SIRT1與糖脂代謝及其與運(yùn)動關(guān)系研究進(jìn)展

王軍力 肖國強(qiáng) 曹姣

1 懷化學(xué)院體育系（湖南懷化418008） 2 華南師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院

沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent information regulator 2，sir2）相關(guān)酶是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴的組蛋白脫乙?；?，其存在的廣泛性（酵母、線蟲、果蠅、嚙齒類動物及人類等）和高度保守性［1］提示其在生命過程中扮演著重要角色。SIRT1（silent mating type information regulation 2 homolog 1），哺乳動物 sir2同系物［2］，是近年研究最為熱門和最為深入的哺乳動物sirtuins的家族成員。SIRT1在哺乳動物肝臟［3-5］、肌肉［6］、血管［7］、胰島［8］、心臟［9］、腦［10］、脂肪［11］等組織中廣泛表達(dá)。 限制飲食［12］（Caloric restriction ，CR）、細(xì)胞應(yīng)激［13］和多酚類小分子激活物［14，15］（例如白藜蘆醇，resveratrol） 能夠誘導(dǎo) SIRT1 表達(dá)或者活性升高。SIRT1激活后對組蛋白（Histones）［16］、叉頭蛋白家族（forkhead box-containing protein，O subfamily，F(xiàn)OXO）［17，18］、熱休克因子（Heat shock factor，HSF）［19］、 核 轉(zhuǎn) 錄 因 子 κB （nucleartranscription factor-κappaB，NF-κB）［20］、 過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）［21］、胰島素受體底物（insulin receptor substrate ，IRS）［22，23］、 過氧化物酶體增殖物激活受體 γ輔激活子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）［24］、p53［25］和核蛋白Ku70［26］等底物具有強(qiáng)烈的脫乙酰化作用或調(diào)控轉(zhuǎn)錄作用，從而調(diào)節(jié)一系列生物學(xué)過程，包括基因沉默［27］、壽命調(diào)節(jié)［28］、調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡［29，30］、調(diào)節(jié)糖脂代謝［21，22］、參與炎性反應(yīng)［20］和抵抗應(yīng)激損傷［19，26］等（見圖1）。

慢性疾病常伴隨糖脂代謝異常，而SIRT1對糖脂代謝異常具有明顯的改善作用。長期運(yùn)動訓(xùn)練能夠改善糖脂代謝異常，是防治慢性疾病的重要療法之一，但其作用機(jī)理還未完全闡明。最近有研究表明運(yùn)動訓(xùn) 練能夠誘導(dǎo)心肌［31，32］和骨骼?。?］SIRT1 表 達(dá)增加或者活性升高，那么運(yùn)動改善糖脂代謝異常的機(jī)理是否與SIRT1有關(guān)十分值得關(guān)注。本文在總結(jié)SIRT1調(diào)節(jié)糖脂代謝重要作用的基礎(chǔ)上，結(jié)合運(yùn)動與SIRT1研究現(xiàn)狀，展望SIRT1在運(yùn)動與慢性代謝疾病關(guān)系中的研究前景，以期為運(yùn)動與慢性疾病的研究提供參考。

1 SIRT1與糖代謝

1.1 SIRT1與胰島β細(xì)胞功能

肥胖和2型糖尿病人群存在著胰島素抵抗現(xiàn)象。但是，胰島素抵抗并不是2型糖尿病發(fā)病的充分必要條件，只是2型糖尿病發(fā)病的重要誘因。如果β細(xì)胞能夠代償性分泌胰島素彌補(bǔ)外周胰島素抵抗，并不能誘發(fā)2型糖尿病，提示β細(xì)胞功能在2型糖尿病發(fā)病中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)與2型糖尿病相關(guān)的基因中大部分 （TCF7L2、KCNJ11、TCF2、SLC30A8、HHEX、CDKAL1、IGF2BP2、CDK-N2A/B和WFS1）與受損的β細(xì)胞功能有關(guān)，而僅有三種基因（FTO、MC4R和PPARG）與肥胖和胰島素抵抗有關(guān)［33，34］，強(qiáng)調(diào)了 β 細(xì)胞功能在 2型糖尿病發(fā)病機(jī)理中的重要作用。

1.1.1 SIRT1增加葡萄糖刺激的胰島素分泌

胰島β細(xì)胞在感受葡萄糖刺激的條件下，在多種調(diào)節(jié)因子的調(diào)控下分泌胰島素。當(dāng)葡萄糖經(jīng)過葡萄糖載體蛋白 2（glucose transporter 2，GLUT2）進(jìn)入胰島β細(xì)胞后，通過糖酵解導(dǎo)致ATP/ADP比率增加，之后ATP依賴的K+通道關(guān)閉，引起細(xì)胞膜的去極化，打開電壓門控Ca2+通道，內(nèi)流的Ca2+觸發(fā)了胰島素的胞吐作用，導(dǎo)致胰島素的分泌。SIRT1在胰島中優(yōu)勢表達(dá)，而在外分泌腺中表達(dá)極少［8］，提示SIRT1可能調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞胰島素分泌。通過轉(zhuǎn)基因致胰島β細(xì)胞特異性過表達(dá)SIRT1的3月齡和8月齡BESTO（β cell-specific SIRT1 overexpressing，BESTO）大鼠增加了葡萄糖刺激的胰島素分泌 （glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）［35］， 而通過 siRNA 減少SIRT1 表達(dá)，GSIS 受到抑制［8］。SIRT1 調(diào)節(jié) GSIS 是通過直接與解偶聯(lián)蛋白 2（uncoupling protein 2，UCP2）基因啟動子結(jié)合，抑制了UCP2的表達(dá)［8］。UCP2是一種線粒體內(nèi)膜蛋白，能夠使細(xì)胞呼吸鏈解耦聯(lián)，導(dǎo)致ATP生成減少［8］。UCP2表達(dá)下降導(dǎo)致ATP/ADP比率增加，隨后胰島素分泌增加，增加外周組織對葡萄糖的攝取，維持糖穩(wěn)態(tài)。當(dāng)SIRT1表達(dá)減少時(shí)，UCP2過量表達(dá)，ATP/ADP 比率降低，抑制了 GSIS［8］。 2 型糖尿病是一種年齡依賴性的疾病，隨著年齡的增加胰島β細(xì)胞功能降低，導(dǎo)致GSIS分泌減少［36］，這可能與胰島β細(xì)胞SIRT1表達(dá)減少或者活性降低有關(guān)。老年BESTO大鼠（18-24月齡）由于血液煙酰胺腺嘌呤單核苷酸 （nicotinamide mononucleotide，NMN）的降低，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞NAD合成減少，最終致使SIRT1活性降低，引起GSIS減少，通過補(bǔ)充NMN能夠恢復(fù)老年雌性BESTO大鼠葡萄糖刺激的胰島素分泌能力［36］。進(jìn)一步證實(shí)SIRT1在維持胰島β細(xì)胞GSIS中的重要作用。

1.1.2 SIRT1脫乙?；疘RS-2維持胰島β細(xì)胞功能

胰島素受體底物2（IRS-2）是胰島素受體底物家族成員之一，是胰島素（insulin，INS）/胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）信號通路（INS/IGF-1-IR-IRS-PI3K-AKT）上游通路組成成分，主要分布于肝臟和胰島β細(xì)胞中［37］。有研究表明胰島β細(xì)胞功能失調(diào)可能是胰島β細(xì)胞自身胰島素抵抗造成的，而IRS-2介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞胰島素信號通路在維持胰島β細(xì)胞功能中有重要作用［38］。敲除小鼠胰島β細(xì)胞IRS-2基因，會導(dǎo)致胰島素分泌減少，小鼠出現(xiàn)糖耐量異常、外周胰島素抵抗和血糖升高等2型糖尿病特征［39］。IRS-2接受上游信號刺激后，發(fā)生酪氨酸的磷酸化，進(jìn)一步將信息傳至下游信號分子，發(fā)揮胰島素的生理學(xué)作用?；A(chǔ)狀態(tài)下，IRS-2處于高度的乙?；癄顟B(tài)，胰島素處理后能導(dǎo)致乙?；癄顟B(tài)水平下降，繼而發(fā)生酪氨酸的磷酸化［22］，IRS-2脫乙酰化對于IRS-2酪氨酸磷酸化是必需的，IRS-2賴氨酸殘基脫乙酰化導(dǎo)致正電荷的暴露可能對胰島素誘導(dǎo)酪氨酸的磷酸化起著重要作用［22］。在細(xì)胞培養(yǎng)條件下，SIRT1參與了胰島素誘導(dǎo)的IRS-2脫乙酰化作用，與SIRT1表達(dá)正常的細(xì)胞比較，處于低水平SIRT1的細(xì)胞，IRS-2乙?；皆黾?，而胰島素誘導(dǎo)的IRS-2的脫乙?；浇档停瑫r(shí)伴隨著酪氨酸磷酸化的水平降低，導(dǎo)致胰島素信號通路障礙，發(fā)生胰島β細(xì)胞胰島素抵抗［22］。

1.2 SIRT1與INS/IGF-1信號通路

INS/IGF-1信號通路是參與糖代謝的重要通路之一。胰島素與受體結(jié)合后，受體發(fā)生自身的磷酸化激活胰島素信號通路，隨后IRS、PI3K、AKT依次發(fā)生磷酸化，發(fā)揮胰島素的生理學(xué)功能。最近研究［40］發(fā)現(xiàn)，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，SIRT1水平降低，SIRT1活性抑制或者表達(dá)量降低誘導(dǎo)胰島素抵抗，SIRT1過表達(dá)增加胰島素敏感性，說明SIRT1與胰島素信號通路之間有著緊密的聯(lián)系。除上述提到SIRT1對IRS-2酪氨酸的磷酸化有非常重要的調(diào)節(jié)作用外，SIRT1 對胰島素受體（insulin receptor，IR）磷酸化［41］和IRS-1磷酸化［23］也起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。

1.2.1 SIRT1對PTP1B的影響

蛋白酪氨酸磷脂酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）是體內(nèi)廣泛表達(dá)的胰島素受體磷脂酶，通過去磷酸化逆轉(zhuǎn)蛋白酪氨酸激酶對IR和IRS磷酸化作用，是眾所周知的胰島素作用的負(fù)性調(diào)節(jié)子［41］。 Sun 等［40］研究表明 SIRT1 通過抑制 PTP1B 基因的表達(dá)直接調(diào)節(jié)胰島素的作用。在胰島素抵抗的狀態(tài)下，C2C12細(xì)胞SIRT1過表達(dá)能夠顯著抑制PTP1B-mRNA和PTP1B蛋白的表達(dá)。在體研究也發(fā)現(xiàn)，大鼠在禁食的條件下肝臟SIRT1水平明顯上升，恢復(fù)飲食后其水平恢復(fù)至正常水平［40］。同時(shí)，禁食的條件下PTP1B蛋白的活性明顯下降，恢復(fù)飲食后其活性又重新恢復(fù)。進(jìn)一步研究［40］表明SIRT1是在染色質(zhì)水平抑制了PTP1B-mRNA的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致PTB1B蛋白水平降低。值得注意的是SIRT1在非胰島素抵抗的細(xì)胞中過度表達(dá)并不影響胰島素信號傳導(dǎo)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，也不顯著影響PTP1B蛋白的表達(dá)，提示在胰島素敏感狀態(tài)下，SIRT1對PTP1B蛋白表達(dá)的影響較小。

1.2.2 SIRT1對IRS-1酪氨酸磷酸化的影響

利用RNA干涉敲除3T3-L1脂肪細(xì)胞SIRT1，抑制了葡萄糖載體蛋白 4（glucose transporter 4，GLUT4）細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)位和胰島素刺激的葡萄糖的攝取，伴隨著IRS-1的307位絲氨酸磷酸化的增加［23］。IRS-1絲氨酸/蘇氨酸磷酸化是IRS信號的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。IRS-1的307位絲氨酸磷酸化的增加導(dǎo)致IRS-1酪氨酸磷酸化和下游通路AKT磷酸化水平下降［23］。 利用 SIRT1 激活劑（SRT2530和 SRT1720）處理3T3-L1細(xì)胞會降低IRS-1的307位絲氨酸磷酸化的水平，而IRS-1和AKT酪氨酸磷酸化水平增加，改善了胰島素的敏感性［23］。

1.3 SIRT1與肝臟葡萄糖代謝

肝臟通過對糖異生和糖酵解的調(diào)節(jié)有效地維持了葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在禁食期間，肝糖原分解和糖異生增加，而糖酵解受到抑制［42］。 Erion 等研究［42］表明在禁食的情況下，肝臟SIRT1過表達(dá)，其通過對PGC-1α、FOXO1和信號傳感轉(zhuǎn)錄活化子3（signal transducer and activator of transcription3，STAT3） 脫乙?；瘏⑴c了糖異生調(diào)節(jié)，增加了糖異生基因的表達(dá)（磷酸稀醇式丙酮酸羧激酶PEPCK、果糖1，6二磷酸酯酶FBPase和6磷酸葡萄糖磷酸酶G6Pase），同時(shí)抑制了糖酵解基因的表達(dá)。采用反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO） 方法敲除肝臟 SIRT1，降低肝臟糖異生，伴隨血液葡萄糖水平降低［42］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，參與糖異生的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子STAT3乙?；土姿峄缴?，阻止其進(jìn)入細(xì)胞核參與基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致糖異生關(guān)鍵酶PEBCK mRNA、FBPase mRNA和G6Pase mRNA降低［42］。這些研究表明肝臟SIRT1敲除會導(dǎo)致肝臟胰島素敏感性增加。在肝臟中SIRT1正性調(diào)節(jié)肝 X 受體 α（liver X receptor α，LXR-α）的功能，通過對LXR-α脫乙?；刂屏四懝檀即x，改善了葡萄糖耐量和胰島素的敏感性［43，44］，但是 SIRT1 是否是通過激活LXR-α增強(qiáng)了胰島素的敏感性尚不清楚。最近Milne等［45］對Zucker fa/fa大鼠進(jìn)行研究表明SIRT1的激活改善了全身胰島素的敏感性和肝臟胰島素應(yīng)答，與上述研究似乎存在矛盾，需要進(jìn)一步研究證實(shí)SIRT1對肝臟胰島素敏感性的調(diào)節(jié)。

2 SIRT1與脂代謝

2.1 SIRT1對白色脂肪組織的影響

PPARγ是調(diào)節(jié)脂肪合成的關(guān)鍵因子。一方面在調(diào)節(jié)前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟脂肪細(xì)胞中發(fā)揮著必不可少的作用［46］，同時(shí)在成熟的脂肪細(xì)胞中，PPARγ通過誘導(dǎo)參與游離脂肪酸攝取基因和甘油三酯合成基因的表達(dá)，增加了白色脂肪組織 （white adipose tissue，WAT）對脂肪的儲存能力［46］。 在 PPARγ 缺失的情況下，祖干細(xì)胞不能表現(xiàn)出任何脂肪細(xì)胞的特征［47］。在大鼠的成纖維細(xì)胞中，PPARγ是促進(jìn)生脂程序非常重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，既促進(jìn)了WAT的形成也參與了棕色脂肪組織 （brown adipose tissue，BAT）的形成［48］。在脂肪組織形成過程中CCAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋 白 （CCAT/enhancer-binding protein α，C/EBPα）同樣發(fā)揮重要的作用［49］，但是在 PPARγ 缺失的情況下，C/EBPα不能發(fā)動脂肪的形成。研究顯示PPARγ是SIRT1重要的作用底物［21］。禁食的條件下，脂肪組織中SIRT1表達(dá)升高［50］，其通過與核受體共抑制子（nuclear receptor corepressor，NCOR）和維甲酸/甲狀腺素沉默調(diào)節(jié)子 （Silencing Medtiator for Retinoic Acid and Thyroid Hormone Receptor，SMRT） 相互作用，抑制了PPARγ的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)了脂肪酸結(jié)合蛋白（adipocyte fatty acid binding protein 2，aP2）的表達(dá)［21］。 Baur等［51］用白藜蘆醇（SIRT1 的激活劑）干預(yù)高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠，結(jié)果表明大鼠體重增加減慢。這些研究顯示SIRT1能夠抑制脂肪生成，加速脂肪分解。

2.2 SIRT1對棕色脂肪組織的影響

SIRT1對棕色脂肪組織的作用尚不清楚。Timmons等［52］研究顯示SIRT1可能通過抑制成肌分化抗原（myoblast determination protein，Myod）調(diào)節(jié)的肌源性基因的表達(dá)和誘導(dǎo)PGC-1α調(diào)節(jié)的線粒體基因的表達(dá)促進(jìn)棕色脂肪組織的分化。最近在對雌性大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，表達(dá)阿黑皮素（Pro-opiomelanocortin，POMC）的神經(jīng)元選擇性地調(diào)控生殖腺周圍白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)化，增加了能量消耗［53］。特異性敲除POMC神經(jīng)元的SIRT1，會由于能量消耗減少，非常敏感地引起飲食誘導(dǎo)的肥胖發(fā)生［53］。同時(shí)有研究表明SIRT1激活后，能夠增加骨骼肌、肝臟和棕色脂肪組織的有氧代謝［54］。總之，這些研究發(fā)現(xiàn)SIRT1可以通過細(xì)胞自治 （cell autonomous）和非細(xì)胞自治（non-cell autonomous）的方式對BAT分化和功能進(jìn)行調(diào)控。

3 SIRT1與運(yùn)動

3.1 SIRT1與運(yùn)動研究現(xiàn)狀

目前國內(nèi)外關(guān)于運(yùn)動與SIRT1研究較少。Masataka等［6］研究SIRT1在骨骼肌中的分布和急性運(yùn)動、耐力訓(xùn)練對骨骼肌SIRT1表達(dá)和骨骼肌代謝成分的影響發(fā)現(xiàn)，SIRT1在慢肌纖維中優(yōu)勢表達(dá)，急性跑臺運(yùn)動（20 m/min，18.5%坡度，45 min）2 h 后比目魚肌中SIRT1水平增加。通過14天低強(qiáng)度耐力訓(xùn)練（20 m/min，18.5%坡度，90 min/day）和高強(qiáng)度耐力訓(xùn)練（30 m/min，18.5%坡度，60 min/day）發(fā)現(xiàn)，兩訓(xùn)練組比目魚肌SIRT1表達(dá)、己糖激酶和線粒體酶的活性及GLUT4含量均增加。上述研究提示SIRT1表達(dá)增加可能在運(yùn)動引起的骨骼肌代謝適應(yīng)中扮演非常重要的角色。Brendon等［55］研究發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度的間歇訓(xùn)練導(dǎo)致人類骨骼肌SIRT1活性升高，但是蛋白表達(dá)量降低。這與Masataka等的研究似乎相矛盾，可能是由于受試對象、運(yùn)動類型、運(yùn)動強(qiáng)度和運(yùn)動時(shí)間不同造成的。運(yùn)動不但能夠影響骨骼肌SIRT1表達(dá)或者活性，而且也能夠?qū)е缕渌M織SIRT1表達(dá)或活性發(fā)生變化。Ferrara等［31］研究發(fā)現(xiàn)24月齡老年鼠心臟SIRT1活性降低，運(yùn)動訓(xùn)練明顯提高心肌SIRT1活性，同時(shí)伴隨著FOXO3a、MnSOD、過氧化氫酶（CAT）水平的增加和細(xì)胞周期蛋白D（cyclin D）水平的降低。這提示，運(yùn)動訓(xùn)練誘導(dǎo)SIRT1活性的增加，能夠阻止衰老相關(guān)的系統(tǒng)受損。Steiner等［56］研究發(fā)現(xiàn)雄性ICR大鼠進(jìn)行8周的跑臺運(yùn)動（25 m/min，1 h/day，18.5%坡度，6 day/week） 誘導(dǎo)大部分腦區(qū)SIRT1、PGC-1α、檸檬酸合成酶 mRNA（CSmRNA）和線粒體DNA（mtDNA）明顯增加，提示運(yùn)動誘導(dǎo)腦區(qū)SIRT1表達(dá)升高對于增加線粒體的生物合成具有重要作用。由于線粒體功能失調(diào)與多種衰老相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ɡ夏臧V呆等）有關(guān)，因此運(yùn)動誘導(dǎo)腦區(qū)SIRT1表達(dá)或者活性升高對于延緩衰老相關(guān)的疾病可能具有重要調(diào)節(jié)作用。

3.2 運(yùn)動誘導(dǎo)SIRT1表達(dá)或活性增加的可能機(jī)制

關(guān)于運(yùn)動訓(xùn)練誘導(dǎo)SIRT1活性增加或表達(dá)增加的機(jī)制尚不明確。最近兩項(xiàng)研究［32，57］表明運(yùn)動訓(xùn)練能夠誘導(dǎo)骨骼肌煙酰胺核糖基轉(zhuǎn)移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT）活性升高，NAMPT是NAD+合成的關(guān)鍵酶，這可能是運(yùn)動激活SIRT1活性的原因。有研究提出NO合酶可能是運(yùn)動誘導(dǎo)SIRT1表達(dá)增加的主要原因。在NO合酶缺失鼠中，運(yùn)動不能誘導(dǎo)或者大幅度降低SIRT1的表達(dá)［58］。急性運(yùn)動［59］和 3～4 周的游泳訓(xùn)練［60］能夠增加 NO 合酶磷酸化水平，在體條件下電刺激能夠誘導(dǎo)NO合酶表達(dá)及活性增加［61］，這些結(jié)果提示運(yùn)動訓(xùn)練誘導(dǎo)NO合酶表達(dá)或活性增加是運(yùn)動訓(xùn)練誘導(dǎo)SIRT1表達(dá)增加的可能原因之一。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動訓(xùn)練誘導(dǎo)骨骼肌 AMPK 活性增加［60，62］，可能是運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌SIRT1表達(dá)增加的另一原因。給大鼠補(bǔ)充AMPK的激活劑［6］能夠顯著增加跖長伸肌SIRT1表達(dá)，因此AMPK可能參與了耐力訓(xùn)練誘導(dǎo)的SIRT1表達(dá)。

4 展望

已有研究表明在2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及動脈粥樣硬化等慢性疾病中伴隨著胰島β細(xì)胞［12］、肝臟［12］和血管內(nèi)皮細(xì)胞［63］SIRT1 表達(dá)降低。 通過飲食控制、小分子SIRT1激活劑、轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)SIRT1過表達(dá)，能對慢性疾病起到改善作用。大量研究已表明運(yùn)動訓(xùn)練在慢性疾病的防治中發(fā)揮著重要作用。運(yùn)動可 以 提高肌肉［6］和心臟［31，32］SIRT1的表達(dá)和活性，提示運(yùn)動改善慢性疾病可能與SIRT1活性或表達(dá)增加有關(guān)。因此筆者認(rèn)為今后可以在以下幾個方面進(jìn)行研究：（1）運(yùn)動訓(xùn)練改善2型糖尿病糖代謝異常SIRT1的機(jī)制研究。通過觀察運(yùn)動訓(xùn)練對2型糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞SIRT1表達(dá)和胰島β細(xì)胞凋亡的關(guān)系，及胰島β細(xì)胞SIRT1表達(dá)與β細(xì)胞功能的關(guān)系 （例如葡萄糖刺激的胰島β胰島素分泌），觀察運(yùn)動訓(xùn)練對肌肉組織SIRT1表達(dá)與INS/IGF-1信號通路的關(guān)系，探討運(yùn)動訓(xùn)練改善2型糖尿病糖代謝異常的機(jī)理。同時(shí)，也可以在細(xì)胞培養(yǎng)的條件下通過電刺激引起細(xì)胞收縮模擬運(yùn)動，觀察是否能誘導(dǎo)SIRT1表達(dá)，如果能夠?qū)崿F(xiàn)則探討與INS/IGF-1信號通路的關(guān)系。（2）運(yùn)動訓(xùn)練改善非酒精性脂肪肝SIRT1機(jī)制研究。通過觀察運(yùn)動訓(xùn)練對肝臟SIRT1的表達(dá)和肝臟Mn-SOD和Nrf1（nuclear factor-eryth roid 2 p45 subunit-related factor 1）等抗氧化劑及反映炎性的NF-κB、IL-6和TNF-α的關(guān)系，同時(shí)結(jié)合肝臟形態(tài)學(xué)的變化，探討運(yùn)動訓(xùn)練改善非酒精性脂肪肝的SIRT1機(jī)理。（3）運(yùn)動訓(xùn)練改善動脈粥樣硬化的SIRT1機(jī)制研究。通過觀察運(yùn)動訓(xùn)練對動脈內(nèi)皮SIRT1表達(dá)的影響及反映動脈血管內(nèi)皮功能的NO、eNOS的變化，同時(shí)結(jié)合形態(tài)學(xué)的變化，探討運(yùn)動訓(xùn)練改善動脈粥樣硬化的SIRT1的機(jī)制。（4）控制飲食（CR）和一些小分子激活劑（例如 resveratrol、SRT2530、SRT1720、SRT501 等） 能夠激活 SIRT1 活性，在運(yùn)動訓(xùn)練過程中同時(shí)給予動物這些小分子激活劑或者控制飲食，探討二者共同作用對SIRT1表達(dá)和慢性疾病的改善作用。

5 小結(jié)

SIRT1和運(yùn)動與糖脂代謝有著千絲萬縷的聯(lián)系，SIRT1過表達(dá)和活性升高與運(yùn)動對2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、脂代謝異常和動脈粥樣硬化等慢性疾病都能起到明顯的改善作用。因此運(yùn)動誘導(dǎo)SIRT1表達(dá)或活性增加可能參與改善慢性疾病調(diào)控 。 CR和小分子激活劑 （resveratrol、SRT2530、SRT1720、SRT501等）能有效地激活SIRT1活性和促進(jìn)SIRT1表達(dá)。因此，SIRT1可能成為醫(yī)學(xué)和運(yùn)動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域防治慢性疾病的一個新的有效治療靶標(biāo)。

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