有氧運(yùn)動(dòng)改善高脂膳食誘導(dǎo)的胰島素抵抗:增強(qiáng)骨骼肌線粒體融合與分裂及功能

趙斐 靳慶勛 喬海榮 張勇

天津體育學(xué)院天津市運(yùn)動(dòng)生理與運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，健康與運(yùn)動(dòng)科學(xué)系（天津 300381）

胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）是2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的發(fā)病基礎(chǔ)，其主要表現(xiàn)之一是胰島素促進(jìn)周圍組織主要是骨骼肌攝取和利用葡萄糖的能力下降。已有大量研究[1-2]報(bào)道運(yùn)動(dòng)可以改善IR，是T2DM的防治手段之一，但其機(jī)制仍不清楚。

代謝紊亂是IR的主要特征，研究不僅顯示IR的發(fā)生與細(xì)胞內(nèi)最重要的能量代謝器官——線粒體的功能有密切關(guān)系[3]，線粒體的形態(tài)也可能與IR和T2DM有關(guān)[4]。線粒體形態(tài)與結(jié)構(gòu)具有高度動(dòng)態(tài)性，在適應(yīng)各種不同的生理功能和細(xì)胞內(nèi)不同部位的能量的需要時(shí)，線粒體在活細(xì)胞中不斷地進(jìn)行著分裂、融合，其形態(tài)和數(shù)量都在不斷地變化[5]。線粒體功能的差異可能不僅取決于線粒體的數(shù)量或其中代謝酶的活性，還因線粒體動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)的改變而不同[6]，融合與分裂的動(dòng)態(tài)平衡異?？梢詫?dǎo)致細(xì)胞能量代謝紊亂。骨骼肌線粒體融合與分裂的變化在IR發(fā)生和運(yùn)動(dòng)防治IR中的作用是本研究關(guān)注的重點(diǎn)。

本研究采用高脂膳食誘導(dǎo)小鼠IR模型，觀察在IR發(fā)生過程中骨骼肌線粒體融合與分裂的動(dòng)態(tài)變化及氧化磷酸化功能的改變與IR發(fā)生的關(guān)系，以及長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)此過程的干預(yù)作用，從線粒體融合與分裂動(dòng)態(tài)變化對(duì)線粒體功能影響的視角，探討IR發(fā)生的分子病理學(xué)機(jī)制以及運(yùn)動(dòng)防治IR的機(jī)制，為IR和T2DM的運(yùn)動(dòng)防治提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

8周齡雄性C57BL/6小鼠經(jīng)高脂飼料喂養(yǎng)8周建立IR模型，高脂飼料配方采用Research Diet Inc.的高脂飲食配方[7]（熱量比為:蛋白質(zhì)20%，碳水化合物20%，脂肪45%）。喂養(yǎng)8周后測(cè)定口服糖耐量、空腹血糖（Fast Blood Glucose，F(xiàn)BG）和空腹胰島素鑒定IR，模型成功率約70%。將20只IR小鼠分為高脂膳食安靜組（HS）和高脂膳食運(yùn)動(dòng)組（HE），20只同期飼養(yǎng)的正常小鼠分為正常膳食安靜組（NS）和正常膳食運(yùn)動(dòng)組（NE）。運(yùn)動(dòng)組進(jìn)行8周跑臺(tái)訓(xùn)練。坡度0°，速度12 m/min（75%VO2max），60 min/次，5次/周，為期8周。

1.2 空腹血糖、胰島素測(cè)定

小鼠處死取材前禁食14～16小時(shí)，尾靜脈取血測(cè)定空腹血糖，內(nèi)眥取血分離血清，采用LINCO試劑盒（EZRMI-13K）ELISA法測(cè)定空腹血清胰島素值（Fast Insulin，F(xiàn)INS），單位ng/ml。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance，HOMA-IR）評(píng)價(jià)IR，計(jì)算公式為 :HOMA-IR = FINS（pmol/l）× FBG（mmol/L）/135。

1.3 骨骼肌線粒體的提取

小鼠處死后迅速取出兩側(cè)腓腸肌、股直?。s1～1.5 g），放入預(yù)冷的介質(zhì)I（0.12 M KCl，20 mM Hepes，5 mM MgCl2，1 mM EDTA，pH7.4） 中，剔除筋膜與脂肪，洗2遍。在含3 ml預(yù)冷的介質(zhì)I的平皿中將肌肉剪碎。冰浴中1200 r/min電動(dòng)勻漿。加入4 ml預(yù)冷的介質(zhì)I，4℃、600g離心10 min。過濾上清以去除脂肪，4℃、17000g 離心10 min。棄上清，留沉淀，加入5 ml介質(zhì)I（含250μl 0.1 g/ml fat free BSA），4℃、7000g離心10 min。棄上清，留沉淀，加入2 ml介質(zhì)II（0.3 M Sucrose，2.0 mM Hepes，0.1 mM EDTA，pH 7.4）（ 含 40 μl fat free BSA）懸起，4℃、3500g離心10 min。將沉淀用300 μl介質(zhì)II懸起?？捡R斯亮藍(lán)法對(duì)提取的線粒體進(jìn)行蛋白定量。

1.4 線粒體呼吸功能測(cè)定

線粒體呼吸功能采用Clark氧電極法，用Oxytherm 測(cè) 氧 儀（Hansatech-Instruments Co.，UK）測(cè)定態(tài)3呼吸速率（state 3）、態(tài)4呼吸速率（state 4）及呼吸控制比（respiratory control ratio，RCR）。反應(yīng)體系1 ml，30℃恒溫。反應(yīng)介質(zhì)為:130 mM KCl，10 mM Hepes，1 mM EDTA，2.5 mM KH2PO4，1.5 mg defatted BSA，pH 7.4。線粒體蛋白濃度為1 mg/ml。加入0.1 mmol/L蘋果酸和1 mmol/L谷氨酸啟動(dòng)態(tài)4呼吸。平穩(wěn)后加入200 nmol ADP啟動(dòng)態(tài)3呼吸。ADP耗盡后重又回到態(tài)4呼吸。記錄儀記錄耗氧曲線。由此可算出態(tài)3、態(tài)4呼吸，以及RCR（態(tài)3/態(tài)4）。

1.5 線粒體ATP合成酶活力測(cè)定

采用20/20n型發(fā)光儀和熒光素－熒光素酶發(fā)光法測(cè)定ATP合成酶活力。反應(yīng)溫度為25℃，在0.5 ml反應(yīng)體系中含有0.5 mM EDTA，10 mM HEPES，5 mM磷酸鹽緩沖液，2.5 mM MgCl2，0.5 M蘋果酸/0.25 M谷氨酸，100 μl熒光素－熒光素酶，50 μg線粒體。記錄以上體系的發(fā)光強(qiáng)度為本底，加入4 μl ADP啟動(dòng)反應(yīng)，記錄發(fā)光強(qiáng)度。在不加線粒體和ADP的平行實(shí)驗(yàn)中，加入1 nM ATP，記錄發(fā)光強(qiáng)度，標(biāo)定ATP合成量。酶活力單位為nmol/min ·mg pro。

1.6 Real-time PCR測(cè)定骨骼肌Mfn2、Opa1、Drp1、Fis1 mRNA表達(dá)

用Trizol法提取小鼠骨骼肌總RNA，經(jīng)紫外分光光度計(jì)檢測(cè)OD值及OD260/280比值，計(jì)算RNA濃度。采用Fermentas的Revert AidTM第一鏈cDNA合成試劑盒進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄。Real-time PCR采用TAKARA的Mix Taq試劑盒于ABI StepOne Realtime PCR儀進(jìn)行。計(jì)算 CT表示mRNA相對(duì)含量。

MFN2（NM_133201.2） 上 游 引 物 :5’-CTCCAAGTGTCCGCTCCTGAA-3’，下游引物:5’-AGCTGTCCAGCTCCGTGGTAA-3’，PCR 產(chǎn)物80 bp。OPA1（NM_133752.2）上游引物:5’-AGGCAGCAGCTTACAAACACTGAA-3’，下游引物:5’-AGCTGAACTCGTTTGCCAGTGA-3’，PCR產(chǎn)物122 bp。DRP1（NM_152816.2）上游引物:5’-ATGCCTGTGGGCTAATGAACAATAA-3’， 下游引物:5’-GTTCCTGACCACCGTCTCCAA-3’，PCR 產(chǎn)物 132 bp。FIS1（NM_025562.2）上游引物 :5’-GAGCTGGAACGCCTGATTGATAA-3’，下游引物:5’-GGCTGCCTTCAGGATTTGGA-3’，PCR產(chǎn)物143 bp。PCR 反應(yīng)體系:SYBR@Premix Ex Taq（2×）10 μl，PCR Forward Primer（10 μM）0.4 μl，PCR Reverse Primer（10 μM）0.4 μl，ROX Reference Dye（50×）0.4 μl，cDNA 2 μl，ddH2O 6.8μl。

1.7 Western Blot測(cè)定骨骼肌Mfn2、Opa1、Drp1、Fis1蛋白表達(dá)

RIPA法提取小鼠骨骼肌總蛋白，考馬斯亮藍(lán)法測(cè)定上清蛋白濃度。使用Tris-甘氨酸SDS進(jìn)行聚丙烯酰胺凝膠電泳。采用濕法電轉(zhuǎn)印將蛋白轉(zhuǎn)到PVDF膜上。用含有5%BSA的抗體稀釋液按比例（Mfn2、Opa1、Drp1和 Fis1分別按 1:5000、1:15000、1:10000 和1:1000稀釋）稀釋一抗，4℃孵育過夜。然后用1×TBST 洗膜3次，每次5分鐘。用含有5%脫脂奶粉的抗體稀釋液按照1:10000的比例稀釋二抗，室溫孵育1小時(shí)后用1×TBST洗膜3次，每次5分鐘，加KPL發(fā)光底物，于暗室曝光，膠片經(jīng)顯影、定影后進(jìn)行掃描，以 -tubulin為內(nèi)參經(jīng)Quantity ONE（BIO-RAD）軟件對(duì)目的蛋白質(zhì)進(jìn)行光密度相對(duì)定量分析。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)由SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)算均值和標(biāo)準(zhǔn)差（±s），組間比較采用雙因素方差分析（UNIANOVA-General Linear Models），顯著性水平定為P< 0.05。

2 結(jié)果

2.1 空腹血糖、空腹胰島素和HOMA-IR

HS組小鼠經(jīng)16周高脂膳食，F(xiàn)BG、FINS與HOMA-IR均顯著高于NS組（P< 0.01）；NE組與NS組無顯著性差異（P> 0.05）；HE組顯著低于HS組（P< 0.01），但仍顯著高于NS組（P< 0.01）（見表1）。

表1 各組FBG、FINS與HOMA-IR比較

2.2 骨骼肌線粒體呼吸功能

如圖1顯示:與NS組相比，HS組小鼠骨骼肌線粒體態(tài)4呼吸顯著升高（P< 0.05），態(tài)3呼吸和RCR變化無顯著性差異（P> 0.05）；NE組線粒體態(tài)3呼吸和RCR顯著升高（P< 0.01），態(tài)4呼吸變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。HE組態(tài)3呼吸和RCR顯著高于HS組（P< 0.05），態(tài)4呼吸無顯著性差異（P> 0.05）。高脂膳食使小鼠骨骼肌線粒體態(tài)4呼吸升高，態(tài)3呼吸和RCR降低。8周有氧運(yùn)動(dòng)使正常和高脂膳食小鼠骨骼肌線粒體態(tài)3呼吸和RCR均顯著升高，對(duì)態(tài)4呼吸無顯著影響。結(jié)果提示:長(zhǎng)期高脂膳食誘導(dǎo)IR的小鼠骨骼肌線粒體呼吸功能下降，運(yùn)動(dòng)可通過增加態(tài)3呼吸提高線粒體呼吸功能，有利于預(yù)防和改善高脂膳食對(duì)骨骼肌線粒體功能的負(fù)性影響。

2.3 骨骼肌線粒體ATP酶合成活力

如圖2所示，NE組小鼠骨骼肌ATP酶合成活力顯著高于NS組（P< 0.05）。HS組骨骼肌ATP酶合成活力顯著低于NS組（P< 0.01）。HE組ATP酶合成活力顯著高于HS組（P< 0.01），與NS組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。結(jié)果提示:高脂膳食導(dǎo)致骨骼肌ATP酶合成活力降低，運(yùn)動(dòng)則增強(qiáng)正常和高脂膳食小鼠骨骼肌ATP酶合成活力。

2.4 骨骼肌線粒體融合蛋白MFN2和OPA1的mRNA和蛋白表達(dá)

如圖3所示:NE組小鼠骨骼肌線粒體融合蛋白MFN2和 OPA1 的mRNA和蛋白顯著高于NS組（P< 0.05，P< 0.01）。HS組 MFN2 mRNA 和蛋白均顯著低于NS組（P< 0.01），OPA1 mRNA顯著低于NS組（P< 0.01），蛋白水平與NS組差異無顯著性（P> 0.05）。HE組MFN2 mRNA和蛋白均顯著高于HS組（P< 0.01），但仍均顯著低于NS組（P< 0.01）。OPA1 mRNA和蛋白均顯著高于HS組（P< 0.01，P< 0.05），其蛋白水平顯著高于NS組（P< 0.05）。結(jié)果提示:長(zhǎng)期高脂膳食下調(diào)了小鼠骨骼肌線粒體融合蛋白MFN2和OPA1的mRNA和蛋白表達(dá)，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)則上調(diào)了融合蛋白的表達(dá)。Opa1表達(dá)的變化與MFN2不完全一致。

2.5 骨骼肌線粒體分裂蛋白DRP1和FIS1 mRNA和蛋白表達(dá)

如圖4所示:NE組小鼠骨骼肌線粒體分裂蛋白DRP1和FIS1 mRNA和蛋白顯著高于NS組（P< 0.05，P< 0.01）。HS組也均顯著高于NS組（P< 0.05，P< 0.01）。HE組DRP1 mRNA和蛋白均顯著高于HS組和NS組（P< 0.01）。FIS1 mRNA和蛋白與HS組比較無顯著性差異（P> 0.05），蛋白水平顯著高于NS組（P< 0.01）。結(jié)果提示:長(zhǎng)期高脂膳食和長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)均上調(diào)小鼠骨骼肌分裂蛋白DRP1和FIS1的mRNA和蛋白表達(dá)。

3 討論

3.1 胰島素抵抗小鼠骨骼肌線粒體功能受損和融合與分裂平衡改變

IR和T2DM以糖、脂代謝異常為特征，是外周組織（如骨骼?。┰谝葝u素作用下對(duì)葡萄糖的攝取和利用減少。在多基因遺傳的背景下，“多吃少動(dòng)”的不健康生活方式是其重要的誘因。從能量代謝角度看，這種生活方式的機(jī)體基礎(chǔ)代謝率和日常代謝率低，能量攝入超出能量消耗，導(dǎo)致能量過剩。過剩能量轉(zhuǎn)化為脂肪在體內(nèi)堆積，損害了外周組織對(duì)糖的利用和代謝能力，造成了IR的發(fā)生和發(fā)展，并逐漸導(dǎo)致胰島功能的衰竭。細(xì)胞內(nèi)最重要的能量器官——線粒體的功能與IR的發(fā)生有密切關(guān)系。葡萄糖和脂肪酸的最終代謝出路都是在線粒體經(jīng)三羧酸循環(huán)和呼吸鏈氧化磷酸化徹底氧化分解。因此線粒體氧化磷酸化功能的缺陷，必然導(dǎo)致脂質(zhì)堆積和葡萄糖清除能力降低。雖然關(guān)于線粒體功能缺陷是IR發(fā)生的原因還是結(jié)果尚存在分歧[8，9]，但可以肯定線粒體功能在IR的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。本研究中，IR小鼠骨骼肌線粒體呼吸功能和ATP合成能力減弱，削弱了對(duì)脂肪酸和葡萄糖的氧化能力，加劇了脂肪在骨骼肌的堆積，進(jìn)而抑制了胰島素刺激下的葡萄糖攝取。

線粒體形態(tài)和結(jié)構(gòu)是不斷變化的，呈現(xiàn)不斷融合與分裂中的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。線粒體融合與分裂是由其內(nèi)外膜上的一些保守蛋白介導(dǎo)的[10，11]，介導(dǎo)哺乳動(dòng)物線粒體融合的蛋白主要有Mfn1/2和Opa1，介導(dǎo)線粒體分裂的蛋白主要有Drp1和Fis1。細(xì)胞內(nèi)線粒體的網(wǎng)絡(luò)化程度取決于線粒體融合與分裂速度的相對(duì)平衡，高度動(dòng)態(tài)平衡的線粒體比相對(duì)靜態(tài)的線粒體更具強(qiáng)勢(shì)，因此保持活躍的線粒體融合與分裂活性平衡才是線粒體正常功能的保證。由融合與分裂動(dòng)態(tài)平衡決定的線粒體形態(tài)和分布與其功能有密切的關(guān)系。線粒體含量和形態(tài)會(huì)因能量需求而改變[12]。

本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期高脂膳食干預(yù)下，小鼠骨骼肌線粒體呼吸功能下降，骨骼肌融合基因表達(dá)減少，分裂基因表達(dá)增多。線粒體趨于分裂可能是線粒體呼吸功能下降的原因之一。骨骼肌是能量需求旺盛的組織，線粒體的網(wǎng)絡(luò)化程度非常高。線粒體過度分裂將損害線粒體的能量代謝，融合與分裂的動(dòng)態(tài)平衡能力的下降、融合與分裂的不平衡可能是導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝紊亂的原因之一[13]，可以導(dǎo)致IR時(shí)出現(xiàn)糖、脂代謝障礙。但在IR的發(fā)生中，高脂干預(yù)是否通過影響融合與分裂造成線粒體功能的損害，還需要增加對(duì)融合與分裂的干預(yù)實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

3.2 長(zhǎng)期有氧耐力訓(xùn)練促進(jìn)骨骼肌線粒體融合與分裂、增強(qiáng)線粒體功能

一次急性運(yùn)動(dòng)即可引起線粒體形態(tài)和功能的變化，耐力運(yùn)動(dòng)使骨骼肌線粒體發(fā)生適應(yīng)性改變。運(yùn)動(dòng)生理學(xué)家就很早已觀察到肌纖維對(duì)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的選擇性肥大，其中慢肌纖維對(duì)耐力運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)包括線粒體增多、增大，線粒體酶活性增強(qiáng)。線粒體增多是生物合成增強(qiáng)的結(jié)果，增大則可能就是融合增加的結(jié)果。

我們的前期研究也顯示急性運(yùn)動(dòng)降低大鼠骨骼肌MFN1/2的表達(dá)而增加FIS1的表達(dá)[14]。Garnier報(bào)道[15]，經(jīng)過長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的健康個(gè)體骨骼肌線粒體的氧化磷酸化能力、調(diào)控線粒體形態(tài)的MFN2以及DRP1基因的表達(dá)水平明顯增加。本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)可使正常或IR小鼠骨骼肌線粒體融合基因（MFN2和OPA1）、分裂基因（DRP1和FIS1）表達(dá)均增加；線粒體呼吸功能、ATP合成酶活力增強(qiáng)。

運(yùn)動(dòng)使機(jī)體代謝率升高，在細(xì)胞水平（特別是骨骼?。┠芰看x速率也會(huì)加快。由于能量消耗增加，AMP/ATP比值升高，激活A(yù)MPK，可促進(jìn)GLUT4和線粒體基因的表達(dá)適應(yīng)性升高[16]。此外，細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比值的改變影響AMPK及PGC1- 等表達(dá)，進(jìn)而通過改變細(xì)胞內(nèi)能量器官線粒體的合成、降解、融合與分裂、移動(dòng)等，調(diào)節(jié)線粒體的數(shù)量和功能，使線粒體發(fā)生適應(yīng)性的變化[17]。

3.3 線粒體融合與分裂在運(yùn)動(dòng)改善胰島素抵抗機(jī)制中的作用

運(yùn)動(dòng)預(yù)防和改善IR和T2DM已被證實(shí)[18]，盡管運(yùn)動(dòng)是防治IR的手段，但正如IR的發(fā)生機(jī)制不清一樣，運(yùn)動(dòng)預(yù)防和改善IR的機(jī)制也尚未明晰。研究表明，即使不改變肌內(nèi)脂肪含量，一次急性運(yùn)動(dòng)即可通過不依賴于經(jīng)典胰島素信號(hào)通路增強(qiáng)骨骼肌葡萄糖攝取，而這種“胰島素增敏作用”約持續(xù)48小時(shí)[19]，這一結(jié)果為運(yùn)動(dòng)作為改善外周IR手段提供了有力支持。運(yùn)動(dòng)中骨骼肌是清除葡萄糖的最主要部位。已知運(yùn)動(dòng)改善IR的可能機(jī)制包括:（1）促進(jìn)對(duì)脂肪酸和葡萄糖氧化分解能力；（2）促進(jìn)GLUT4攝取葡萄糖。運(yùn)動(dòng)是否通過提高線粒體功能并通過調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)態(tài)變化改善IR仍不清楚。

運(yùn)動(dòng)防治IR時(shí)，線粒體為主導(dǎo)的能量利用/轉(zhuǎn)換速率的增加應(yīng)是改善IR的決定因素。Toledo等[20]通過電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)IR的肥胖者骨骼肌線粒體含量減少、體積變??；16周有氧運(yùn)動(dòng)和飲食控制可以逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象，并與IR的改善相關(guān)。這表明線粒體形態(tài)和含量與IR有關(guān)。長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練使骨骼肌線粒體融合與分裂均加快，即加快了融合與分裂的動(dòng)態(tài)平衡，線粒體融合與分裂在運(yùn)動(dòng)改善胰島素抵抗機(jī)制中可能通過改善線粒體功能發(fā)揮作用。不僅融合蛋白Mfn2參與調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化[21]，而且融合與分裂配合線粒體自吞噬，實(shí)現(xiàn)線粒體群體的“質(zhì)量控制”[22]。因此線粒體融合與分裂過程的動(dòng)態(tài)平衡是其正常功能的保證，也可能是線粒體功能異?；蚋纳频闹匾矫?。

總之，線粒體對(duì)長(zhǎng)期耐力訓(xùn)練的適應(yīng)性表現(xiàn)為從功能上增強(qiáng)了對(duì)脂肪酸和葡萄糖的代謝能力。在對(duì)長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)下，線粒體功能的增強(qiáng)不僅依靠增強(qiáng)內(nèi)部的氧化磷酸化酶活性，還需要有與之相應(yīng)的數(shù)量、形態(tài)和分布的改變，這都需要增強(qiáng)線粒體融合與分裂的動(dòng)態(tài)平衡來實(shí)現(xiàn)。干預(yù)融合與分裂可能影響線粒體功能而改善IR，可能是運(yùn)動(dòng)改善IR和T2DM的關(guān)聯(lián)靶向之一。

4 總結(jié)

長(zhǎng)期高脂膳食使小鼠骨骼肌線粒體融合減少，分裂增多，呼吸功能和ATP合成能力下降，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，可能是高脂膳食誘導(dǎo)IR的機(jī)制之一。而長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練使正常和IR小鼠骨骼肌線粒體融合和分裂均增強(qiáng)，促進(jìn)線粒體呼吸功能和ATP合成能力，有利于預(yù)防和改善IR。

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