CT引導下125I粒子植入聯(lián)合化療治療中晚期肺癌的療效及對血清腫瘤標志物影響

帕哈爾丁·白克熱，黃伍奎，劉墨，依馬木買買提江·阿布拉

肺癌是發(fā)病率和病死率均位居首位的惡性腫瘤。近年，隨著環(huán)境的污染，生活壓力及吸煙人數(shù)的增加， 致使肺癌的發(fā)病率也逐漸升高[1]。其中占比最高也是最為常見的是非小細胞肺癌(NSCLC)，由于發(fā)病早期沒有典型的臨床癥狀，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)通常為癌癥晚期，錯失了最佳治療時機[2]。目前臨床上治療NSCLC通常為聯(lián)合化療，總體效果欠佳[3]。隨著現(xiàn)代靶向醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，NSCLC的臨床治療也取得了一定的突破，其中對于無吸煙史的腺癌患者效果更佳，但是靶向治療、放療以及化療均存在一定的敏感性差異、耐藥性多、不良反應多等，造成患者的5年生存率仍低于15%[4]。近年來，隨著125I粒子植入在臨床應用的深入，對惡性腫瘤的治療效果也逐漸受到廣泛的關注，由于其具有局部微創(chuàng)、不良反應小、周圍正常組織受量低、長時間近距離累積式照射、靶區(qū)劑量高以及適形程度高，被廣泛應用于多種惡性腫瘤(包括肺癌)的治療，并取得較好的效果[5]；同時化療仍是治療中晚期NSCLC的重要手段之一?，F(xiàn)觀察CT引導下125I粒子植入聯(lián)合化療治療肺癌的療效及對血清腫瘤標志物的影響，為其臨床診治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年3月—2018年4月新疆醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院(附屬腫瘤醫(yī)院)介入診療科收治的86例中晚期NSCLC患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字法將其分為對照組和觀察組，各43例。2組患者在性別、年齡、腫瘤部位、病變部位、病理分型以及TNM分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，全部患者及家屬均知情同意并簽署知情協(xié)議書。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 選擇標準 (1)診斷標準：非小細胞肺癌診斷參考《臨床診療指南·腫瘤分冊》[6]；非小細胞肺癌分期參考國際抗癌聯(lián)盟(UICC)相關標準[7]。(2)納入標準：①符合上述NSCLC的診斷以及分期標準；②不能進行手術的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者；③無免疫治療、放療、化療禁忌證者；④之前未進行免疫治療、放療、化療等相關治療者；⑤預計生存期不少于3個月。(3)排除標準：①合并有嚴重的心、肝、腎功能性障礙者；②合并其他部位腫瘤者；③精神障礙者；④合并有嚴重感染或者器質性病變者；⑤既往酒精或者藥物依賴史者；⑥依從性差，中途退出者。

1.3 治療方法 對照組患者給予奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽化療：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2～6 h，3周為1個治療周期；多西他賽75 mg/m2靜脈滴注1 h，持續(xù)滴注3 d；滴注前服用醋酸地塞米松片3 mg，2次/d，整個化療為4個周期。觀察組患者在上述治療的基礎上予CT引導下125I粒子植入[8]，PQ2000螺旋CT由美國Picker提供，三維實體治療計劃系統(tǒng)(TPS)購自浙江橫店原子高科醫(yī)藥有限公司，125I粒子購自天津金希統(tǒng)生物技術有限公司，粒子源為外徑(0.80±0.02)mm，長度為(4.50±0.15)mm的圓柱體。手術前患者進行胸部增強5 mm薄層CT，對病灶最遠距離進行測量，將檢查的CT圖像傳入至TPS系統(tǒng)中，計劃粒子植入，對計劃靶體積進行勾畫，制定需要的植入部位以及粒子數(shù)量，110～140 Gy為處方植入劑量，治療過程中應盡量避免對食管、血管以及心臟等正常組織的損傷。之后根據(jù)患者的實際情況以及手術計劃，選擇合適的手術體位，CT掃描，確定穿刺方向以及位置，做好標記，并進行進針長度的測量；臨床進行常規(guī)的術前消毒以及鋪巾，局部逐層麻醉，穿刺進入到計劃深度，將計劃植入的粒子量植入；術后CT復查，觀察患者植入粒子的分布范圍以及位置，用膠布以及紗布對手術部位進行覆蓋固定，常規(guī)止血，如有氣胸等并發(fā)癥發(fā)生應及時處理。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 腫瘤標志物檢測： 治療前后抽取患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心得到血清，冰箱-75℃條件下保存待測。采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀測定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原-125(CA-125)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)。

1.4.2 生活質量評分：采用“肺癌患者生存質量量表(FACT-L)”[9]對患者的生活質量進行評價，具體包括44個項目、4個領域，即功能狀況、情感狀況、社會狀況、生理狀況。每個項目包括非常、相當、有些、有一點、一點也不等5個等級，逆向條目5～1計分，正向條目1～5計分?？偭勘淼梅譃楦黝I域得分之和。評分越高生活質量越好。

1.4.3 記錄不良反應[10]：(1)粒子遷移或移位，無需相應治療； (2)胸腔膜或肺發(fā)熱以及感染，及時采用對癥和抗感染治療； (3)血氣胸及氣胸，大量氣胸采用閉式引流，中等量采用胸腔穿刺抽氣，少量氣胸可觀察； (4)咯血，穿刺時盡量避開氣管和血管，出現(xiàn)咯血應及時給予止血藥物治療。

1.5 療效評價標準 參考WHO制定的關于肺癌的療效評價標準[11]： (1) 完全緩解(CR)，病灶及淋巴結<10 mm，或者基本消失者；(2)部分緩解(PR)，基準為臨界直徑之和，目標直徑之和減少不低于30%；(3)穩(wěn)定(SD)，病灶增加半徑在部分緩解和進展之間者；(4)進展(PD)，基準為目標病灶的最小直徑之和，直徑增加不低于20%。總緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床效果比較 觀察組治療緩解率為62.79%，明顯高于對照組的18.60%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

2.2 2組血清腫瘤標志物比較 與治療前比較，2組治療后血清NSE、CA-125、CEA以及CYFRA21-1水平均明顯降低，且觀察組降低更為顯著(P<0.01)，見表3。

表2 2組患者治療效果比較 [例(%)]

2.3 2組臨床癥狀改善情況比較 治療后，觀察組患者的氣促、乏力、胸痛、發(fā)熱、血痰以及咳嗽等癥狀均明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

2.4 2組預后情況比較 觀察組患者的功能狀態(tài)、情感狀態(tài)、社會狀態(tài)、生理狀態(tài)以及總體評價等預后評分均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表5。

2.5 2組不良反應比較 對照組患者不良反應發(fā)生率為67.44%，明顯高于觀察組的25.58%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=15.144，P<0.05)，見表6。

3 討 論

由于非小細胞肺癌發(fā)病較為隱匿，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為癌癥中晚期，此時已經(jīng)錯失了最佳的手術切除機會。研究顯示非小細胞肺癌患者在接受最佳時機治療后，其1年生存率不到40%，中位生存時間約在5個月左右[12]。應用表皮生長因子、血管內皮生長因子、血管抑制劑以及靶向治療后效果欠佳。另外傳統(tǒng)的外放射治療也是目前臨床上治療惡性腫瘤的重要手段，但是由于受到靶組織以及正常組織耐受劑量等因素的限制，通常會引起一定程度的放射損傷，正常肺組織損傷和靶區(qū)劑量存在矛盾；三維適形放療雖然很好地改善了靶區(qū)劑量問題，但是在正常組織耐受劑量以及腫瘤滅殺最大劑量平衡方面仍存在一定的缺陷[13]。而放射性粒子植入法可以在最小程度損傷正常組織的前提下，對腫瘤靶區(qū)進行高劑量的粒子輸入，另外在CT定位的引導下，125I粒子植入組織治療NSCLC具有創(chuàng)傷小、靶向精準度高的特點，用于組織內放療還具有以下優(yōu)勢[14]：(1)植入的125I粒子，其釋放的能量相對較低，不易對周邊正常組織產(chǎn)生損傷。(2)持續(xù)性的125I粒子低劑量照射可以一定程度增加腫瘤細胞潛在死亡率，有效地對腫瘤細胞的自我修復進行抑制；氧合乏氧細胞，對腫瘤細胞近距離放療的敏感性有效增加；使DNA復制停滯在G2期，抑制腫瘤細胞的增殖。(3)125I粒子具有距離反平方定律，有效輻射距離為1.7 cm，可以提高靶區(qū)根治劑量，并最大程度地對植入周邊正常組織進行保護。(4)125I粒子半衰期較長，約為59 d，可通過持續(xù)性釋放γ射線，從而起到腫瘤細胞殺滅效果。

表3 2組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較

表4 2組患者臨床改善情況比較 [例(%)]

表5 2組患者預后FACT-L評分比較分)

表6 2組患者不良反應發(fā)生情況比較 [例(%)]

調查顯示，對于中晚期NSCLC患者化療仍是一種重要的治療方案，而化療藥物通常選用鉑劑為首選藥物[15]。奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，聯(lián)合多西他賽對中晚期NSCLC治療結果顯示，可以明顯改善患者預后生存質量，具有一定的治療效果。這是由于CA199是肺癌患者所表達的糖類抗原；CYFRA21-1與肺癌臨床分期存在正相關；NSE與肺癌患者腫塊大小存在較為密切的關系；CEA是由腫瘤分泌，并與肺癌臨床分期存在正相關[16]。本研究中對照組患者經(jīng)過化療后，上述指標均有一定程度改善，故具有一定的治療效果。然而單純的化療藥物一般均是通過對腫瘤細胞增殖過程中的關鍵酶進行抑制，進而阻礙細胞內DNA的正常轉錄翻譯發(fā)揮療效的，但是化療會引發(fā)一系列的不良反應，同時長期的藥物治療，會促使腫瘤細胞對這種藥物產(chǎn)生耐藥性，影響長期治療效果[17]。研究顯示，S期細胞對放療具有相對較強的抗性，而多數(shù)化療藥物是通過對S期腫瘤細胞產(chǎn)生作用，進而會一定程度增加腫瘤細胞對于放射線的敏感性，化療和125I粒子植入放療聯(lián)合治療NSCLC可以顯著提高腫瘤局部控制率，增強治療效果。

綜上所述，CT引導下125I粒子植入聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC，操作安全性高，可以顯著降低血清腫瘤標志物水平，減少不良反應發(fā)生率，增強治療效果，改善預后生活質量，具有一定的臨床應用價值。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

帕哈爾丁·白克熱：整理資料，分析資料、撰寫論文；依馬木買買提江·阿布拉：修改總指導，圖片設計；黃伍奎：收集整理資料，整理參考文獻；劉墨：收集資料，分析數(shù)據(jù)