埃洛石:緩釋藥物的新型載體

杜陽(yáng)，劉穎，馮年平

埃洛石:緩釋藥物的新型載體

杜陽(yáng)，劉穎，馮年平*

(上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海201203)

埃洛石為一種由硅酸鋁鹽形成的雙層納米管，其比表面積和內(nèi)部空腔體積較大，熱穩(wěn)定性好，可有效延緩所載藥物的釋放速率，且具有較高安全性，故而近年來(lái)備受藥學(xué)研究人員的關(guān)注。對(duì)埃洛石的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及其用作緩釋制劑載體的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

埃洛石;納米管;緩釋;藥物載體

埃洛石(halloysite)是由硅酸鋁鹽形成的天然納米管，在材料科學(xué)研究領(lǐng)域中，常被用作防火材料和抗腐蝕涂層添加劑等［1－2］;因具有較為特殊的性質(zhì)——比表面積大、熱穩(wěn)定性好、無(wú)毒，且價(jià)格低廉，因而具有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值［3－4］;近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)其用作藥物載體時(shí)可有效延緩藥物釋放，故也逐漸受到藥學(xué)研究人員的關(guān)注。目前，埃洛石用作藥物載體及藥用輔料的研究已成為國(guó)內(nèi)外藥劑學(xué)研究熱點(diǎn)之一。本文就埃洛石的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及相關(guān)新型給藥系統(tǒng)的制備工藝作一綜述，旨在為該材料及其相關(guān)制劑的深入研發(fā)提供一定參考。

1 埃洛石的性狀和特點(diǎn)

埃洛石為一種具有由氧化鋁層和氧化硅層交替堆疊形成的雙層結(jié)構(gòu)的硅酸鹽礦物，其結(jié)構(gòu)通式為Al2Si2O5(OH)4·nH2O。埃洛石的化學(xué)組成與高嶺石相同，但埃洛石在自然條件下呈中空管狀結(jié)構(gòu)而非平面結(jié)構(gòu)。對(duì)于天然埃洛石，其結(jié)構(gòu)通式中結(jié)合水分子數(shù)(n)為2，氧化鋁和氧化硅層間有一層水分子，每個(gè)結(jié)構(gòu)單元的層高為10 ?，即呈現(xiàn)“埃洛石－10 ?”狀態(tài)，但加熱至90～150℃時(shí)，其會(huì)損失結(jié)合水，結(jié)構(gòu)單元的層高降為7 ?，此過(guò)程不可逆［5－6］。埃洛石納米管(見圖1)管長(zhǎng)約500～1 000 nm，管腔內(nèi)徑約15～50 nm，具體數(shù)值隨埃洛石開采地點(diǎn)不同而變化。埃洛石表面有豐富的羥基，故而極性較大，易于被水浸潤(rùn);其羥基亦可作為對(duì)埃洛石表面進(jìn)行改性的目標(biāo)基團(tuán)［7－8］。

圖1 埃洛石納米管的透射電鏡圖Figure 1The transmission electron micrographs of halloysite nanotubes

一般來(lái)說(shuō)，在生理pH環(huán)境下埃洛石表面帶有負(fù)電荷。例如，Levis等［9］測(cè)量了埃洛石在不同pH值的0.001 mol·L－1氯化鉀溶液中的Zeta電位，結(jié)果顯示，氯化鉀溶液pH在2～10范圍內(nèi)時(shí)，埃洛石表面呈負(fù)電性;研究人員將埃洛石置于含弱堿性陽(yáng)離子染料中性紅(NR)及亞甲基藍(lán)(MB)的水溶液中后，發(fā)現(xiàn)埃洛石均可吸附這2種染料，當(dāng)吸附達(dá)到平衡時(shí)埃洛石對(duì)NR和MB的最大吸附量分別為65.45和84.32 mg·g－1［10－11］。需指出的是，埃洛石這一性質(zhì)可能仍不足以維持其水分散體的穩(wěn)定，其分散體長(zhǎng)時(shí)間靜置會(huì)發(fā)生沉淀［12］。

埃洛石的中空管狀結(jié)構(gòu)使其在用作藥物載體時(shí)可有效保護(hù)藥物分子在到達(dá)靶組織前不被外界環(huán)境破壞。此外，埃洛石用作藥物載體時(shí)可使藥物緩慢釋放，該緩釋作用可能歸因于埃洛石的2個(gè)特點(diǎn): 1)埃洛石表面存在對(duì)藥物分子的吸附與解吸附過(guò)程，使得藥物從埃洛石上的釋放速率較為緩慢; 2)埃洛石管腔內(nèi)外液體交換速率相對(duì)較低，造成裝載于管腔內(nèi)的藥物釋放速率有所下降［13］。

研究證實(shí)，埃洛石無(wú)細(xì)胞毒性，是一種安全的藥物載體材料。Veerabadran等［14］考察了埃洛石對(duì)成纖維細(xì)胞的毒性:將細(xì)胞加入96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，并與埃洛石(終濃度為100 mg·L－1)共培養(yǎng)48 h，洗板，滴加CellTiter－96單溶液細(xì)胞增殖檢測(cè)試劑，并對(duì)活細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明埃洛石對(duì)成纖維細(xì)胞無(wú)毒性。此前，曾有研究人員考察過(guò)另一種載體——碳納米管(一種由碳原子構(gòu)成的納米管，由五邊形和六邊形碳環(huán)微結(jié)構(gòu)單元組成，按其石墨烯片層數(shù)可分為單壁和多壁碳納米管，該載體具有的空腔管體亦可容納生物特異性分子及藥物)的安全性，即在人胚胎腎細(xì)胞系(HEK 293)、人表皮成纖維細(xì)胞(HSF42)和人胚肺成纖維細(xì)胞(IMR－90)中對(duì)其進(jìn)行細(xì)胞毒試驗(yàn)，結(jié)果顯示，碳納米管終濃度為0.5 mg·L－1時(shí)細(xì)胞存活率即顯著降低，且碳納米管對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用呈濃度依賴性，其產(chǎn)生毒性的原因可能是，其能滲透至細(xì)胞核，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能受損［15－17］。由此可見，埃洛石納米管用作藥物載體的安全性高于碳納米管，更具應(yīng)用潛力。

2 埃洛石用作藥物緩釋載體

埃洛石納米管在藥學(xué)領(lǐng)域的研究近年來(lái)逐漸受到國(guó)內(nèi)外研究人員的關(guān)注。埃洛石納米管可用于裝載分子直徑小于其管腔的各種活性成分，如水溶性或難溶性藥物和小分子蛋白酶等［3，18－19］，其用于口服制劑、植入劑和膜劑等多種劑型的研究報(bào)道已有很多;此外，亦有研究報(bào)道埃洛石可用作其他材料的添加物，例如載藥電紡復(fù)合納米纖維(drug－loaded electrospun composite nanofibers)的制備中就使用了埃洛石。研究證實(shí)，添加了埃洛石的載藥納米纖維其機(jī)械強(qiáng)度增加，且具有藥物緩釋性能，在組織工程和藥劑學(xué)方面表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景［20－21］。

2.1 用于口服制劑

用埃洛石包載水溶性口服藥物的工藝通常較為簡(jiǎn)單，只要將埃洛石與藥物水溶液混合，然后烘干至恒重，再經(jīng)研細(xì)、過(guò)篩，即可。如Price等［13］將煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)載入埃洛石納米管中:先將NAD溶于質(zhì)量濃度為50 g·L－1的聚乙烯吡咯烷酮中制成飽和水溶液，加入埃洛石，混合均勻，置于真空環(huán)境除去納米管內(nèi)空氣，再分散于50 mL水中，以2 000 r·min－1離心10 min，棄上清，沉淀物置真空干燥箱烘烤12 h至恒重，研細(xì)，過(guò)篩，即得載有NAD的埃洛石。體外藥物釋放研究結(jié)果顯示，載有NAD的埃洛石制劑在蒸餾水中的釋藥曲線最接近Higuchi模型，在最初突釋過(guò)程中的釋放量為20%，而6 h內(nèi)釋放量達(dá)80%，表明該載藥埃洛石納米管可實(shí)現(xiàn)藥物緩釋。

埃洛石包載疏水性藥物的工藝與包載水溶性藥物略有不同。如Veerabadran等［19］用埃洛石分別包載了呋塞米、硝苯地平和地塞米松等模型藥物，制備方法為:以10%乙醇溶液溶解藥物，制得其飽和溶液，加入10 mg埃洛石，混勻后先施加負(fù)壓再回復(fù)常壓，將沉淀離心，然后將沉淀再次加入飽和藥物溶液中;重復(fù)上述施壓、沉淀等步驟，整個(gè)載藥過(guò)程控制在30 min內(nèi)，最后，沉淀以去離子水清洗，真空干燥至恒重。體外藥物釋放研究結(jié)果顯示，3種藥物從埃洛石納米管內(nèi)部釋放完畢所需時(shí)間比其從藥物晶體中完全釋放延長(zhǎng)了25～75倍，表明藥物在被載入埃洛石納米管后釋放速率明顯降低。而且，用埃洛石包載難溶性藥物，可在一定程度上提高藥物的分散度。

為進(jìn)一步提高埃洛石的緩釋性能并降低藥物突釋作用，研究人員曾嘗試對(duì)載藥埃洛石進(jìn)行包衣。埃洛石表面帶有較多負(fù)電荷，可用帶有正電荷的高分子通過(guò)靜電吸附作用包覆在其表面，形成以載藥埃洛石為核心，高分子為包衣的納米顆粒。致密的包衣膜不僅可減慢埃洛石中藥物的釋放速率，還可有效減少吸附于埃洛石表面的藥物因過(guò)快解吸附而在釋放初期造成的突釋。Levis等［22］制備了殼聚糖包衣的鹽酸地爾硫埃洛石制劑:首先將1.5 g埃洛石與1.5 mL鹽酸地爾硫溶液(400 g·L－1)混合，置于真空管中施以負(fù)壓(－30 mmHg，1 mmHg相當(dāng)于133 Pa)，30 s后恢復(fù)常壓，重復(fù)2次，以除去載藥埃洛石納米管內(nèi)空氣，離心，將沉淀物轉(zhuǎn)移至真空干燥箱，于50℃干燥過(guò)夜至恒重，研細(xì)，過(guò)篩，即得載有鹽酸地爾硫的埃洛石;將制得的載藥埃洛石和50 mL殼聚糖包衣液(殼聚糖和埃洛石質(zhì)量比為1∶25)置于圓底燒瓶中，加入交聯(lián)劑戊二醛(100～200 g·L－1)適量，立即以500 r·min－1轉(zhuǎn)速攪拌2 min，混懸液離心10 min，將沉淀物轉(zhuǎn)移至真空干燥箱，于50℃干燥過(guò)夜至恒重，研細(xì)，過(guò)篩，最終制得殼聚糖包衣的鹽酸地爾硫埃洛石制劑。在pH 6.8的McIlvaine緩沖液中進(jìn)行的藥物釋放研究顯示，包衣后的載藥埃洛石10 min時(shí)的藥物釋放量為30%，8 h后的釋放量方達(dá)80%;而未包衣時(shí)，10 min內(nèi)的藥物釋放量可達(dá)70%以上，1 h內(nèi)即可釋放90%的藥量，表明包衣后的載藥埃洛石具有更顯著的緩釋效果，且能有效控制藥物突釋。此外，該課題組發(fā)現(xiàn)，在用殼聚糖包衣時(shí)，加入適量的戊二醛可使殼聚糖分子形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步減慢鹽酸地爾硫的釋放速率。

除上述介紹的單層包衣外，還可采用層－層自組裝(layer－by－layer，LBL)法對(duì)載藥埃洛石進(jìn)行多層包衣。Veerabadran等［14］利用不同離子類型的聚合物［陽(yáng)離子包衣材料為聚丙烯胺鹽酸鹽(PAH，相對(duì)分子質(zhì)量為70 000)，陰離子包衣材料為聚苯乙烯磺酸鈉(PSS，相對(duì)分子質(zhì)量為70 000)］對(duì)載藥埃洛石進(jìn)行包衣:將10 mg載地塞米松的埃洛石加入0.75 mL質(zhì)量濃度為3 g·L－1的PAH水溶液中，靜置，離心，取沉淀加入0.75 mL質(zhì)量濃度為3 g·L－1的PSS溶液，重復(fù)上述靜置和離心步驟，最終制得以載藥埃洛石為核心的多層包衣制劑。經(jīng)石英微天平分析儀測(cè)得，該包衣制劑的每層PAH－PSS厚度為(2.5±0.5)nm，載藥量約占制劑總質(zhì)量的7%。在pH 6.5的緩沖液中進(jìn)行的體外釋放研究結(jié)果顯示，用PAH－PSS包衣的制劑和未包衣制劑1 h內(nèi)的釋藥量分別25%和41%，6 h釋藥量分別為35%和75%，表明多層包衣技術(shù)可有效提高載藥埃洛石制劑的緩釋性能。此外，該課題組還采用不同相對(duì)分子質(zhì)量的PAH和PSS對(duì)載藥埃洛石進(jìn)行包衣，并測(cè)定其體外釋放速率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，包衣制劑的緩釋效果與包衣材料相對(duì)分子質(zhì)量呈正相關(guān)，其原因可能是，當(dāng)所用PAH和PSS的相對(duì)分子質(zhì)量增加時(shí)，其構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的間隙減小，膜通透性下降，導(dǎo)致地塞米松的透過(guò)速率下降。LBL技術(shù)的另一優(yōu)點(diǎn)是可通過(guò)控制每層包衣的厚度及總包衣層數(shù)精確控制包衣膜厚度，從而有效控制包衣載藥埃洛石制劑的緩釋性能。

2.2 用于緩釋植入劑

緩釋植入劑具有可顯著降低病人用藥次數(shù)并將血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間維持在治療窗內(nèi)的優(yōu)點(diǎn)，目前已有采用埃洛石和高分子材料制備緩釋植入劑的研究報(bào)道。Kelly等［18］制備了殼聚糖包衣的載有四環(huán)素堿(tetracycline base)的埃洛石凝膠植入劑:將埃洛石與四環(huán)素堿溶液混合，加負(fù)壓，干燥，即得載四環(huán)素堿的埃洛石;將此載藥埃洛石分散在0.2%殼聚糖溶液(埃洛石與殼聚糖質(zhì)量比為1∶0.114)中，放置90 s，離心，干燥，即得殼聚糖包衣的載藥埃洛石，其中四環(huán)素堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32.5%;在蒸餾水中加入PEG及泊洛沙姆407，置于4℃過(guò)夜水合，然后加入殼聚糖包衣的載藥埃洛石，混勻，使其質(zhì)量濃度為0.2 g·L－1，即得注射用植入劑，其所含泊洛沙姆407、聚乙二醇20000、氰基丙烯酸辛酯及水分別為20%、0.5%、1%和78.5%。該課題組通過(guò)手術(shù)方式在比格犬牙周袋上造成創(chuàng)傷，建立牙周炎模型，然后將其研制的植入劑單次注射至比格犬的牙周袋中，并在不同時(shí)間點(diǎn)取樣分析。結(jié)果顯示，注射了載藥植入劑的比格犬牙周袋殘留物中四環(huán)素堿的濃度在給藥后第14 d達(dá)215.5 μg·g－1，第28 d時(shí)為223.69 μg·g－1，且在42 d內(nèi)其平均值為212.4 μg·g－1;植入劑的釋藥行為與其中藥物濃度無(wú)關(guān)，表現(xiàn)為零級(jí)釋放。通常，四環(huán)素類藥物的局部用制劑(如膜劑和軟膏劑等)作用持續(xù)時(shí)間較短，而該課題組研制的這種載四環(huán)素堿的埃洛石凝膠植入劑則藥效更加持久，且給藥方便易行，極具應(yīng)用前景。

2.3 用于微丸劑

研究人員發(fā)現(xiàn)，在微丸輔料中添加埃洛石可改善微丸的機(jī)械強(qiáng)度、穩(wěn)定性及釋藥速率。Forsgren等［23］以埃洛石和微晶纖維素為輔料制備了芬太尼微丸:將埃洛石、微晶纖維素及芬太尼按質(zhì)量比63.7∶35.0∶1.3混合攪拌10 min，加適量水制成軟材，以擠出滾圓法即制得粒徑為1.5 mm的微丸，其載藥量為1.3%。該課題組對(duì)完整及碎裂的此微丸在pH 6.8的氫氧化鈉－磷酸二氫鉀緩沖液及48%乙醇溶液中的釋放行為進(jìn)行了考察，結(jié)果顯示，完整及碎裂的微丸均具一定緩釋作用，完整微丸中芬太尼在所有釋放介質(zhì)中均能在3～4 h釋放完畢，碎裂微丸需2～3 h，兩者釋放曲線均與Weibull方程有較高的擬合度。該芬太尼微丸具有緩釋作用的原因可能為:在介質(zhì)pH大于2的條件下，埃洛石表面的羧基失去氫離子而帶負(fù)電，而芬太尼為陽(yáng)離子藥物，因此埃洛石對(duì)芬太尼具有一定吸附作用，進(jìn)而導(dǎo)致芬太尼釋放速率變緩。

汪琴等［24］利用埃洛石表面羥基可與丙烯酸及N，N'－亞甲基雙丙烯酰胺發(fā)生聚合的原理制備了載有雙氯芬酸鈉的殼聚糖接枝聚丙烯酸－埃洛石－海藻酸鈉復(fù)合凝膠微球:將0.25 g雙氯芬酸鈉溶于100 mL水，加入0.5 g殼聚糖接枝聚丙烯酸－埃洛石，3 h后再加入3.0 g海藻酸鈉反應(yīng)4 h，將此反應(yīng)液滴加到300 mL CaCl2溶液(30 g·L－1)中進(jìn)行交聯(lián)，最后洗凈并烘干，即得。該凝膠微球具有pH敏感性，在酸性溶液中，其羧酸根離子轉(zhuǎn)變?yōu)轸然?，而羧基、酰胺基和羥基之間的氫鍵作用增加了聚合物之間的物理纏繞，從而提高了凝膠微球的物理交聯(lián)密度，因此在低pH值時(shí)，微丸溶脹率較低;隨著pH值升高，氫鍵作用減弱，微球的物理交聯(lián)密度降低，迅速溶脹。體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該微球在pH 2.1緩沖液中幾乎不釋放雙氯芬酸鈉，而在pH 6.8緩沖液中可釋放藥物，提示該凝膠微球具有pH敏感性，或可開發(fā)為腸溶制劑;微球在pH 6.8的緩沖液中2 h及7 h的雙氯芬酸鈉累積釋放率分別為70%和90%，表現(xiàn)出一定的緩釋特性。研究結(jié)果還顯示，加入適量的埃洛石可提高凝膠微球的溶脹率，從而有利于藥物的載入:埃洛石加入量分別為0%、10%、30%和50%時(shí)，凝膠微球?qū)λ幬锏陌饴史謩e為76.05%、87.73%、91.07%和71.72%。分析認(rèn)為，埃洛石表面的羥基可與有機(jī)單體發(fā)生共聚，在一定程度上發(fā)揮類似交聯(lián)劑的作用，因此，在凝膠微球的制備過(guò)程中，適量地加入埃洛石可減少凝膠中線型聚合物的物理纏繞，從而改善網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，提高凝膠的溶脹率。

2.4 用于膜劑

近來(lái)亦有文獻(xiàn)報(bào)道，在膜劑的制備過(guò)程中將埃洛石與適宜的高分子材料混合加入，可提高制劑的機(jī)械性能及生物相容性。Zhou等［25］將20 mL埃洛石混懸液與50 mL聚乙烯醇(PVA)溶液混合，超聲處理2 h，然后依次加入0.4 mL戊二醛(250 g·L－1)、0.2 mL硫酸溶液(10 g·L－1)、0.4 mL甲醇溶液(50 g·L－1)和0.6 mL醋酸(10 g·L－1)，使PVA發(fā)生交聯(lián)，將此混合物鋪于玻璃板上，置室溫下干燥48 h，最后于45℃下干燥3 h，即得埃洛石質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為2%、5%、7.5%和10%的埃洛石/PVA膜。在MC3T3－E1成骨細(xì)胞及NIH3T3成纖維細(xì)胞中進(jìn)行的體外測(cè)評(píng)結(jié)果顯示，埃洛石質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%和5%的埃洛石/ PVA膜與MC3T3－E1細(xì)胞和NIH3T3細(xì)胞的黏附性均高于不含埃洛石的PVA膜。

3 結(jié)語(yǔ)

納米管用作藥物載體一度受到廣泛關(guān)注，國(guó)內(nèi)外在此研究領(lǐng)域也取得了一定成果，但部分納米管如碳納米管因存在毒性較大及價(jià)格昂貴等缺陷，致使其應(yīng)用受到限制。有著良好生物相容性及低毒性的埃洛石納米管的興起，無(wú)疑為新型藥物傳遞系統(tǒng)的深度研發(fā)提供了契機(jī)。目前，將埃洛石應(yīng)用于口服制劑、植入劑和外用制劑的研究報(bào)道較多，但需強(qiáng)調(diào)的是，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外對(duì)埃洛石新型給藥系統(tǒng)的研究剛剛起步，雖有研究證實(shí)埃洛石納米管對(duì)所載藥物確有緩釋效果，但其緩釋效果有限，仍有諸多尚待改進(jìn)之處，且目前有關(guān)埃洛石制劑體內(nèi)過(guò)程的研究亦較少，只有將含埃洛石的注射型植入劑用于犬的報(bào)道。筆者所在實(shí)驗(yàn)室分別研制了包載從丹參及苦參這2種中藥材中提取獲得的2種單體成分——丹參素(陰離子藥物)及苦參堿(陽(yáng)離子藥物)的埃洛石制劑，初步研究結(jié)果顯示該埃洛石制劑有一定的體外緩釋作用，目前該制劑經(jīng)口給藥的體內(nèi)評(píng)價(jià)工作正在進(jìn)行中。

［1］Abdullayev E，Price R，Shchukin D，et al.Halloysite tubes as nanocontainers for anticorrosion coating with benzotriazole［J］.ACS Appl Mater Interfaces，2009，1(7): 1437－1443.

［2］Marney D C O，Russell L J，Wu D Y，et al.The suitability of halloysite nanotubes as a fire retardant for nylon 6［J］.Polym Degrad Stabil，2008，93(10):1971－1978.

［3］Lvov Y M，Shchukin D G，M?hwald H，et al.Halloysite clay nanotubes for controlled release of protective agents［J］.ACS Nano，2008，2(5):814－820.

［4］Handge U A，Hedicke－H?chst?tter K，Altst?dt V.Composites of polyamide 6 and silicate nanotubes of the mineral halloysite:Influence of molecular weight on thermal，mechanical and rheological properties［J］.Polymer，2010，51(12):2690－2699.

［5］Joussein E，Petit S，Churchman J，et al.Halloysite clay minerals－－a review［J］.Clay Miner，2005，40(4): 383－426.

［6］Rooj S，Das A，Thakur V，et al.Preparation and properties of natural nanocomposites based on natural rubber and naturallyoccurringhalloysitenanotubes［J］.Mater Design，2010，31(4):2151－2156.

［7］Wang J H，Zhang X，Zhang B，et al.Rapid adsorption of Cr(VI)on modified halloysite nanotubes［J］.Desalination，2010，259(1/3):22－28.

［8］賈志欣，羅遠(yuǎn)芳，楊樹顏，等.環(huán)氧化天然橡膠對(duì)丁苯橡膠/埃洛石納米管復(fù)合材料的改性作用［J］.廣東橡膠，2010(2):2－9.

［9］Levis S R，Deasy P B.Characterisation of halloysite for use as a microtubular drug delivery system［J］.Int J Pharm，2002，243(1/2):125－134.

［10］Zhao M F，Liu P.Adsorption behavior of methylene blue on halloysite nanotubes［J］.Microporous Mesoporous Mater，2008，112(1/2/3):419－424.

［11］Luo P，Zhao Y，Zhang B，et al.Study on the adsorption of Neutral Red from aqueous solution onto halloysite nanotubes［J］.Water Res，2010，44(5):1489－1497.

［12］Cavallaro G，Lazzara G，Milioto S.Dispersions of nanoclays of different shapes into aqueous and solid biopolymeric matrices.Extended physicochemical study［J］.Langmuir，2011，27(3):1158－1167.

［13］Price R R，Gaber B P，Lvov Y.In-vitro release characteristics of tetracycline HCl，khellin and nicotinamide adeninedineculeotidefromhalloysite;acylindrical mineral［J］.J Microencapsul，2001，18(6):713－722.

［14］Veerabadran N G，Mongayt D，Torchilin V，et al.Organized shells on clay nanotubes for controlled release of macromolecules［J］.Macromol Rapid Commun，2009，30(2):99－103.

［15］Cui D，Tian F，Ozkan C S，et al.Effect of single wall carbon nanotubes on human HEK293 cells［J］.Toxicol Lett，2005，155(1):73－85.

［16］Ding L，Stilwell J，Zhang T，et al.Molecular characterization of the cytotoxic mechanism of multiwall carbon nanotubes and nano－onions on human skin fibroblast［J］.Nano Lett，2005，5(12):2448－2464.

［17］Monteiro－Riviere N A，Nemanich R J，Inman A O，et al.Multi－walled carbon nanotube interactions with human epidermal keratinocytes［J］.Toxicol Lett，2005，155(3): 377－384.

［18］Kelly H M，Deasy P B，Ziaka E，et al.Formulation and preliminary in vivo dog studies of a novel drug delivery system for the treatment of periodontitis［J］.Int J Pharm，2004，274(1/2):167－183.

［19］Veerabadran N G，Gopal K，Lvov Y.57th Southeast/61st Southwest Joint Regional Meeting of the American Chemical Society［C］.Washington，D.C.:［s.n.］，2005.

［20］Qi R L，Shen M W，Cao X Y，et al.Exploring the dark side of MTT viability assay of cells cultured onto electrospunPLGA－basedcompositenanofibrousscaffolding materials［J］.Analyst，2011，136(14):2897－2903.

［21］Qi R L，Guo R，Shen M W，et al.Electrospun poly(lacticco－glycolic acid)/halloy－site nanotube composite nanofibers for drug encapsulation and sustained release［J］.J Mater Chem，2010，20(47):10622－10629.

［22］Levis S R，Deasy P B.Use of coated microtubular halloysite for the sustained release of diltiazem hydrochloride and propranolol hydrochloride［J］.Int J Pharm，2003，253 (1/2):145－157.

［23］Forsgren J，J?mstorp E，Bredenberg S，et al.A ceramic drug delivery vehicle for oral administration of highly potent opioids［J］.J Pharm Sci，2010，99(1):219－226.

［24］汪琴，張俊平，王愛勤.基于埃洛石的載藥凝膠小球的制備及性能研究［J］.化學(xué)研究與應(yīng)用，2010，22(7): 858－863.

［25］Zhou W Y，Guo B，Liu M，et al.Poly(vinyl alcohol)/halloysite nanotubes bionanocomposite films:Properties and in vitro osteoblasts and fibroblasts response［J］.J Biomed Mater Res A，2010，93(4): 1574－1587.

Halloysite:A Novel Carrier for Sustained Release Drugs

DU Yang，LIU Ying，F(xiàn)ENG Nian－ping
(School of Chinese Materia Medica，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China)

Halloysite is a kind of natural double－layer nanotube which is composed of aluminosilicate.It has several advantages，such as large internal cavity volume，great specific surface area，good thermal stability，high safety，and the property of making the loaded substances release slowly，so this material has attracted more and more attention during these years.The structure and properties of halloysite，as well as the advances in research on halloysite used as carriers for sustained release preparations were reviewed in this paper.

halloysite;nanotube;sustained release;drug carrier

TB 383

A

1001－5094(2012)07－0315－06

［接受日期］2011－12－20*

馮年平，教授;

研究方向:中藥新型給藥系統(tǒng)的研發(fā);

Tel:021－51322198;E-mail:npfeng@hotmail.com