兩種不同劑量A型肉毒毒素治療偏頭痛的療效觀察

成愛霞

偏頭痛是一種反復發(fā)作的血管性頭痛，呈一側(cè)或兩側(cè)疼痛，常伴惡心或嘔吐。少數(shù)典型者發(fā)作前有視覺、感覺和運動等先兆。是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。多數(shù)患者頭痛劇烈，服用藥物效果差，嚴重影響了日常生活能力和生活質(zhì)量，加重了家庭和社會負擔。A型肉毒毒素對頭痛的治療效果是偏頭痛患者在除皺美容、治療面肌痙攣和眼瞼痙攣時偶然發(fā)現(xiàn)的［1］。之后許多學者開始著手于A型肉毒毒素治療頭痛的研究。本研究探討不同劑量肉毒毒素對頭痛程度、發(fā)作頻率、生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共入選60例偏頭痛患者，均為2010年11月至2011年11月在勝利油田中心醫(yī)院門診就診的患者，頭顱CT或MRI排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變。①入選標準:符合國際頭痛協(xié)會第二版分類(ICHD-Ⅱ)診斷標準的偏頭痛患者，偏頭痛發(fā)作2～8次/月;患者如正在服用普通止痛藥或預防性藥物亦被入選，可繼續(xù)服藥;年齡在18～65歲的成人。②排除標準:藥物過量性頭痛;神經(jīng)肌肉接頭處病變者(如重癥肌無力患者);注射部位皮膚病損或過敏體質(zhì)者;孕婦及哺乳期婦女。其中肉毒素50U組30例，平均年齡43歲，男10例，女20例;肉毒毒素100U組30例，平均年齡45歲，男13例，女17例，兩組在頭痛程度、服用止痛藥物、預防性藥物、生活質(zhì)量評分及伴隨相關(guān)癥狀方面治療前差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 肉毒素50 U、100 U組注射位點與劑量表

1.2 研究方法 本研究取得醫(yī)學倫理學會同意，并由患者簽署知情同意書后方可進行。整個研究過程12個月，采用門診隨診和電話回訪形式完成。2組患者均選用相同的注射位點，涉及額肌(對稱取4個點)、顳肌(對稱取2個點)、頭夾肌(對稱取2個點)、枕下區(qū)(對稱取2個)、頭半棘肌(對稱取2個點)共12個注射位點。每點A型肉毒毒素為2.5～10 U。

1.3 療效及安全性觀察 分別于注射后30、90 d以電話或門診隨訪形式評定頭痛程度、發(fā)作頻率、生活質(zhì)量及不良反應。頭痛程度用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)表示:0分代表無疼痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分代表嚴重疼痛。生活質(zhì)量采用世界衛(wèi)生組織設(shè)計的生活質(zhì)量問卷(WHOQol-8)，＜8分代表很差;8～16分代表較差;17～24代表一般水平;25～32代表較好;33～40代表很好。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 11.5軟件進行統(tǒng)計學處理。結(jié)果用均數(shù)±標準差表示。應用t檢驗與χ2檢驗進行比較，檢驗水準α=0.05，P＜0.05時表示差異有統(tǒng)計學意義。

表2 患者基本特征與統(tǒng)計學表

2 結(jié)果

2.1 頭痛程度 ①Ⅰ組在治療后30、90 d時頭痛程度VAS評分為(4.6±1.5)、(4.2±1.6)分，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001、P=0.000)。②Ⅱ組在治療后30、90 d時頭痛程度VAS評分為(3.3±1.3)、(3.1±1.5)分，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000、0.016)。③兩組間有統(tǒng)計學意義(P=0.000、0.013)。

2.2 頭痛發(fā)作頻率/月 ①Ⅰ組治療后30、90 d時，頭痛發(fā)作頻率分別為4.6次/月、4.2次/月，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001、0.000)。②Ⅱ組治療后30、90 d時，頭痛發(fā)作頻率分別為4.3次/月、4.2次/月。治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001、0.000)。③兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.13、0.10)。

2.3 生活質(zhì)量(QOL)評分 ①Ⅰ組在治療后30、90 d時生活質(zhì)量評分分別為(24±2.2)、(25.2±2.1)分，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001、0.000)。②Ⅱ組在治療后30、90 d時生活質(zhì)量評分分別為(23±2.3)分、(26±2.2)分，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P=0.048、0.026)。③兩組間生活質(zhì)量評分在治療后差異無統(tǒng)計學意義(P=0.221、0.172)。

2.4 Ⅰ組在治療后1(3%)例出現(xiàn)眉毛下垂，4(13%)例出現(xiàn)注射點疼痛;Ⅱ組在治療后3(10%)例出現(xiàn)眉毛下垂，2(6%)例出現(xiàn)注射點疼痛，兩組不良反應均輕微。

由結(jié)果可以看出:A型肉毒毒素(BTX-A)注射可有效減輕偏頭痛患者的頭痛程度、減少發(fā)作頻率、提高生活質(zhì)量;100 U BTX-A對頭痛程度的減輕優(yōu)于50 U BTX-A，頭痛發(fā)作頻率、生活質(zhì)量的改善與劑量無關(guān)。兩組均不良反應輕微。隨著患者頭痛程度的減輕，伴隨相關(guān)癥狀均減輕。兩組均不良反應輕微。

3 討論

目前認為BTX-A治療偏頭痛的作用機制是由于毒素使注射肌肉局部產(chǎn)生了“癱瘓”，從而改善了頭痛的癥狀。也有研究發(fā)現(xiàn)，BTX-A可通過阻斷P物質(zhì)、谷氨酸及其他神經(jīng)遞質(zhì)(如神經(jīng)肽等)的釋放而起抗傷害性疼痛效應［2，3］。還有研究發(fā)現(xiàn)BTX-A能阻止降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)分泌，本神經(jīng)肽與偏頭痛的發(fā)病密切相關(guān)，從一個側(cè)面證明了BTX-A治療偏頭痛與抑制CGRP有關(guān)，更揭示了低劑量的BTX-A對神經(jīng)不是單純的阻滯作用，它實際上是起到了神經(jīng)調(diào)制的作用，即只有當神經(jīng)受到激惹時抑制神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放，而對生理性的基礎(chǔ)釋放沒有抑制作用［4］。這個特性是傳統(tǒng)用于疼痛治療的局麻藥所不具備的。

BTX-A對頭痛的治療效果是偏頭痛患者在被用于除皺美容、治療面肌痙攣和眼瞼痙攣時發(fā)現(xiàn)的。Binder等［1］在一項開放式的研究中用BTX-A注射眉間肌、顳肌、額肌、枕下區(qū)、頸部等部位，有一半以上患者取得較好療效。Suzuki等［5］的研究中患者在BTX-A注射前一個月及注射后三個月內(nèi)停服預防頭痛類藥物，選降眉間肌、皺眉肌、顳肌、額肌、枕肌等部位的19各點，其中藥物過量性頭痛被排除。研究結(jié)果顯示患者頭痛的發(fā)作頻率、服用止痛藥的量無明顯減少而頭痛程度有減輕。整個實驗期間患者耐受性好，無不良反應發(fā)生。

Silberstein等［6］采用雙盲、安慰劑對照實驗方法，用BTXA治療123名偏頭痛患者，實驗分25 U和75 U兩種劑型，用藥后三個月僅發(fā)現(xiàn)25 U注射組頭痛發(fā)作頻率明顯減少，頭痛程度及相關(guān)癥狀明顯減輕，而75 U組與之相比效果欠佳，但總體評價較安慰劑組有明顯改善。

本研究采用了50 U、100 U兩種不同劑量BTX-A，選取了額肌、顳肌、枕下區(qū)、頭夾肌、頭半棘肌共12個注射位點，正在服用預防性藥物、普通止痛類藥物的患者可繼續(xù)服藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組均能有效減輕偏頭痛患者的頭痛程度、減少發(fā)作頻率、提高生活質(zhì)量;100 U BTX-A對頭痛程度的減輕優(yōu)于50 U BTX-A，頭痛發(fā)作頻率、生活質(zhì)量的改善與劑量無關(guān)。兩組均不良反應輕微。以后的研究應擴大樣本量，長時間多次注射進行觀察。

［1］Binder WJ，Brin MF，Blitzer A，et al.Botulinum toxin type A(BOTOX)for treatment of migraine headaches:an open-label study.Otolaryngol Head Neck Surg，2000 Dec，123(6):669-76．

［2］Welch MJ，Purkiss JR，F(xiàn)oster KA.Sensitivity of embryonic rat dorsalroot ganglia neurons to Clostridium botulinum neurotoxins.Toxicon，2000，38(2):245-58．

［3］Aoki KR.Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A in pain management.Headache，2003，43(suppl 1):S9-S15．

［4］Durham PL，Cady R，Cady R.Regulation of calcitonin generelated peptide secretion from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A:implications for migraine therapy.Headache，2004，44(1):35-42．

［5］Suzuki K，Iizuka T，Sakai F.Botulinum toxin type A for migraine prophylaxis in the Japanese population:an open-label prospective trial.Intern Med，2007，46(13):959-63．

［6］Silberstein S，Mathew N，Saper J，Jenkins S.Botulinum toxin type A as a migraine preventive treatment.For the BOTOX Migraine Clinical Research Group.Headache，2000，40(6):445-50．