2007年～2011年濟(jì)南戰(zhàn)區(qū)抽驗(yàn)制劑質(zhì)量問(wèn)題分析與對(duì)策

趙慶華，鞏 偉，王愛(ài)武，張振興(.濟(jì)南軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所，山東 濟(jì)南500;.山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，山東濟(jì)南500)

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)配制而成的自用的標(biāo)準(zhǔn)制劑和非標(biāo)準(zhǔn)制劑，具有用量小，貯存期短，市場(chǎng)供應(yīng)缺乏，臨床必需等特性，在臨床治療中發(fā)揮了重要的作用。但毋庸諱言，其質(zhì)量也存在一定問(wèn)題。近年來(lái)，國(guó)家及軍隊(duì)對(duì)藥品安全包括自制制劑的質(zhì)量極為重視，監(jiān)管力度逐年加大。2007年，《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥品GMP檢查認(rèn)定評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》、《藥品流通監(jiān)督管理辦法》、《藥品廣告審查辦法》、《藥品廣告審查發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)》和《藥品召回管理辦法》等一系列藥品法規(guī)相繼修訂發(fā)布。2009年全軍藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)針對(duì)臨床常用且易出質(zhì)量問(wèn)題的制劑實(shí)行交叉抽驗(yàn)，2010年全軍對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室進(jìn)行了換證和再注冊(cè)工作，淘汰了臨床療效不確切、不良反應(yīng)多、質(zhì)量不可控及已有市售藥品的品種，使醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)制劑質(zhì)量的提高更加重視。我區(qū)有100多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其中具備生產(chǎn)制劑資質(zhì)的有16家，允許生產(chǎn)的制劑品種1 700多種，隨著制劑監(jiān)督審查力度的加大，允許生產(chǎn)的制劑品種降至890多種。我所近年來(lái)亦加強(qiáng)了對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的抽驗(yàn)檢查，擴(kuò)大了抽驗(yàn)品種，增加了抽驗(yàn)批次，促進(jìn)了轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量的提高，抽檢制劑不合格率呈下降趨勢(shì)。本文就我區(qū)2007年～2011年抽驗(yàn)制劑質(zhì)量存在的問(wèn)題進(jìn)行分析，為促進(jìn)我區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量的提高提供對(duì)策。

1 資料與方法

匯總我所2007年～2011年制劑檢驗(yàn)記錄，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑抽驗(yàn)不合格情況進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 總體情況 2007年～2011年共抽驗(yàn)我區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑1 177批，總合格率為96.18%;不合格制劑共45批，不合格率為3.82%，其中外用制劑21批(占不合格制劑的46.7%，下同)，內(nèi)服制劑20批(44.4%)，無(wú)菌制劑4批(占8.9%)。詳見(jiàn)表1。

2.2 不合格項(xiàng)目 2007～2011年抽驗(yàn)不合格制劑的不合格項(xiàng)目共8項(xiàng)，包括微生物限度、含量測(cè)定、裝量、性狀、鑒別、標(biāo)簽、pH、包裝等。詳見(jiàn)表2。

表1 2007～2011年我區(qū)抽驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量總體情況

表2 2007～2011年我區(qū)抽驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑不合格的項(xiàng)目與批次統(tǒng)計(jì)

涉及劑型共15種，其中外用劑型9種(溶液劑、外用滅菌溶液劑、洗劑、滴鼻劑、滴耳劑、甘油劑、酊劑、散劑、軟膏劑);內(nèi)服劑型5種(口服溶液劑、口服液、合劑、芳香水劑、丸劑);滅菌制劑1種(注射劑)。

3 分析

針對(duì)上述抽驗(yàn)結(jié)果，重點(diǎn)對(duì)2007年～2011年抽驗(yàn)不合格制劑的不合格項(xiàng)目和原因作分析和討論。

3.1 微生物限度不合格 共22批，其中內(nèi)服溶液劑14批，外用制劑8批;50%硫酸鎂溶液有9批，爐甘石洗劑6批。不合格主要原因:①制劑配制衛(wèi)生環(huán)境不符合規(guī)定;②制劑包材密封不嚴(yán)，運(yùn)輸、儲(chǔ)藏過(guò)程中受到污染。如硫酸鎂溶液，多釆用塑料瓶包裝，密封性差，受溫度、濕度、時(shí)間等各方面的影響較大，存放期間易生霉變質(zhì)。

3.2 含量測(cè)定不合格 共9批，有碘酊、復(fù)方苯甲酸醇溶液、水楊酸醇溶液、復(fù)方硼砂溶液等。不合格主要原因，①制劑的處方不合理:如碘酊(2%)，《中國(guó)藥典》和《中國(guó)人民解放軍醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》均規(guī)定加碘化鉀 15 g［1，2］，但《中國(guó)人民解放軍醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》增補(bǔ)本規(guī)定加碘化鉀為12 g［3］。處方中碘化鉀的加入量不同，從而導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)差異。為統(tǒng)一處方，消除差異，提高該制劑的質(zhì)量，我所按照總后安排在軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)提高的課題任務(wù)中已展開(kāi)對(duì)碘酊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的探索研究工作。②個(gè)別包材密封性不好:如復(fù)方苯甲酸醇溶液和水楊酸醇溶液多因容器密封不嚴(yán)，貯存期間醇溶液揮發(fā)，導(dǎo)致含量升高。③個(gè)別制劑生產(chǎn)人員責(zé)任心不強(qiáng):沒(méi)有嚴(yán)格執(zhí)行操作規(guī)程，導(dǎo)致制劑的含量不合格。

3.3 裝量不合格 有8批，包括4批50%硫酸鎂溶液，1批復(fù)方苯甲酸醇溶液，2批復(fù)方氯霉素醇溶液和1批丸劑。不合格主要原因:①分裝設(shè)備簡(jiǎn)易，缺乏精確的自動(dòng)控制系統(tǒng);②溶液劑多采用塑料瓶包裝，密封不嚴(yán)實(shí)，在存貯、運(yùn)輸過(guò)程中易造成外漏(如水溶液劑)或外滲(如醇溶液劑)。比如復(fù)方苯甲酸醇溶液和水楊酸醇溶液均因運(yùn)輸中液體外流，貯存期間揮發(fā)，導(dǎo)致裝量減少。

3.4 性狀不合格 有鹽酸普魯卡因溶液、薄荷水、50%硫酸鎂溶液、復(fù)方苯酚溶液。不合格主要原因:①主藥的穩(wěn)定性差，包材遮光不好，導(dǎo)致制劑變質(zhì)。比如復(fù)方苯酚溶液中的主要成分苯酚含有酚羥基，穩(wěn)定性較差，易氧化變色。②未嚴(yán)格按照制劑生產(chǎn)工藝制備。在我區(qū)例行的制劑質(zhì)量年審中發(fā)現(xiàn)，個(gè)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)未嚴(yán)格按照工藝生產(chǎn)制劑，導(dǎo)致個(gè)別制劑性狀不合格。如薄荷水為薄荷油的飽和水溶液，處方中的滑石粉作為分散劑，有加速溶解和助濾作用，工藝要求滑石粉不宜過(guò)細(xì)，否則不易被濾除，影響澄明度。

3.5 鑒別不合格 有3批，其中一個(gè)不合格的原因是檢驗(yàn)方法有缺陷。如復(fù)方薄荷腦滴鼻液，有報(bào)道［4］其檢測(cè)方法存在問(wèn)題。該制劑鑒別項(xiàng)下“樟腦”釆用UV法鑒別，以液體石蠟為參比溶液在289 nm波長(zhǎng)處有最大吸收，但不同質(zhì)量的液體石蠟對(duì)樟腦的最大吸收波長(zhǎng)有不同的影響，測(cè)定時(shí)必須用與所配制劑使用的同廠家同批號(hào)的液體石蠟做參比，否則易導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)差異。

4 對(duì)策

4.1 加強(qiáng)制劑質(zhì)量管理，提高制劑質(zhì)量 針對(duì)抽驗(yàn)制劑中微生物限度、裝量、含量測(cè)定等主要項(xiàng)目不合格率仍然偏高的問(wèn)題，要加大專(zhuān)項(xiàng)檢查力度，積極查找原因，追根溯源，必要時(shí)進(jìn)行質(zhì)量跟蹤和安全性評(píng)價(jià)。同時(shí)，要嚴(yán)格制劑審批制度，對(duì)抽驗(yàn)不合格的制劑經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià)后，仍不合格者吊銷(xiāo)制劑文號(hào)。加強(qiáng)藥品生產(chǎn)監(jiān)管制度建設(shè);嚴(yán)格控制配制分裝間的環(huán)境衛(wèi)生，加強(qiáng)操作人員的衛(wèi)生管理;為確保制劑質(zhì)量，建議對(duì)微生物限度檢查進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，堅(jiān)持制劑室年審制度，加大監(jiān)督管理。

4.2 提高制劑包裝容器質(zhì)量 溶液劑多釆用塑料瓶包裝，封裝不嚴(yán)，受溫度、濕度影響大，應(yīng)改善包裝容器。只有包裝容器密封不漏氣，制劑的裝量、含量、性狀等出現(xiàn)問(wèn)題的幾率才會(huì)減少;包裝容器的衛(wèi)生質(zhì)量提高了，微生物限度出現(xiàn)不合格的幾率也會(huì)減少。因此建議:①使用符合要求的包裝材料;②對(duì)瓶口進(jìn)行二次密封;③對(duì)瓶口進(jìn)行壓膜封口處理或釆用玻璃瓶密封包裝;④用軟管或鋁箔封口。

4.3 優(yōu)化制劑處方和工藝，提高和統(tǒng)一制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)一些易出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題的品種，若臨床必需保留，應(yīng)對(duì)其制劑處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化，重新報(bào)批。建議向《中國(guó)藥典》靠攏，藥典上已收載的制劑品種，《中國(guó)人民解放軍醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》不再收載。

4.4 加強(qiáng)藥檢隊(duì)伍建設(shè) 為確保藥品制劑質(zhì)量，

應(yīng)改善藥品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室條件，配備符合要求的檢驗(yàn)設(shè)備;同時(shí)要加強(qiáng)藥檢基層人員的專(zhuān)業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，促進(jìn)藥檢人員不斷更新知識(shí)層次，提升藥品檢驗(yàn)?zāi)芰?，提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量。

4.5 切實(shí)執(zhí)行醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范

監(jiān)督部門(mén)應(yīng)嚴(yán)格實(shí)施軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑管理辦法，加大制劑抽驗(yàn)的力度，擴(kuò)大抽驗(yàn)覆蓋面和抽驗(yàn)品種范圍，增加抽驗(yàn)頻次。抽驗(yàn)時(shí)加強(qiáng)制劑現(xiàn)場(chǎng)的監(jiān)督檢查，嚴(yán)格按照質(zhì)量管理要求開(kāi)展檢驗(yàn)工作，保證藥品制劑檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確可靠與公正;對(duì)抽驗(yàn)不合格制劑配制單位加大檢查力度。通過(guò)有效地監(jiān)督管理，進(jìn)一步提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑水平，保證人民群眾和官兵用藥安全有效。

［1］中國(guó)藥典2010版.二部［S］.2010:1070.

［2］中國(guó)人民解放軍醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范2002年版［S］.2002:121.

［3］中國(guó)人民解放軍醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范2002年版增補(bǔ)本［S］.2005:35.

［4］古卓良，傅小英.南京戰(zhàn)區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量分析與對(duì)策［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2008，24(2):187.