學(xué)上已有PBC的表現(xiàn);第Ⅱ階段:無明顯臨床癥狀，但血清肝臟生化異常 (如γ-GT、ALP等升高)，臨床屬早期;第Ⅲ階段:除生化異常外，已出現(xiàn)臨床癥狀如乏力、皮膚瘙癢等，臨床屬中期;第Ⅳ階段:已出現(xiàn)肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)如血清膽紅素明顯升高、白蛋白降低或者伴門靜脈高壓等，臨床屬晚期。

應(yīng)用SAS軟件由計算機產(chǎn)生隨機排列表的方法隨機將60例患者分為兩組，治療組30例，其中女29例，男1例;年齡40～65歲，平均 (52.6±9.2)歲;病程3.5～9.5年，平均(6.5±2.3)年;臨床分期早期5例、中期25例。對照組30例，其中女28例，男2例;年齡38～64歲，平均 (50.7±12.3)歲;病程3.0～10.5年，平均 (6.2±3.4)年;臨床分期早期6例、中期24例。兩組患者在性別、年齡、病情、病程、肝功能及免疫指標等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①首次癥狀發(fā)作或肝生化異常正式確診后，4周內(nèi)未使用過本方案有關(guān)藥物治療者;②開始治療時TBil＜51μmol/L(＜3ULN)，血清白蛋白 (Alb) ＞35 g/L，B超 提示無門靜脈高壓、腹水等肝硬化失代償表現(xiàn)。③年齡在18～65歲之間。

1.3 排除標準 ①合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病及精神病患者;②有感染、大量頑固性腹水等終末期并發(fā)癥者;③依從性差及連續(xù)治療時間不足4周者;④PBC-AIH(自身免疫性肝炎)重疊綜合征、PBC第Ⅰ及Ⅳ階段患者。

1.4 治療方法 對照組患者采用基礎(chǔ)治療+UDCA(熊去氧膽酸，德國?？舜笏幏可a(chǎn))的方法，對照組中的門診患者口服復(fù)方甘草酸苷片 (美能)，50mg/次，3次/d;另服多烯磷脂酰膽堿膠囊 (易善復(fù))456mg/次，3次/d。對照組的住院患者則將60ml美能加入10%葡萄糖250ml中靜脈滴注;將還原型谷胱甘肽 (古拉定)1.2g加入10%葡萄糖250ml靜脈滴注，1次/d，出院后改為口服，方法同門診患者。對照組的所有患者口服UDCA，15～20mg·kg-1·d-1，分3次服用，每日最多不超過1000mg。治療組患者采用基礎(chǔ)治療+UDCA+加味茵陳蒿湯的方法治療。基礎(chǔ)治療和UDCA的用法、用量同對照組。加味茵陳蒿湯的藥物組成:茵陳、金錢草、白茅根、丹參各30g，鱉甲20g，炒白術(shù)、鬼箭羽各15g，大黃、梔子、甘草各10g，僵蠶5g。由廣州一方制藥廠提供單味中藥免煎顆粒。1劑/d，分兩次服用。以200ml開水沖兌，與UDCA間隔1小時服用。

1.5 觀察指標及檢測方法 ①觀察患者癥狀和體征包括乏力、口干眼干、皮膚瘙癢、肝區(qū)疼痛、納差、腹脹、尿黃、鞏膜黃染、脾大、肝區(qū)叩擊痛等。檢測患者γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、血清堿性磷酸酶 (ALP)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)和總膽紅素 (TBil)，以及免疫球蛋白IgM、IgG、IgA等指標，采用日本產(chǎn)Olympus2700型全自動生化儀，試劑由上海科華生物工程股份有限公司提供。

1.6 療效判定標準 參照邱德凱《自身免疫性肝病基礎(chǔ)與臨床》［5］。①完全反應(yīng):癥狀顯著改善，肝生化指標在治療第1個月至少改善50%，在24周內(nèi)AST和γ-GT、ALP水平持續(xù)下降到正常上限的兩倍以內(nèi)，或48周肝生化指標恢復(fù)正常，維持治療時持續(xù)正常24周;②部分反應(yīng):經(jīng)過標準治療仍未達到滿意的緩解者，這些患者的臨床癥狀、實驗室檢查結(jié)果和組織學(xué)改變，呈部分改善;③無反應(yīng):臨床癥狀、實驗室或組織檢查惡化;④復(fù)發(fā):完全反應(yīng)后，癥狀重現(xiàn)以致需加強治療，并且伴血清AST和γ-GT、ALP水平升高。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以()表示，組間比較用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后總體療效情況 見表1。

表1 兩組患者治療24周后療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標變化情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較()

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較()

與本組治療前比較，＊＊P＜0.01:與對照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

2.3 兩組患者治療前后免疫指標變化情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫指標結(jié)果比較 (，g/L)

表3 兩組患者治療前后免疫指標結(jié)果比較 (，g/L)

經(jīng)過24周治療后，治療組及對照組患者IgM、IgG、IgA均較前有所下降，但統(tǒng)計學(xué)無顯著性差異 (P＞0.05)。

3 討論

PBC是一種累及多系統(tǒng)、多器官的自身免疫性肝臟疾病，目前發(fā)病機制尚不十分明確，多數(shù)患者早期可無癥狀，隨著病程的進展可出現(xiàn)皮膚瘙癢、乏力、腹瀉、門脈高壓等臨床表現(xiàn)，最終發(fā)展為失代償期肝硬化。PBC過去在我國人群中少見，近年來隨著國內(nèi)外對該病研究和診斷技術(shù)的不斷提高，在我國肝病患者中的檢出率也逐漸提高［6，7］。目前對于PBC的治療，尚無根治方法，西醫(yī)也缺乏特異的防治措施，UDCA是被公認的具有確切療效的首選藥物，該藥物主要通過免疫調(diào)節(jié)、利膽和細胞保護機制而發(fā)揮其改善患者肝功能和延緩疾病進程的作用，對于早期病變有一定的療效［8，9］。其他藥物如腎上腺皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等療效不肯定，且有較嚴重的不良反應(yīng)，既使與UDCA聯(lián)合使用療效亦不確切［10］。

PBC臨床表現(xiàn)復(fù)雜，很難歸屬于某一固定的中醫(yī)病證，可在病程的不同階段分別歸屬于中醫(yī)的“黃疸”、 “脅痛”、“鼓脹”、“虛勞”、“血枯閉經(jīng)”、“風(fēng)瘙癢”等內(nèi)、婦、皮膚科的中醫(yī)病證，病位主要在肝脾腎三臟，病機特征是虛實夾雜，本虛標實，主要有肝腎虧虛、脾胃虛弱和肝膽濕熱這3個證型［9］。近年來，我們治療PBC多例，因深圳地處嶺南地帶，濕熱偏盛，觀察到大多數(shù)早中期PBC患者中醫(yī)辨證多以肝膽濕熱為主，夾有陰虛、血瘀、脾虛等證，以肝腎陰虛為本，肝膽濕熱為標，并夾氣郁、血瘀等。依據(jù)本病病機特點，我們在古方茵陳蒿湯的基礎(chǔ)上化裁組成具有清利濕熱、健脾利濕、活血化瘀功效的加味茵陳蒿湯。方中茵陳、大黃、梔子三者具有清熱利濕、解毒、活血化瘀之功，而且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明大黃可促進腸蠕動導(dǎo)致輕瀉，中斷膽紅素與膽汁酸的腸肝循環(huán)，這一作用在改善膽汁淤積中特別重要［11］;金錢草、白茅根利尿，使?jié)駸釓男”愣?鱉甲、丹參滋陰潛陽、活血化瘀;鬼箭羽、僵蠶祛風(fēng)化痰;炒白術(shù)健脾利濕，使本方不致攻伐太過損傷脾胃。以上諸藥合用，共奏清熱解毒、健脾益氣、活血化瘀之效。

研究結(jié)果表明:采用經(jīng)驗方加味茵陳蒿湯聯(lián)合UDCA治療早中期PBC患者，發(fā)揮了中醫(yī)藥優(yōu)勢，提高了療效，改善患者的癥狀及肝功能指標，延緩患者肝纖維化進程，提高患者的生存質(zhì)量和生存率。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療PBC是有效、可行的。

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