水飛薊賓及其類似物的化學(xué)修飾研究進(jìn)展

劉 偉，余燕影，曹樹(shù)穩(wěn)，*

1南昌大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌330047;2南昌大學(xué)化學(xué)系，南昌330031

水飛薊賓及其類似物的化學(xué)修飾研究進(jìn)展

劉 偉1，余燕影2，曹樹(shù)穩(wěn)1，2*

1南昌大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌330047;2南昌大學(xué)化學(xué)系，南昌330031

以天然黃酮類化合物為活性先導(dǎo)物，研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系，進(jìn)而進(jìn)行化學(xué)修飾研究，是目前創(chuàng)新藥物的一條重要思路。藥用植物水飛薊用來(lái)治療肝膽疾病已有2000多年的歷史，水飛薊賓作為水飛薊素的主要活性成分具有保肝、抗炎和抗癌等活性而備受人們關(guān)注，但由于水飛薊賓極低的溶解性極大地限制了其生物利用度。為此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)化學(xué)和物理等方法對(duì)其進(jìn)行修飾和改造，并取得了一定的成果。本文就近10年來(lái)水飛薊賓及其類似物的化學(xué)修飾研究進(jìn)行綜述。

水飛薊賓;類似物;化學(xué)修飾;構(gòu)效關(guān)系

水飛薊素(Silmyarin)是指從菊科藥用植物水飛薊種子的種皮中提取得到的一種黃酮木脂素類化合物，黃色粉末，味苦。主要的活性成分有水飛薊賓(Silybin)、異水飛薊賓(Isosilybin)、水飛薊亭(Silychristin)和水飛薊寧(Silydianin)等四種同分異構(gòu)體［1，2］，其中水飛薊賓含量為50% ～70%［3］，結(jié)構(gòu)式最終由Lee等［4］確定(如圖1)。水飛薊用來(lái)治療肝膽疾病已有2000多年的歷史［6］，水飛薊素作為其主要的活性成分可以防止化學(xué)毒素、食物毒素和藥物等對(duì)肝臟造成的損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)，被稱為“天然的保肝藥”［7-9］;作為強(qiáng)抗氧化劑，能夠清除人體內(nèi)的自由基，延緩衰老［10］。近年來(lái)藥效學(xué)研究表明，水飛薊賓具有較強(qiáng)的抗癌和抗炎活性［11-13］，它被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、保健品、食品和化妝品等產(chǎn)品中。

然而，水飛薊賓難溶于水(430 mg/L)，吸收率在20%～50%之間，生物利用度低等特點(diǎn)［14］，極大限制了其臨床應(yīng)用。鑒于水飛薊賓的各種生物學(xué)功能與其結(jié)構(gòu)的密切關(guān)系，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)化學(xué)修飾的方法制備各種水飛薊賓衍生物［15］及類似物，或采用結(jié)合載體［16，17］、包膜［18，19］以及固體分散體［20，21］等修飾方法，改善其溶解性，增強(qiáng)其療效。本文擬從結(jié)構(gòu)修飾和化學(xué)合成等方面，概述水飛薊賓及其類似物的化學(xué)修飾和生物活性的研究進(jìn)展。

1 水飛薊賓及其衍生物

為增加難溶性藥物的溶解性，通過(guò)修飾成鹽、成酯或在主藥分子結(jié)構(gòu)上引入親水基團(tuán)形成親水性大分子是常用的化學(xué)修飾方法。

圖1 水飛薊素主要活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)式［4，5］Fig.1 Chemical structures of the main active constituents in Silmyarin［4，5］

1.1 水飛薊賓葡甲胺鹽

將水飛薊賓和有機(jī)胺反應(yīng)制成有機(jī)胺鹽，可將水飛薊賓轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄灾苿?，是研究最早的水飛薊素復(fù)鹽之一。林建廣等［22］采用差示掃描量熱法分析合成物水飛薊賓葡甲胺(7)的結(jié)構(gòu)(如圖2)，并測(cè)定了其在25℃水中的溶解度。結(jié)果表明，化合物7以鹽的形式存在，有別于水飛薊賓與葡甲胺的簡(jiǎn)單混合，其溶解度為7182.50 mg/L，明顯改善了水飛薊賓在水中的溶解性能。有文獻(xiàn)報(bào)道該藥能夠預(yù)防和治療半乳糖胺所導(dǎo)致的肝損傷。該復(fù)合物還可制成凍干注射制劑、片劑、包合物等，用途較為廣泛。臨床試驗(yàn)表明該藥具有作用快、療效強(qiáng)等特點(diǎn)。

圖2 水飛薊賓葡甲胺結(jié)構(gòu)式［22］Fig.2 Chemical structures of silybin meglumine［22］

1.2 水飛薊賓的酯化修飾

1.2.1 水飛薊賓-二偏琥珀酸酯及其鈉鹽

水飛薊賓-二偏琥珀酸酯鈉鹽也是研究比較早的水溶性水飛薊素復(fù)鹽，具有強(qiáng)的抗肝損傷作用。Braatz等在上世紀(jì)80年代制得化合物9(如圖3)，其水溶性得到顯著的改善，之后被用作治療急性肝中毒的靜脈注射劑而得以推廣。該復(fù)鹽能迅速地與羥基自由基起反應(yīng)，具有清除活性氧的作用，對(duì)羥基自由基的清除作用強(qiáng)于對(duì)叔丁氧基自由基的清除作用［23］。朱琳等［24］將水飛薊賓與丁二酸酐在堿性條件下反應(yīng)，可以選擇性地對(duì)水飛薊賓分子中的醇羥基進(jìn)行酯化，制得水溶性好的衍生物8和9。對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行抗急性肝損傷的研究表明，產(chǎn)物均可降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)活性，對(duì)CCl4致小鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用。

圖3 水飛薊賓酯化物結(jié)構(gòu)式［24，25］Fig.3 Chemical structures of esterification silybin［24，25］

1.2.2 水飛薊賓磷酸酯

Raffaello等［25］通過(guò)在分子中引入亞磷酸根等親水性基團(tuán)(如圖3)，制得化合物10和11，pH為4時(shí)即顯示良好水溶性，而水飛薊賓琥珀酸酯鈉鹽在更高的pH值時(shí)才開(kāi)始溶解;相比之前有機(jī)酯類具有更好的化學(xué)穩(wěn)定性。康懷萍等［26］在之后的試驗(yàn)中得到了相似的結(jié)論。

1.2.3 水飛薊賓?；苌?/p>

Varga等［27］分析了水飛薊賓及其衍生物對(duì)多形核白細(xì)胞(PMNLs)中過(guò)氧化氫生成和超氧陰離子釋放的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5，7，20-三甲基水飛薊賓(13，如圖4)抑制超氧陰離子的活性與維生素E相近，均大于水飛薊賓及水飛薊賓?；苌?，活性順序?yàn)?13≈VE＞利肝隆 ＞12＞水飛薊賓＞14;作者發(fā)現(xiàn)水飛薊賓及其衍生物的抗氧化活與分子的立體結(jié)構(gòu)與濃度等有密切關(guān)系;分子的親油性增加，其抑制超氧陰離子釋放作用也隨之增強(qiáng)。朱琳等［28］將水飛薊賓和冰醋酸在加熱條件下，選擇性地對(duì)水飛薊賓分子中的醇羥基進(jìn)行乙酰化，合成了23-O-乙酰水飛薊賓和3，23-二-O-乙酰水飛薊賓，產(chǎn)物脂溶性較好，以期增加其口服生物利用度。

圖4 飛薊賓酰基化結(jié)構(gòu)式［27］Fig.4 Chemical structures of acetylation silybin［27］

1.3 水飛薊賓糖苷化修飾

糖苷化是對(duì)黃酮類化合物進(jìn)行化學(xué)修飾的有效途徑之一，它可改善黃酮類化合物的水溶性、穩(wěn)定性、選擇性，提高黃酮類化合物的藥效［29］。捷克學(xué)者Kren等對(duì)水飛薊賓糖苷化作了系統(tǒng)的研究，早期文獻(xiàn)［30］報(bào)道了在水飛薊賓的C-23-OH上引入不同的糖基(如圖5)以增加其水溶性。結(jié)果顯示，化合物16、18、21、23的水溶性分別為13.0、1.7、3.8、5.6 g/L，與水飛薊賓(0.43 g/L)相比較，水飛薊賓糖苷化衍生物的水溶性增加4～30倍;水飛薊賓對(duì)乳酸脫氫酶的抑制作用為10%，引入糖基后化合物16的抑制作用為20%，化合物18為23%。隨后，Kren所在課題組采用植物細(xì)胞培養(yǎng)法將水飛薊素的C-7-OH進(jìn)行糖苷化修飾，產(chǎn)物顯示出較好的水溶性［31］; Kubisch等［32］采用環(huán)糊精葡聚糖轉(zhuǎn)移酶催化合成了水飛薊賓的C-23位低聚糖苷，復(fù)合物顯示出較好的抗氧化活性;Kosnia等［33］對(duì)化合物16、18、21、23清除自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化活性進(jìn)行了系統(tǒng)分析，結(jié)果顯示，在防治小鼠肝線粒體膜中由叔丁基過(guò)氧化氫引起的脂質(zhì)過(guò)氧化實(shí)驗(yàn)中，糖苷化衍生物比水飛薊賓具有更好的效果，而且對(duì)于叔丁基過(guò)氧化氫引起的肝細(xì)胞和血紅細(xì)胞的損傷，糖苷化衍生物比水飛薊賓具有更好的保護(hù)作用。

圖5 水飛薊賓的β-糖苷結(jié)構(gòu)［30，32］Fig.5 β-Glycoside structure of Silybin［30，32］

2 2，3-脫氫水飛薊賓及其衍生物

2，3-脫氫水飛薊賓(24，如圖6)是水飛薊素中的活性成分之一，含量甚微，不易分離得到。Gazka等［34］認(rèn)為2，3-脫氫水飛薊賓是水飛薊賓的一種氧化產(chǎn)物，其對(duì)毒鵝膏毒素的抵抗力雖低于水飛薊賓，但其抗氧化活性強(qiáng)于水飛薊賓。Kurkin等［35］從水飛薊中分離得到水飛薊賓和2，3-脫氫水飛薊賓，研究了它們對(duì)小鼠肝臟勻漿中由硫酸亞鐵引起的脂質(zhì)過(guò)氧化物的抑制作用，實(shí)驗(yàn)證明2，3-脫氫水飛薊賓的抗氧化活性比水飛薊賓高。這提示C環(huán)上2，3位雙鍵與化合物的抗氧化活性有密切的關(guān)系。

2.1 2，3-脫氫水飛薊賓烷基化衍生物

Maitrejean等［36］將水飛薊賓的2和3位脫氫后在6或8位引入異戊烯基和香葉基(如圖6)，考察其對(duì)P-糖蛋白的核苷酸結(jié)合區(qū)(NBD2)的親合能力。結(jié)果表明水飛薊賓對(duì)NBD2的結(jié)合能力Kd= 6.8μM，氧化成脫氫水飛薊賓以后結(jié)合能力增加(Kd=2.2μM)，化合物27和28的親和能力分別提高6倍和9倍，香葉基化后化合物25和26的親合能力更進(jìn)一步提高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)示脫氫水飛薊賓的烷基化產(chǎn)物具有很強(qiáng)的NBD2親合能力，有望開(kāi)發(fā)為新的腫瘤多藥耐藥抑制劑。

圖6 2，3-脫氫水飛薊賓烷基化衍生物［36，37］Fig.6 Chemical structures of alkylation derivatives of 2，3-dehydrosilybin［36，37］

Perez-Victoria等［37］在Maitrejean之后也研究了水飛薊賓類似物對(duì)P-糖蛋白的NBD2的親合能力，得到了相似的結(jié)論;同時(shí)還合成化合物30、31、33、34，并將各化合物的NBD2親合能力做了比較，結(jié)果如表1。

表1 不同化合物的NBD2親合能力［37］Table 1 Binding afflnities of different compounds［37］

2.2 含羧基或酯基取代水飛薊賓類似物

Gazka等［34］選擇性地將水飛薊賓的23位羥基氧化，得到水飛薊酸，依據(jù)同樣的方法將脫氫水飛薊賓轉(zhuǎn)化為脫氫水飛薊酸，并檢測(cè)了它們的抗氧化性，結(jié)果表明2，3-脫氫水飛薊賓的清除超氧自由基活性是水飛薊賓的25倍，清除脂質(zhì)過(guò)氧化物活性是水飛薊賓的10倍，但親水性是水飛薊賓的0.01倍。與脫氫水飛薊賓相比，脫氫水飛薊酸親水性是前者的100倍，但抗氧化能力只有前者的十分之一。水飛薊賓轉(zhuǎn)化成水飛薊酸以后水溶性提高10倍，但抗氧化活性降低一半。通過(guò)該研究初步探明了水飛薊賓衍生物的抗氧化特性。

圖7 含酯基取代水飛薊賓類似物［39］Fig.7 Silybin analogues containing ester groups［39］

Plí?ková等［39］通過(guò)體外基因分析研究了飛薊賓類似物(如圖7)的雌激素受體和芳香烴受體的介導(dǎo)活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些化合物在大鼠肝癌細(xì)胞中對(duì)芳香烴受體的介導(dǎo)活性沒(méi)有影響，除化合物36外，其余的水飛薊賓衍生物沒(méi)有調(diào)節(jié)雌激素受體介導(dǎo)的活性。有趣的是化合物37本身不具有雌激素樣活性，當(dāng)與17-β-糖二醇(E2)一起使用時(shí)卻能加強(qiáng)E2調(diào)節(jié)雌激素受體介導(dǎo)的活性。作者總結(jié)出了水飛薊賓及其類似物的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，在23位引入羧基或者乙?；鶊F(tuán)的脫氫水飛薊賓沒(méi)有雌激素活性，當(dāng)用特戊酰代替23位的乙酰基團(tuán)時(shí)，所得化合物表現(xiàn)出顯著地雌激素活性。提示沒(méi)有雌激素活性的水飛薊賓衍生物有望成功用做化學(xué)預(yù)防藥物。

2.3 2，3-脫氫水飛薊賓甲氧基化衍生物

Dzubak等［40］合成了一系列的O-烷基-2，3-脫氫水飛薊賓衍生物(如圖8)，發(fā)現(xiàn)化合物44、46～48在較低劑量時(shí)就表現(xiàn)出P-糖蛋白所介導(dǎo)藥物外排的抑制活性;化合物24、41、42、45也能有效地抑制P-糖蛋白所介導(dǎo)藥物外排，但同時(shí)對(duì)所測(cè)細(xì)胞系具有內(nèi)在的細(xì)胞毒性;化合物43和49的抑制活性要弱于其母體。研究發(fā)現(xiàn)將2，3-脫氫水飛薊賓的3，20位羥基甲基化或在C-7-OH上引入空間位阻大的芐基，所得衍生物對(duì)P-糖蛋白所介導(dǎo)藥物外排的抑制活性得到明顯的改善。2，3-脫氫水飛薊賓的C-20-OH甲基化降低了細(xì)胞毒性，而在5或7位碳的羥基甲基或芐基化會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性高于母體2，3-脫氫水飛薊賓。

圖8 2，3-脫氫水飛薊賓甲氧基化衍生物結(jié)構(gòu)［40］Fig.8 Chemical structures of O-alkyl derivatives of 2，3-dehydrosilybin［40］

3 水飛薊賓及其類似物的全合成制備

鑒于水飛薊賓及其類似物具有很好的藥理活性，為探明水飛薊賓類化合物的活性構(gòu)效關(guān)系，國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者對(duì)水飛薊賓及其類似物進(jìn)行了全合成研究。

3.1 水飛薊賓的全合成

Merlini等首先報(bào)道了以分離得到的黃杉素(Taxifolin)和松柏醇(Coniferyl alcohol)為原料，在無(wú)水苯和無(wú)水丙酮中，用氧化銀為催化劑，經(jīng)氧化耦合合成了水飛薊賓。反應(yīng)產(chǎn)物中有將近一半是異水飛薊賓。

李紹順等［41］以查爾酮為原料，經(jīng)不對(duì)稱環(huán)氧化、手性HPLC柱分離、立體選擇性環(huán)合得光學(xué)純的2R 3R(+)黃杉素，然后在無(wú)水苯和無(wú)水丙酮中用碳酸銀作催化劑，將所合成的黃衫素與松柏醇耦合得到水飛薊賓和異水飛薊賓的混合物。因松柏醇具有特殊的分子立體結(jié)構(gòu)，在水飛薊賓的合成中多采用其為原料，但經(jīng)合成得到單一構(gòu)型水飛薊賓的反應(yīng)少有報(bào)道。

3.2 Sinaiticin的全合成

Sinaiticin(51)是一種黃酮木脂素，活性實(shí)驗(yàn)表明它對(duì)動(dòng)物體內(nèi)淋巴白血球P-388細(xì)胞有強(qiáng)抑制作用。蘭州大學(xué)潘鑫復(fù)教授所在課題組對(duì)水飛薊賓類似物 Sinaiticin的合成進(jìn)行了大量的研究。She等［42］在之前工作的基礎(chǔ)上，以對(duì)羥基苯甲醛，咖啡酸為起始原料，先構(gòu)筑二氧六環(huán)，再建造黃酮環(huán)化合物50，最終得到了Sinaiticin(51)。作者發(fā)現(xiàn)該合成路線(圖9、10)具有操作簡(jiǎn)單、條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，適用于各種苯并二氧六環(huán)新木脂素及黃酮木脂素的合成。

此外，該課題組以阿魏酸和3-羥基-4-芐氧基為起始原料，通過(guò)不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)，分子內(nèi)關(guān)環(huán)及Mistunbou反應(yīng)，脫保護(hù)環(huán)合的方法制得單一絕對(duì)構(gòu)型的產(chǎn)物。Gu等［43］認(rèn)為通過(guò)這種方法有望合成單一構(gòu)型的水飛薊賓。

圖11 Hydnocarpin-D和Hydnocarpin的合成Fig.11 Syntheses of Hydnocarpin-D and Hydnocarppin

3.3 Hydnocarpin類化合物的全合成

5'-Methoxyhydnocarpin(5'-MHC)是大風(fēng)子油的微量組分，在麻瘋病的傳統(tǒng)治療中起重要的作用。Stermitz等［44-46］研究發(fā)現(xiàn)5'-MHC本身不具有抗菌活性，當(dāng)與小檗堿一起使用時(shí)，明顯加強(qiáng)了小檗堿對(duì)金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)的抑制活性。Guz等［47］以木犀草素(Luteolin)和松柏醇為原料在不同的條件下分別合成了化合物52(Hydnocarpin-D)和53(Hydnocarpin)，經(jīng)檢測(cè)兩者為同分異構(gòu)體(如圖11)。為獲得單一的5'-MHC-D(55)，Guz等反復(fù)試驗(yàn)，最終通過(guò)有效地方法制得了中間體54，然后用氧化銀為催化劑，與松柏醇氧化偶合合成了產(chǎn)物55(如圖12)。

圖12 5'-Methoxyhydnocarpin-D的合成［42］Fig.12 Synthesis of 5-Methoxyhydnocarpin-D［42］

隨后Guz等［48］又合成了一系列的水飛薊賓類似物，并探索了在小檗堿存在下合成產(chǎn)物對(duì)金色葡萄球菌抑制作用的構(gòu)效關(guān)系。研究結(jié)果顯示合成產(chǎn)物的活性與天然產(chǎn)物木犀草素的活性相當(dāng)或更強(qiáng)，當(dāng)母體結(jié)構(gòu)56的R1，R2為乙酰基或者氫時(shí)，化合物的抑菌活性較高。R3為甲氧基時(shí)活性降低，R6為羥基時(shí)，活性也降低。R4，R5的結(jié)構(gòu)對(duì)于活性的影響起到很大的作用，當(dāng)它們同時(shí)為甲氧基也使活性降低，同時(shí)為氫時(shí)則所得產(chǎn)物將失去活性。

3.4 新型水飛薊賓類似物的合成

浙江大學(xué)趙昱教授課題組［49，50］對(duì)水飛薊賓的B環(huán)或E環(huán)結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行了大量研究，設(shè)計(jì)合成了8種不同的水飛薊賓類似物(圖13)，并通過(guò)NBT還原比色法考察了它們的抗氧化活性。由表2可以看出化合物60具有很好的清除超氧自由基能力，其半抑菌濃度(IC50)為26.5 μM，而槲皮素IC50=38.1 μM;化合物58、61、64對(duì)兩種自由基均顯示出一定的清除作用。研究表明，在B環(huán)和E環(huán)上引入甲氧基將會(huì)提升水飛薊賓類似物的清除超氧自由基能力，而只在E環(huán)引入甲氧基所得化合物的清除DPPH自由基能力將有所改善。

圖13 8種新型水飛薊賓類似物的合成［49］Fig.13 Synthesis of eight novel silybin analogues［49］

表2 57～64在40 μg/mL濃度下對(duì)超氧自由基和DPPH自由基的清除率(%)［49］Table 2 The clearance rate of 57-64 on superoxide anion and DPPH radicals at the concentration of 40 μg/mL (%)［49］

4 結(jié)束語(yǔ)

水飛薊素或水飛薊賓的部分生物活性在國(guó)際上仍有爭(zhēng)議［51，52］，但大量的研究表明，水飛薊賓具有廣泛的藥理活性［53］，其中多種活性已經(jīng)顯示出很好的開(kāi)發(fā)潛力，這也預(yù)示了水飛薊賓是一種具有極高研究?jī)r(jià)值的藥用先導(dǎo)化合物。為改善其溶解性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，對(duì)水飛薊賓3位或23位羥基進(jìn)行酯化或糖苷化等修飾，可明顯改善水飛薊賓的溶解性，但修飾后產(chǎn)物的生物活性較母體有所減弱;對(duì)母體各環(huán)結(jié)構(gòu)修飾后的部分化合物表現(xiàn)出比水飛薊賓更好的生物活性，尤其是2，3-脫氫水飛薊賓衍生物顯示出很好的清除自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化活性。因此，通過(guò)化學(xué)修飾篩選出高效低毒的水飛薊賓衍生物及類似物，研究其在生物體內(nèi)的作用機(jī)理及毒性和生物活性之間的關(guān)系，仍然是一項(xiàng)十分有價(jià)值和意義的研究工作。

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Advances in Chemical Modification of Silybin and Its Analogues

LIU Wei1，YU Yan-ying2，CAO Shu-wen1，2*1State Key Laboratory of Food Science and Technology，Nanchang University，Nanchang 330047，China;2Department of Chemistry，Nanchang University，Nanchang 330031，China

On the basis of flavonoid lead compounds with biological activity，studying the relationship between structures and bioavailability and modifying their structures is an important means of innovation of new drugs.Silybum marianum (L.)Gaertn.has been used for more than 2000 years to treat liver and gallbladder disorders.Silybin，derived from the milk thistle plant，has

considerable attention due to its hepatoprotective，anti-inflammatory and anticancer effects，however，the bioavailability and therapeutic efficiency of silybin is rather limited by its very low solubility.To solve this problem，silybin is modified or altered via various chemical and physical methods by domestic and foreign scholars，and have obtained a certain achievement.In this paper，the chemical modification of silybin and its analogues in recent years are reviewed.

silybin;analogues;chemical modification;structure-activity relationships

1001-6880(2012)01-0124-09

2009-12-04 接受日期:2010-04-20

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(20962014)

*通訊作者 Tel:86-791-83969610;E-mail:yuyanying@ncu.edu.cn

O629.9;O621.3

A