注射用卡絡(luò)磺鈉與4種常用輸液的配伍穩(wěn)定性

張海紅，劉 放(.浙江省嵊泗縣人民醫(yī)院藥劑科，浙江 嵊泗0450;.浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，浙江 杭州3003)

卡絡(luò)磺鈉(carbazochrome sodium sulfonate，CSS)，化學(xué)名為1-甲基-6氧代-四氫吲哚-5-縮脲氨-2-磺酸鈉?？ńj(luò)磺鈉是新一代腎上腺素腙衍生物止血藥，可增加毛細(xì)血管對(duì)損傷的抵抗力或使毛細(xì)血管通透性降低，增進(jìn)毛細(xì)血管斷裂端的回縮作用，常用于毛細(xì)血管通透性增加而產(chǎn)生的多種出血。在臨床上卡絡(luò)磺鈉主要用于泌尿系統(tǒng)、上消化道、呼吸道和婦產(chǎn)科疾病出血，對(duì)泌尿系統(tǒng)出血療效較為顯著，亦可用于外傷和手術(shù)出血［1］。卡絡(luò)磺鈉制劑主要有卡絡(luò)磺鈉注射液和注射用卡絡(luò)磺鈉，后者一般用注射用水稀釋后肌注，目前在臨床使用中常將注射用卡絡(luò)磺鈉加入各種輸液中靜脈滴注，但其說明書未具體指明靜脈滴注時(shí)與何種輸液配伍。為進(jìn)一步確保臨床用藥安全，作者模擬臨床用法，參考有關(guān)文獻(xiàn)［2～7］，采用紫外分光光度法和高效液相色譜法對(duì)注射用卡絡(luò)磺鈉與4種臨床常用輸液的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究，為臨床用藥安全提供依據(jù)。

1 試藥與儀器

1.1 儀器 LC-10Atvp高效液相色譜儀系統(tǒng)(日本島津):包括LC-10AD泵，SPD-10A紫外-可見檢測(cè)器;N-2000色譜工作站(浙江大學(xué)智達(dá)信息工程有限公司);TU-1800紫外-可見分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司);BS124S電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司);PHS-9V型酸度計(jì)(杭州華光無線電廠)。

1.2 試藥 注射用卡絡(luò)磺鈉(江蘇吳中實(shí)業(yè)股份有限公司蘇州第六制藥廠，批號(hào):20100711，20100104，20101214，規(guī)格:20 mg/瓶);卡絡(luò)磺鈉對(duì)照品(浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，含量99.5%，HPLC面積歸一化法);5%葡萄糖注射液(批號(hào)20100202)、10%葡萄糖注射液(批號(hào)20100502)、0.9%氯化鈉注射液(批號(hào)20100914)，上述3種注射液均為浙江平湖莎普愛思制藥有限公司生產(chǎn);復(fù)方葡萄糖氯化鈉注射液(國營張家港市制藥廠，批號(hào)2010071923)。甲醇(色譜純，上海陸都化學(xué)試劑廠)，磷酸二氫鉀(分析純，上海化學(xué)試劑二廠)，磷酸氫銨(分析純，湖州化學(xué)試劑廠)，磷酸(分析純，浙江建德化學(xué)試劑廠)。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測(cè)定

2.1.1 線性范圍 取卡絡(luò)磺鈉對(duì)照品約20 mg，精密稱定，置50 ml棕色量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，配制成約含卡絡(luò)磺鈉0.4 mg/ml的標(biāo)準(zhǔn)貯備液，搖勻，精密量取標(biāo)準(zhǔn)貯備液 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8 ml，分置 7 只 25 ml棕色量瓶中，用pH 7.0磷酸鹽緩沖液溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成含卡絡(luò)磺鈉 3.2、4.8、6.4、8.0、9.6、11.2、12.8 μg/ml系列濃度的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用液，以pH 7.0磷酸鹽緩沖液為參比，1 cm比色杯，在波長363 nm處測(cè)定吸收度;以濃度C對(duì)吸收度A進(jìn)行回歸分析得方程A=0.075 5C-0.002 9，r=0.999 8。結(jié)果表明，卡絡(luò)磺鈉在3.2～12.8 μg/ml濃度范圍內(nèi)有良好的線性。

2.1.2 供試品含量測(cè)定 取注射用卡絡(luò)磺鈉3支，分別精密加水2 ml溶解后，混勻，精密量取2 ml，移至50 ml棕色量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取1 ml，置另一50 ml棕色量瓶中，再用pH7.0磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，混勻，在波長363 nm處測(cè)定吸收度，按C10H11N4O5SNa的吸收系數(shù)()為862計(jì)算含量。

2.2 有關(guān)物質(zhì)檢查

2.2.1 卡絡(luò)磺鈉紫外吸收光譜 取卡絡(luò)磺鈉對(duì)照品適量約10 mg，置100 ml棕色量瓶中，加pH7.0磷酸鹽緩沖液溶解并稀釋至刻度，搖勻;精密量取此液2.5 ml，置100 ml棕色量瓶中，加pH7.0磷酸鹽緩沖液溶解并稀釋至刻度，搖勻。在波長200～500 nm全掃描，結(jié)果卡絡(luò)磺鈉在363 nm波長處有最大吸收，見圖1。

2.2.2 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 色譜柱:DIKMA C18色譜柱(4.6 mm ×250 mm，5 μm);流動(dòng)相:磷酸鹽緩沖液(取1.38 g磷酸氫銨，加水1 000 ml溶解，用磷酸調(diào)pH值至3.0，搖勻)-95%乙醇(92.5∶7.5)，超聲波振蕩脫氣;流速1 ml/min;紫外檢測(cè)波長363 nm;檢測(cè)儀靈敏度0.05 AUFS;進(jìn)樣體積為20 μl。

圖1 卡絡(luò)磺鈉紫外吸收光譜

2.2.3 注射用卡絡(luò)磺鈉有關(guān)物質(zhì)檢查 取注射用卡絡(luò)磺鈉適量(約相當(dāng)于卡絡(luò)磺鈉10 mg)，置20 ml棕色量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋置刻度，制成每1 ml中含卡絡(luò)磺鈉500 μg的供試品溶液，精密量取此液1 ml，置100 ml棕色量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋置刻度，制成每1 ml中含卡絡(luò)磺鈉5 μg的對(duì)照溶液，照上述色譜條件進(jìn)行試驗(yàn)。取對(duì)照溶液20 μl注入液相色譜儀，調(diào)整儀器靈敏度，使主成分色譜峰高度達(dá)滿量程的10%;再精密吸取上述2種溶液各20 μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。

2.2.4 空白對(duì)照實(shí)驗(yàn) 分別量取5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、復(fù)方葡萄糖氯化鈉注射液1 ml，分置4只100 ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，各吸取20 μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結(jié)果表明上述4種輸液對(duì)卡絡(luò)磺鈉測(cè)定無干擾。

2.3 注射用卡絡(luò)磺鈉與4種輸液的配伍穩(wěn)定性

2.3.1 配伍方法 模擬臨床用藥濃度［8］，取注射用卡絡(luò)磺鈉(批號(hào)20100104)20 mg，共4份，分置50 ml棕色量瓶中，分別用5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、復(fù)方葡萄糖氯化鈉注射液稀釋至刻度，搖勻;室溫下放置。分別在0、2、6 h時(shí)進(jìn)行外觀、pH值、含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)檢查。

2.3.2 外觀考察 各配伍溶液在6 h內(nèi)均為澄黃色澄明液體，無明顯顏色變化。結(jié)果見表1。

2.3.3 pH值變化 各配伍溶液在6 h內(nèi)，pH值變化均在0.10 pH值范圍內(nèi)。結(jié)果見表1。

2.3.4 含量測(cè)定 分別在0、2、6 h時(shí)，精密量取各配伍溶液1 ml，置50 ml棕色量瓶中，用pH7.0磷酸鹽緩沖液稀釋置刻度，搖勻，制成每1 ml中含卡絡(luò)磺鈉8 μg的供試品溶液。在波長363 nm處測(cè)定吸收度，按C10H11N4O5SNa的吸收系數(shù)()為862計(jì)算含量。結(jié)果見表1。

2.3.5 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定 分別在0、2、6 h時(shí)，精密量取各配伍溶液適量，用流動(dòng)相制成每1 ml中含卡絡(luò)磺鈉500 μg的供試品溶液和每1 ml中含卡絡(luò)磺鈉5 μg的對(duì)照溶液，照上述色譜條件進(jìn)行試驗(yàn)。精密吸取對(duì)照溶液20 μl注入液相色譜儀，調(diào)整儀器靈敏度，使主成分色譜峰高度達(dá)滿量程的10%;再精密吸取上述2種溶液各20 μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍，量取各雜質(zhì)峰面積之和并計(jì)算，結(jié)果見表1和圖2。

表1 注射用卡絡(luò)磺鈉與4種輸液配伍后的外觀、pH、含量及有關(guān)物質(zhì)變化情況

圖2 注射用卡絡(luò)磺鈉與4種輸液配伍后HPLC圖譜

3 討論

3.1 注射用卡絡(luò)磺鈉在臨床上應(yīng)用日趨廣泛，但對(duì)其配伍穩(wěn)定性的報(bào)道相對(duì)較少，未見采用紫外分光光度法和高效液相色譜法同時(shí)研究其配伍穩(wěn)定性的報(bào)道。作者根據(jù)臨床常用的配伍方法和用量為參考依據(jù)［8］，以性狀、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)為考察項(xiàng)目。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:注射用卡絡(luò)磺鈉分別與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液和復(fù)方葡萄糖氯化鈉注射液配伍后，6 h內(nèi)配伍液外觀、pH值、含量無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)也未見明顯增加，提示注射用卡絡(luò)磺鈉與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液和復(fù)方葡萄糖氯化鈉注射液配伍6 h內(nèi)穩(wěn)定，可加入這4種輸液中靜滴。試驗(yàn)結(jié)果為臨床的用藥安全提供了依據(jù)。

3.2 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)卡絡(luò)磺鈉［2］及注射用卡絡(luò)磺鈉［3］中卡絡(luò)磺鈉含量測(cè)定方法均采用紫外分光光度法?？ńj(luò)磺鈉原料標(biāo)準(zhǔn)［2］僅對(duì)已知雜質(zhì)中間體主要雜質(zhì)卡巴絡(luò)克采用薄層色譜法(TLC)進(jìn)行檢查，且規(guī)定卡巴絡(luò)克的限量不得大于2.0%，應(yīng)用HPLC法可同時(shí)對(duì)合成過程中帶進(jìn)的多種雜質(zhì)進(jìn)行檢查，提高了卡絡(luò)磺鈉及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

［1］王澤民.當(dāng)代藥物結(jié)構(gòu)全集［M］.北京:北京科技出版社，1993:1567.

［2］國家藥典委員會(huì).國家藥品監(jiān)督管理局化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)［S］.第3冊(cè):2002:65.

［3］國家藥典委員會(huì).國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)［S］.第24冊(cè):2001:879.

［4］紀(jì) 標(biāo)，王東順，高 斐，等.測(cè)定卡絡(luò)磺鈉注射液的含量和有關(guān)物質(zhì)［J］.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，23(3):159.

［5］黃順旺，許 龍，曹明成.HPLC法測(cè)定卡絡(luò)磺鈉葡萄糖注射液中卡絡(luò)磺鈉的含量［J］.安徽醫(yī)藥，2008，12(2):120.

［6］劉 偉，周伯庭，徐平聲.高效液相色譜法測(cè)定注射用卡絡(luò)磺納中卡絡(luò)磺納的含量［J］.中國藥房，2005，16(15):1175.

［7］陳 莉，崔 穎，段姚堯.高效液相色譜法測(cè)定注射用卡絡(luò)磺鈉原料藥的含量［J］.武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，17(2):90.

［8］陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)［M］.第15版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:524.