結(jié)腸靶向劑護(hù)腸清毒微丸的制備工藝研究Δ

劉樂(lè)洋，孫萍，馬傳江（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南50000；.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南50011）

結(jié)腸靶向劑護(hù)腸清毒微丸的制備工藝研究Δ

劉樂(lè)洋1＊，孫萍2#，馬傳江2（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南250011）

目的：研究結(jié)腸靶向劑護(hù)腸清毒微丸的制備工藝。方法：用單因素考察與正交試驗(yàn)相結(jié)合的方法優(yōu)選護(hù)腸清毒微丸的制備工藝，并進(jìn)行粉體學(xué)性質(zhì)和溶出度考察。結(jié)果：制備工藝為采用50%的乙醇與水混合作為黏合劑（用量為75%），擠出轉(zhuǎn)速（折算成頻率）為20Hz，滾圓轉(zhuǎn)速（折算為頻率）為20Hz，滾圓時(shí)間為4min；制得的丸劑粉體學(xué)指標(biāo)合格，溶出較理想。結(jié)論：制備的微丸成球性好，工藝穩(wěn)定、可行。

擠出滾圓法；護(hù)腸清毒微丸；正交試驗(yàn)；結(jié)腸靶向

護(hù)腸清毒湯由大黃、赤芍、紫草、黃芩等10味中藥水煎提取而成，經(jīng)院內(nèi)臨床實(shí)踐證明，具有健脾清腸、化瘀解毒的功效，作用于肝病和腸源性?xún)?nèi)毒素血癥療效顯著，且對(duì)人體肝、腎功能無(wú)損害。果膠有較高的藥用價(jià)值，除具有抗菌、止血、消腫的作用外，還具有降低腸源性?xún)?nèi)毒素的作用，且能使果膠降解的果膠酶只存在于結(jié)腸中，胃和小腸中存在較少，根據(jù)這一特性可輔助結(jié)腸定位，有利于藥物釋放[1]。果膠具有水溶性，鈣化后可降低其水溶性[2]?，F(xiàn)代研究表明，傳統(tǒng)的煎劑口服后，藥物在到達(dá)結(jié)腸前就會(huì)被吸收進(jìn)入體循環(huán)，無(wú)法特異性地作用于病變部位[3]，故一般的緩、控釋制劑技術(shù)均不適于該藥的劑型改造。護(hù)腸清毒微丸將煎劑進(jìn)行改造，加入的果膠鈣是較為理想的緩、控釋制劑輔料。本試驗(yàn)采用擠出滾圓法，對(duì)護(hù)腸清毒微丸的制備工藝進(jìn)行優(yōu)選。

1 儀器與試藥

噴霧干燥機(jī)（無(wú)錫市前洲干燥機(jī)成套設(shè)備廠）；擠出-滾圓制丸機(jī)（華東理工大學(xué)化工機(jī)械研究所）；超微粉碎機(jī)（濟(jì)南倍利粉技術(shù)工程有限公司）；78X-2片劑四用測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器廠）。

微晶纖維素（MCC，臺(tái)灣明臺(tái)公司，批號(hào)：80920）；無(wú)水氯化鈣（天津市博迪化工有限公司，批號(hào)：80329014）；芍藥苷對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：110736-200629）；低脂果膠（河南鄭州永康食品廠；批號(hào)：090123）；所有藥材均為市售品，經(jīng)山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院張學(xué)順主任藥師鑒定為真品。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥粉的制備

以水煎煮法提取處方中藥，提取3次，每次2h，合并提取液，濃縮至相對(duì)密度為1.03～1.05，經(jīng)噴霧干燥得藥粉。

2.2 果膠鈣的制備

取低脂果膠500g，充分研磨，緩緩加入2L去離子水，混勻。另取21.71g無(wú)水氯化鈣溶于2L去離子水中，緩緩倒入低脂果膠中，攪拌至混合均勻。密封浸潤(rùn)24h，于40℃干燥48h，至干，超微粉碎，備用。

2.3 微丸的制備

將果膠鈣、藥粉和MCC按一定比例混合（稱(chēng)為干粉），加入黏合劑制成軟材，經(jīng)擠出-滾圓機(jī)擠出軟材、高速滾圓后得小丸，干燥后即得微丸。

2.4 單因素考察

2.4.1 黏合劑配比的考察 由于中藥復(fù)方提取成分復(fù)雜，黏性較大，果膠鈣遇水具有溶脹性，根據(jù)文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)，選擇乙醇和水的混合溶液為黏合劑。經(jīng)試驗(yàn)，可不加聚乙烯醇等其他黏合劑。筆者分別考察了以30%、50%和70%乙醇作為黏合劑的制丸效果，結(jié)果以50%乙醇與水混合后制軟材，軟材黏度適當(dāng)，丸型圓整度好。

2.4.2 黏合劑用量的考察 黏合劑的用量直接影響微丸的成丸效果，黏合劑過(guò)多或過(guò)少可直接導(dǎo)致不能均勻擠出軟材。筆者分別考察了55%、65%、75%、85%和95%干粉量的黏合劑，結(jié)果以75%用量的黏合劑制得的軟材黏度適當(dāng)，成丸較好。

2.4.3 藥物比例考察 在成丸較好的情況下，應(yīng)盡量提高藥物的比例，減少服用劑量。本試驗(yàn)固定藥粉與果膠鈣比例為1∶1，考察此混合物與MCC的比例。因處方藥物本身具有一定黏性，且果膠鈣具有一定溶脹性，經(jīng)考察，當(dāng)比例＞50%時(shí)，擠出軟材不暢，因此選擇混合物與MCC比例各為50%。

2.5 正交試驗(yàn)優(yōu)選制備工藝

根據(jù)單因素考察結(jié)果，選擇對(duì)制備工藝有明顯影響的擠出轉(zhuǎn)速（折算為頻率，A）、滾圓轉(zhuǎn)速（折算為頻率，B）、滾圓時(shí)間（C）為考察因素，每個(gè)因素選擇3個(gè)水平，采用正交試驗(yàn)優(yōu)選工藝。以微丸的圓整度（以平面臨界角計(jì)）及18～30目之間的微丸得率的綜合指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分（綜合評(píng)分＝得率－圓整度×2）。因素水平見(jiàn)表1；正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2；方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 因素水平Tab 1Factors and levels

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果Tab 2Results of orthogonal experiment

表3 方差分析結(jié)果Tab 3 Results of variance analysis

由表2、表3可知，各因素對(duì)制備工藝的影響順序?yàn)锽＞C＞A，即滾圓轉(zhuǎn)速＞滾圓時(shí)間＞擠出轉(zhuǎn)速，其中滾圓轉(zhuǎn)速和滾圓時(shí)間對(duì)工藝有顯著性影響，而擠出轉(zhuǎn)速無(wú)顯著性影響。最佳制備工藝為A3B2C2，即擠出轉(zhuǎn)速（折算為頻率）20Hz，滾圓轉(zhuǎn)速（折算為頻率）20Hz，滾圓時(shí)間4min。

2.6 粉體學(xué)性質(zhì)考察

根據(jù)優(yōu)選工藝制備3批護(hù)腸清毒微丸，進(jìn)行粉體學(xué)性質(zhì)考察。

2.6.1 圓整度 以平面臨界角的大小反映微丸的圓整度好壞，平面臨界角越小表明圓整度越好，結(jié)果見(jiàn)表4。

2.6.2 休止角 采用固定底槽法測(cè)量：由固定大小的圓盒接漏斗漏下來(lái)的微球，漏斗中不斷注入微球，直到形成最高的圓錐體。設(shè)圓錐體高為H，底面半徑為R，則tanα＝H/R，α即為休止角，結(jié)果見(jiàn)表4。

2.6.3 堆密度 稱(chēng)取18～30目的微丸10g，置于10mL量筒中，從距離桌面2cm處落下，振動(dòng)至體積不變?yōu)橹梗瑴y(cè)定其體積。堆密度＝微丸質(zhì)量/體積，結(jié)果見(jiàn)表4。

2.6.4 脆碎度稱(chēng)取質(zhì)量為W1（約10g）的18～30目的微丸適量，置于片劑四用測(cè)定儀中，加入4個(gè)小球，震蕩5min，取出，過(guò)40目篩后稱(chēng)重（W2），按下式計(jì)算脆碎度（F）：F＝（W1－W2）/W1×100%，結(jié)果見(jiàn)表4。

2.6.5 得率 將所制得的微丸篩分出18～30目篩，得到的微丸數(shù)量的比例記為得率，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 護(hù)腸清毒微丸粉體學(xué)考察結(jié)果Tab 4 Micromeritic properties of Huchang qingdu pellets

由表4可知，按正交試驗(yàn)優(yōu)選出的工藝條件制得的微丸粉體學(xué)指標(biāo)均滿意，表明所選工藝穩(wěn)定、可行。

2.7 溶出度考察

精密稱(chēng)取3批微丸和藥粉制得的膠囊劑（將藥粉以干法制粒制成顆粒，裝入膠囊即可）適量，分別置于pH6.8的1000mL磷酸鹽緩沖液中，水浴溫度為（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為100r·min－1，分別于不同時(shí)間點(diǎn)吸取溶液，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾后測(cè)定含量，同時(shí)補(bǔ)加同體積同溫度磷酸鹽緩沖液。按2010年版《中國(guó)藥典》（一部）項(xiàng)下芍藥苷含量測(cè)定方法測(cè)定芍藥苷含量，并計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)的溶出度，繪制溶出曲線。結(jié)果，膠囊劑在藥物釋放過(guò)程中，起始時(shí)藥物溶出較慢，膠囊殼溶破后藥物釋放較快，藥物濃度迅速增大，釋藥不穩(wěn)定，不利于藥物的吸收利用。而微丸劑型，果膠鈣遇水溶脹，形成骨架結(jié)構(gòu)，40min內(nèi)釋放藥物達(dá)到80%，微丸中藥物溶出穩(wěn)定，制劑效果較為理想。溶出曲線見(jiàn)圖1。

圖1 芍藥苷的溶出曲線Fig 1Dissolution profiles of paeoniflorin

3 討論

經(jīng)試驗(yàn)證明，上述工藝制備的微丸圓整，得率較好，工藝穩(wěn)定、可行。以中藥提取成分作為主要藥物成分的微丸，在制備時(shí)，中藥的性質(zhì)對(duì)微丸的成型具有很大影響，如藥物的黏性、吸水性等。本試驗(yàn)所用中藥具有一定黏性，手捏即相連，還具有一定的吸濕性，且果膠鈣具有溶脹性，不易擠出，所以主要靠調(diào)節(jié)黏合劑的比例和用量來(lái)控制黏度，因?yàn)樵黾右掖急壤山档宛ば?，而增加水用量則提高黏性。

在滾圓過(guò)程中，由于升溫、運(yùn)動(dòng)等因素會(huì)產(chǎn)生一些粉末，這時(shí)可在滾圓過(guò)程中適當(dāng)?shù)渭羽ず蟿?，以減少細(xì)粉的損失。

溶出度測(cè)定中，因膠囊劑是常用劑型，且制法簡(jiǎn)單，故選其為對(duì)照制劑。

[1] 張亞軍，鄭杭生，徐蓮英.果膠在細(xì)菌觸發(fā)型結(jié)腸定位給

藥制劑中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38（7）：533.

[2] 曹 亮，張鈞壽，劉玉峰，等.果膠鈣膠囊結(jié)腸定位釋放介質(zhì)的確定[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，33（3）：203.

[3] 操和方.中藥劑型存在的問(wèn)題和改革建議[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2004，15（1）：39.

Study on the Preparation Technology of Colon-targeted Huchang Qingdu Pellets

LIU Le-yang（Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250000，China）
SUN Ping，MA Chuan-jiang（The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250011，China）

OBJECTIVE：To study the preparation technology of colon-targeted Huchang qingdu pellets.METHODS：The preparation technology of Huchang qingdu pellets was optimized by single factor and orthogonal experiment，and micromeritics property and dissolution rate were investigated.RESULTS：Optimal conditions was adhesive 50%enthonal mined with water，the amount of 75%，extrusion speed（exchanged into frequency）of 20Hz，spheronization speed（exchanged into frequency）of 20Hz and spheronization time of 4min.Prepated pellets had qualifed micromeritics inedex and sound dissolution.CONCLUSION：Prepared pellets are round.And the process is steady and feasible.

Extrusion-spheronization；Huchang qingdu pellets；Orthogonal experiment；Colon-targeted

R284.2；R283.62

A

1001-0408（2012）11-0995-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.11.14

Δ山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2007-035）

＊碩士研究生。研究方向：中藥制劑新劑型。E-mail：liuleyang_118@163.com

#通訊作者：副主任藥師，碩士研究生導(dǎo)師。研究方向：藥物新劑型、新技術(shù)和中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。電話：0531-68617919。E-mail：tsunping@163.com

2011-05-20

2011-08-18）