乳腺癌患者雌、孕激素受體的表達(dá)與新輔助化療反應(yīng)的相關(guān)性分析

朱寧生，張 婧，江歌麗，劉曉渝

（1.重慶市腫瘤研究所乳腺中心 400030；2.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州510631）

新輔助化療已成為可手術(shù)的局部晚期乳腺癌的常規(guī)治療手段之一，新輔助化療具有降低腫瘤分期，提高可手術(shù)率及保乳手術(shù)率效果，還可以通過療效的評(píng)價(jià)來測試腫瘤對(duì)化療方案的敏感性，為術(shù)后選擇化療方案提供依據(jù)；有研究顯示獲得臨床完全緩解（complete response，cCR）以及病理完全緩解（complete pathologicresponse，pCR）的患者無病生存率及總生存率明顯提高[1－2]，因而腫瘤對(duì)新輔助化療的臨床和病理反應(yīng)對(duì)患者的預(yù)后可能有預(yù)測的價(jià)值；如何找到預(yù)測新輔助化療敏感的指標(biāo)就成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。本研究探討乳腺癌組織中雌、孕激素的表達(dá)與新輔助化療療效的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1～12月在重慶市腫瘤研究所乳腺科接受TAC（環(huán)磷酰胺500 mg／m2d1，表柔比星80 mg／m2d1，紫杉醇175 mg／m2或多西他賽75mg／m2d2）方案新輔助化療的109例乳腺癌患者，均為初治女性；年齡28～65歲，平均46.5歲；按美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American joint committee on cancer，AJCC）來劃分臨床分期，其中，ⅡA期32例，ⅡB期38例，ⅢA期31例，ⅢB期8例。

1.2 診治方法 所有患者均在新輔助化療前接受核芯針（core needle biopsy，CNB）穿刺，標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢測，病理證實(shí)為浸潤性導(dǎo)管癌。109例患者在新輔助化療前采用臨床觸診測量腫瘤大小，進(jìn)行乳腺彩超和鉬靶的檢查，新輔助化療4個(gè)周期結(jié)束時(shí)再次測量腫瘤的大小，復(fù)查彩超及鉬靶，了解原發(fā)病灶及同側(cè)淋巴結(jié)變化的情況，之后行手術(shù)治療，術(shù)后標(biāo)本常規(guī)病理學(xué)檢查?；煼桨福?09例患者均接受TAC方案治療，21 d為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期。

1.2.2 檢測方法

1.2.2.1 彈射式空芯針活檢 患者取仰臥位，根據(jù)病變部位，選取穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒，2%普魯卡因局部浸潤麻醉，選擇規(guī)格14 G空芯針，穿刺操作者一手固定穿刺點(diǎn)皮膚，一手將空芯針刺入腫塊內(nèi)，啟動(dòng)彈射裝置，瞬間完成組織切割，獲取長條形標(biāo)本3～5條。標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢測。

1.2.2.2 雌激素、孕激素受體檢測 在新輔助化療前所有患者的穿刺標(biāo)本都通過免疫組化（IHC）的方法進(jìn)行雌激素受體、孕激素受體檢測。將乳腺癌石蠟包埋標(biāo)本制成4μm厚的切片，二甲苯脫蠟，梯度乙醇水化，蒸餾水沖洗；PBS沖洗3次，每次3 min，將切片組織周圍擦干；3%H2O2室溫孵育10～15 min，消除內(nèi)源性過氧化物酶，PBS沖洗3×3 min，用EDTA（p H 9.0）高溫修復(fù)；PBS沖洗3×3 min，將切片組織周圍擦干；將切片置于孵育盒中，滴加一抗50μL，室溫孵育3 h；PBS沖洗3×3 min，將切片組織周圍擦干；將切片置于孵育盒中，滴加二抗50μL，37℃孵育60 min；PBS沖洗3×3 min，將切片組織周圍擦干；DAB顯色；蒸餾水沖洗，復(fù)染，脫水，透明，封片。所有的免疫組化染色切片均采用光學(xué)顯微鏡進(jìn)行觀察，并有專業(yè)的病理醫(yī)生讀片。結(jié)果判定：染色后陽性細(xì)胞比例大于10%定為陽性，陽性細(xì)胞比例小于或等于10%定為陰性[3]。

1.2.3 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 化療療效以原發(fā)灶的變化來衡量，即雙徑測量法：以腫瘤的最長徑與最大垂直徑的乘積代表腫瘤面積以評(píng)價(jià)腫瘤的大小。根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[4]，完全緩解（complete response，CR）指腫瘤完全消失；部分緩解（partial response，PR）為乳腺腫瘤縮小面積大于或等于50%；穩(wěn)定（stable disease，SD）為腫瘤縮小面積小于50%或腫瘤增大面積小于或等于25%；進(jìn)展（progressive disease，PD）為腫瘤增大面積大于25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩剑–R例數(shù)＋PR例數(shù)）／總例數(shù)。

1.2.4 組織學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Miller－Payne分級(jí)系統(tǒng)方法[5]，Ⅰ級(jí)浸潤：腫瘤組織的數(shù)量無變化；Ⅱ級(jí)浸潤：腫瘤組織數(shù)量減少比例小于30%；Ⅲ級(jí)浸潤：腫瘤組織數(shù)量減少比例為30%～90%；Ⅳ級(jí)浸潤：腫瘤組織數(shù)量減少比例大于90%；Ⅴ級(jí)浸潤：所有切片均無浸潤性腫瘤組織殘留，可以有殘存的導(dǎo)管內(nèi)癌成分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSSl3.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 雌激素、孕激素受體表達(dá)的分布 雌激素和孕激素均為陰性患者（陰性組）56例，占51.38%；雌激素、孕激素單一陽性或雙陽性患者（簡稱陽性組）53例，占48.62%，其中雌激素陽性22例、孕激陽性9例，雙陽22例。

2.2 兩組臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)果 陰性組中CR 7例，PR 43例，SD 6例，PD 0例，總有效率為89.29%；陽性組中CR 3例，PR 36例，SD 14例，PD 0例，總有效率為73.58%。兩組臨床療效比較，陰性組明顯優(yōu)于陽性組（P＜0.05）。

2.3 兩組患者組織學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果 兩組患者組織學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果，見表2。

表2 兩組患者組織學(xué)評(píng)價(jià) 結(jié)果[n（%）]

3 討 論

新輔助化療指對(duì)非轉(zhuǎn)移性腫瘤，在局部治療前進(jìn)行的全身性的、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療。新輔助化療可降低腫瘤分期，提高可手術(shù)率、保乳手術(shù)率，消滅微轉(zhuǎn)移灶及通過療效的評(píng)價(jià)來測試腫瘤對(duì)化療的敏感性[6－7]。目前，新輔助化療已成為可手術(shù)的局部晚期乳腺癌的常規(guī)治療手段之一，如何找到預(yù)測新輔助化療效果的指標(biāo)就成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

本研究顯示，陰性組患者的臨床療效明顯優(yōu)于陽性組（P＜0.05）。劉森等[8]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌激素受體雙陰的患者可能較受體單陽或雙陽的患者對(duì)化療的敏感性更高?；熀竽[瘤的組織學(xué)改變，陰性組明顯優(yōu)于陽性組（P＜0.05），說明從腫瘤組織學(xué)的角度看，新輔助化療對(duì)雌激素、孕激素受體雙陰性患者的療效較單陽或雙陽患者更為顯著。Colleoni等[9]研究發(fā)現(xiàn)用含紫杉類及蒽環(huán)類的新輔助化療方案治療399例雌激素、孕激素受體陰性的患者更易獲得病理上的完全緩解；Ogston等[3]研究認(rèn)為雌激素受體陰性的患者對(duì)新輔助化療有更好的病理反應(yīng)。因此，乳腺腫瘤組織雌激素、孕激素受體表達(dá)可作為預(yù)測乳癌新輔助化療療效的指標(biāo)，使化療成為個(gè)體化治療，患者從化療中獲益。

[1]Kaufmann M，von Minckwitz G，Smith R，et al.International expert panel on the use of primary（preoperative）systemic treatment of operable breast cancer：review and recommendations[J].J Clin Oncol，2003，21（13）：2600－2608.

[2]Chollet P，Amat S，Cure H，et al.Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer[J].Br J Cancer，2002，86（7）：1041－1046.

[3]Ogston KN，Miller ID，Schofield AC，et al，Can patients′likelihood of benefiting from primary chemotherapy for breast cancer be predicted before commencement of treatment[J].Breast Cancer Res Treat，2004，86（1）：181－189.

[4]Miller AB，Hoogstraten B，Straquet M.Reporting results of Cancer treatment[J].Cancer，1981，147（6）：207－214.

[5]Ogston KN，Miller I，Payne S，et al.A new histological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy：prognostic significance and survival[J].Breast，2003，12（6）：320－327.

[6]Mamounas EP，F(xiàn)isher B.Preoperative（neoadjuvant）chemotherapy in patients with breast canced[J].Semin Oncol，2001，28（4）：389－399.

[7]Van der Hage JA，Van de Velde CJ，Julien JP，et al.Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer：results from the European Organization for Researchand Treatment of Cancer trial 10902[J].J Clin Oncol，2001，19（22）：4224－4237.

[8]劉森，佟富中，張嘉慶，等，乳腺癌激素受體的表達(dá)與新輔助化療療效的相關(guān)性[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2005，6（4）278－280.

[9]Colleoni M，Viale G，Zahrieh D，et al.Chemotherapy is more effective in patients with breast cancer not expressing steroid hormone receptors：a study of preoperative treatment[J].Clin Cancer Res，2004，10（19）：6622－6628.

[10]周波，謝菲，楊德啟，乳腺癌分子亞型預(yù)測新輔助化療療效的研究[J].中國腫瘤臨床，2009，36（4）：199－206.