非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙患者血清瘦素水平與執(zhí)行功能的關(guān)系

趙建華 田小軍 劉艷霞 袁 彬 翟鍇華 王超偉 張黎軍 李 青 吉四輩

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 衛(wèi)輝 453100)

由于非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(VCIND)具有良好的可逆性。因此，目前眾多研究多集中在對(duì)VCIND的早期篩查和預(yù)防，選擇簡(jiǎn)單可靠的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)定方法和有效地生物學(xué)指標(biāo)，可以對(duì)血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)進(jìn)行早期發(fā)現(xiàn)和早期預(yù)防，具有實(shí)際的臨床意義。執(zhí)行功能(EF)是指人類個(gè)體在實(shí)現(xiàn)某一特定目標(biāo)時(shí)，以靈活、優(yōu)化的方式控制多種認(rèn)知加工過(guò)程協(xié)同操作的認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制〔1〕。執(zhí)行功能障礙先于日常活動(dòng)能力衰退，目前被認(rèn)為是反映認(rèn)知功能損害的一個(gè)早期敏感指標(biāo)。近年研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可作用于海馬CA1區(qū)改變神經(jīng)元或突觸的結(jié)構(gòu)、功能及其可塑性，影響神經(jīng)元存活或增殖，并進(jìn)一步提高學(xué)習(xí)、記憶及其他認(rèn)知功能〔2〕。本研究觀察了VCIND患者的血漿瘦素水平及其與執(zhí)行功能的相關(guān)關(guān)系，以期探討瘦素在血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)病早期作用及對(duì)執(zhí)行功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 V-CIND(CDR=0.5分)組45例患者，均為2008年5月至2011年12月住院患者，男22例，女23例，年齡60～90〔平均(66.00±6.64)〕歲。VCIND具體標(biāo)準(zhǔn)如下：①有腦血管病危險(xiǎn)因素或腦血管病的存在;②認(rèn)知功能損害呈波動(dòng)性進(jìn)展;③記憶力保留或較少損害;④腦血管病和認(rèn)知功能損害之間有因果關(guān)系，并除外其他疾病;⑤尚達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn);并除外其他疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：阿爾茨海默病患者;有其他智能障礙、抑郁、精神疾病或失語(yǔ)等影響神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估者。對(duì)照組(CDR=0分)46例為同期收治患者，男23例，女21例，年齡61～88〔平均(65.20±5.99)〕歲。具有腦血管病危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高血脂等)或明顯(腦梗死和腦出血等)或不明顯(白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等)腦血管病的非認(rèn)知功能障礙患者。兩組患者Hanchinski缺血指數(shù)≥7分。所有受試者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo) 所有患者晚上20點(diǎn)后禁食。次日空腹留取靜脈血待測(cè)。瘦素檢測(cè)采用由北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司提供的放射免疫測(cè)定盒，靈敏度 ＜0.4 ng/ml，批內(nèi)CV＜10%，批間CV＜15%。采用穩(wěn)態(tài)模型HOMA-IR評(píng)估胰島素抵抗(IR)程度，HOMA-IR=空腹血漿胰島素(FIns)×空腹血糖(FBG)/22.5。以血清瘦素5 ng/ml作為分組標(biāo)準(zhǔn)，≥5 ng/ml組(41例)和＜5 ng/ml組(44例)。

1.3 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn) 選用威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)(WCST)測(cè)驗(yàn)：包括4張刺激卡和128張應(yīng)答卡，分別依據(jù)顏色、形狀、數(shù)量進(jìn)行分類。程序共記錄16個(gè)相關(guān)指標(biāo)，本研究采用錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)、完成分類數(shù)三個(gè)指標(biāo)。所有受試同時(shí)接受中文簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)估。測(cè)驗(yàn)采用統(tǒng)一調(diào)查表和標(biāo)準(zhǔn)化調(diào)查用語(yǔ)，所有測(cè)試項(xiàng)目均在安靜無(wú)干擾的環(huán)境下同日完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)以s表示，顯著性檢驗(yàn)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別結(jié)構(gòu)一致，年齡、受教育程度、HIS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。VCIND組MMSE評(píng)分較對(duì)照組明顯降低(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較(s)

組別 n 男/女(n)年齡(歲)受教育年(年)BMI(kg/m2)VCIND組45 22/23 66.00±6.64 6.00±2.90 26.84±7.87對(duì)照組46 23/21 65.20±5.99 6.22±3.37 27.56±8.29

2.2 兩組受試瘦素水平及威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)成績(jī)比較VCIND組瘦素水平明顯降低(P＜0.01)，而且MoCA總分下降(P＜0.01)，在WCST中持續(xù)錯(cuò)誤次數(shù)增多(P＜0.01)，分類數(shù)減少(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組瘦素水平及威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)結(jié)果(s)

9±11.69 5.00±1.84對(duì)照組 7.38±2.12 26.91±2.53 49.85±16.04 19.98±10.16 5.96±2.10 t值 －3.50 －6.46 1.59 3.09 －1.99 P值錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)完成分類數(shù)VCIND 5.89±1.95 22.42±3.94 54.60±12.31 27.0組別 瘦素(ng/ml)MoCA WCST＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.05

2.3 各參數(shù)相關(guān)性檢驗(yàn) 瘦素水平、BMI、受教育年限與執(zhí)行功能相關(guān)分析顯示，瘦素水平與MoCA成績(jī)呈正相關(guān)(P＜0.01)，與WCST錯(cuò)誤反應(yīng)數(shù)(P＜0.05)，持續(xù)錯(cuò)誤反應(yīng)次數(shù)(P＜0.01)呈負(fù)相關(guān)，與分類數(shù)呈正相關(guān)(P＜0.01)。見(jiàn)表3。

表3 各參數(shù)相關(guān)性分析(γ值)

3 討論

目前已經(jīng)證實(shí)，瘦素作用于下丘腦弓狀核調(diào)節(jié)攝食和體重，對(duì)肥胖小鼠有明顯消脂減肥作用，還具有調(diào)節(jié)胰島素分泌、調(diào)節(jié)生殖作用〔3〕。瘦素受體在腦內(nèi)廣泛表達(dá)，除分布在下丘腦外，還分布在與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的腦區(qū)，如海馬、小腦和大腦皮質(zhì)等，在海馬，瘦素是一種潛在的認(rèn)知功能增強(qiáng)劑，伴有瘦素受體缺乏的遺傳性肥胖的嚙齒動(dòng)物則顯示海馬的突觸可塑性破壞，而直接將瘦素注入海馬可以影響海馬的長(zhǎng)時(shí)增強(qiáng)(LTP)，從而增強(qiáng)老鼠的記憶能力〔4〕。瘦素促進(jìn)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元突觸前遞質(zhì)釋放并提高突觸后受體敏感性，從而有利于CA1區(qū)神經(jīng)元長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)和鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ磷酸化，從而改善空間學(xué)習(xí)和記憶〔5〕。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)〔6〕，瘦素可逆轉(zhuǎn)海馬 CA1區(qū)高頻刺激誘導(dǎo)的LTP，使被增強(qiáng)的突觸傳遞恢復(fù)至正常水平，從而間接影響突觸可塑性。瘦素作用于這些腦區(qū)可改變神經(jīng)元或突觸的結(jié)構(gòu)、功能及其可塑性，影響神經(jīng)元存活或增殖，并進(jìn)一步提高學(xué)習(xí)、記憶及其他認(rèn)知功能。

在本研究中，VCIND患者在WCST中持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)明顯增多，分類次數(shù)減少，受試在完成作業(yè)時(shí)表現(xiàn)出較強(qiáng)的病理惰性及黏著性，不能很好地去應(yīng)用反饋信息進(jìn)行認(rèn)知轉(zhuǎn)移，及時(shí)調(diào)整自己的任務(wù)決策，同時(shí)對(duì)錯(cuò)誤策略的修正也存在困難，說(shuō)明其轉(zhuǎn)換能力和認(rèn)知靈活性下降，存在一定的學(xué)習(xí)與記憶障礙，這一點(diǎn)與MoCA測(cè)驗(yàn)的成績(jī)一致。而且VCIND患者瘦素水平低于對(duì)照組，在各種危險(xiǎn)因素基本相當(dāng)?shù)那闆r下，VCIND患者出現(xiàn)執(zhí)行功能減退，可能與瘦素水平過(guò)低有關(guān)，這一點(diǎn)在瘦素與執(zhí)行功能的相關(guān)性分析中得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證。瘦素水平與MoCA總分呈負(fù)相關(guān)，與WCST錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)呈正相關(guān)，與WCST分類個(gè)數(shù)呈正相關(guān)。

Beccano-Kelly等〔7〕認(rèn)為老年人體內(nèi)較高的瘦素水平可防止其認(rèn)知功能減退。瘦素可協(xié)助谷氨酸受體轉(zhuǎn)運(yùn)，阻止神經(jīng)元αβ蛋白及磷酸化tau蛋白毒性作用，因此使用瘦素替代治療有望成為癡呆治療的新途徑。

國(guó)內(nèi)有針對(duì)糖尿病患者認(rèn)知功能研究顯示，瘦素與MMSE成績(jī)呈負(fù)相關(guān)〔8〕，與本研究結(jié)果不符。應(yīng)用不同劑量瘦素注射不同月齡大鼠海馬后進(jìn)行水迷宮測(cè)試發(fā)現(xiàn)，瘦素調(diào)節(jié)NMDAR依賴的LTP和學(xué)習(xí)記憶過(guò)程是劑量依賴的〔9〕，其劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線可能呈倒置U型，說(shuō)明瘦素在一定濃度范圍內(nèi)(生理濃度)可增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力，若超出或低于這個(gè)濃度范圍，瘦素可能不影響(低濃度)或抑制(高濃度)學(xué)習(xí)記憶過(guò)程，提示體內(nèi)瘦素濃度維持在一定水平對(duì)學(xué)習(xí)記憶有易化作用。由于瘦素受多種因素的影響，血脂、胰島素分泌、高血壓、體重指數(shù)等都可以影響血清瘦素水平，目前對(duì)瘦素在體內(nèi)維持何種濃度才能對(duì)執(zhí)行功能產(chǎn)生正性影響，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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