(+)-(1S,7aS)-1-羥基-7a-甲基-茚滿-4-烯-5-酮的合成及其烷基化反應(yīng)研究

孟程紅, 王 林, 彭 濤, 張首國, 溫曉雪, 劉 靖, 顏海燕

(1． 北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124； 2． 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850)

以甾體的CD環(huán)片段為原料，經(jīng)烷基化反應(yīng)全合成甾體母核是一條重要的甾體原料藥合成路線[1]。良好的烷化反應(yīng)條件是簡單、有效地合成甾體中間體的前提。研究表明，在以光學(xué)活性的(+)-(1S,7aS)-1-羥基-7a-甲基-茚滿-4-烯-5-酮(3)為起始原料的甾體合成路線中，絕大部分先用叔丁基將其五元環(huán)上的羥基進行保護[2,4,6]，或者用其他方法對羥基進行保護，比如乙烯基乙醚[3]，然后再用各種方法進行甾體的全合成。

本文參照文獻方法，2-甲基-2-(3-丁酮)環(huán)戊烷-1，3-二酮(1)在L-脯氨酸誘導(dǎo)下，經(jīng)酸催化環(huán)合[5]制得(S)-7a-甲基-茚滿-4-烯-1，5-二酮(2)； 低溫下，用NaBH4選擇性還原2的五元環(huán)上的羰基成β-羥基合成了3(Scheme 1)。 由于叔丁基保護3的羥基涉及異丁基的制備以及保護和脫保護步驟，操作繁瑣。本文在未對3的進行羥基保護的情況下，改用NaH在DMSO中直接與鹵代烴(4a～4e)的側(cè)鍵進行烷基化反應(yīng)制得5個3的衍生物(5a～5e， Scheme 1)。其中5a和5b是制備雌烯二酮的關(guān)鍵中間體，5d和5e制備雌酚酮的關(guān)鍵中間體。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

PolAAr 3005型自動旋光儀；JNM-ECA-400型超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

柱層析硅膠和GF254硅膠，200目～300目，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成

(2) 3的合成

(3) 5的合成(以5a為例)

在反應(yīng)瓶中加入NaH(含固量60%)90 mg(2.25 mmol)和干燥DMSO 20 mL,攪拌5 min～10 min形成混懸溶液;加入3 330 mg(1.98 mmol)，攪拌1 min～2 min至溶液呈灰綠色后，加入現(xiàn)制的4-碘-2-丁酮(4a)590 mg(2.98 mmol)，于室溫反應(yīng)4 h。倒入80 mL飽和氯化鈉溶液中，用乙酸乙酯(4×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得紅棕色油狀物0.45 g,經(jīng)硅膠柱層析(梯度洗脫劑：A=5 ∶1～2 ∶1)純化得5a。

用類似的方法合成5b～5e．合成5的實驗條件和結(jié)果見表1,1H NMR數(shù)據(jù)見表2。

2 結(jié)果與討論

α，β-不飽和酮的α-氫在堿的作用下失去質(zhì)子形成烯醇負離子，與鹵代烴發(fā)生親核取代反應(yīng)得到烴基化酮。但是在相同的堿性條件，不同鹵代烴的烷基化結(jié)果大不相同。從表1可見，4c和4d反應(yīng)較快(1 h)；5b和5c收率較高；在強堿條件下，4d絕大部分被強堿破壞，4a反應(yīng)不完全，且有兩個副產(chǎn)物，4b和4c反應(yīng)較完全，且產(chǎn)物較單一，4e沒有副產(chǎn)物生成，但反應(yīng)較難完全。

綜上所述，吸電子基的存在可能使側(cè)鏈活性比較強，副產(chǎn)物較多，導(dǎo)致收率較低；而供電子基存在，但產(chǎn)物較單一。

有文獻報道[7]3環(huán)上的羰基用叔丁基保護后與4b在同樣堿性條件和溶劑作用下，得到5b，產(chǎn)率略高于本文合成的5b，但產(chǎn)物不易分離，且涉及羥基的保護和脫保護。相比之下，本文報道的不保護羥基的直接烷基化法仍有較明顯的優(yōu)勢，不涉及羥基的保護和脫保護，且易于分離。另有美國專利[3]報道，3用絕對干燥乙烯基乙醚保護后，在干燥DME中，氮氣保護下，冰浴反應(yīng)16 h即得到5d，產(chǎn)率較高，但因仍需制備絕對干燥的乙烯基乙醚來保護3，操作復(fù)雜。

表1 合成5的實驗條件和結(jié)果Table 1 Experimental conditions and results of synthesizing 5

*CHCl3為溶劑

表2 5的1H NMR數(shù)據(jù)Table 2 1H NMR data of 5

[1] 周維善， 莊治平． 甾體化學(xué)進展[M]．北京：科學(xué)出版社，2002．

[2] Cai Zu-Yun, Ni Yuan, Sun Jen-Kon,etal. Total synthesis of optically active 17-t-butoxy-3-methoxy-7α- or 7β-18-dimethyl-1,3,5(10)-estratriene[J]．J Chem Soc, Chem Commun, I985：1277-1278．

[3] Ethel G Love． 9,10-Secoestrane derivatives and their production[P]．US 4 012 420 A,1977．

[4] Masataka Ihara， Izumi Sudow， Keiichiro Fukumoto． Chiral synthesis of androsterone through intramolecular Diels-Alder reaction[J]．J Org Chem，1985,50：144-145．

[5] Hideaki Hioki， Takefumi Hashimoto， Mitsuaki Kodama． Efficient kinetic resolution of (±)-4-methyl-hajos-parrish ketone by baker’s yeast reduction[J]．Tetrahedron:Asymmetry，2000,11：829-834．

[6] Masataka Ihara， Izumi Sudow， Keiichiro Fukumoto． Stereoselective total synthesis of testosterone and androsterone via A/B-ring construction of the steroidal ring system by intramolecular Diels-Alder reaction[J]．J Chem Soc, Perkin Trans I,1986:117-123．

[7] Gijsbert Zomer， Hans Wynberg． [I,2,3,4-13C]Testosterone and [I,2,3,4-13C] estradiol steroids[J]．1984,44：283-292．