槐耳顆粒聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

吳飛雪 宇明慧 許曉洲

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槐耳顆粒聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

吳飛雪 宇明慧 許曉洲

（安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，合肥 230031）

晚期復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌治療效果差，可選擇的藥物不多。探討槐耳顆粒聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療晚期復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效及不良反應(yīng)。經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者16例。其中男性9例，女性7例，中位年齡57歲。KPS評(píng)分≥70?；倍w粒20mg口服每日3次，培美曲塞500mg/ m2第1天+順鉑75mg/m2分次給予（第1～3天），每3周重復(fù)。至少2周期以上，可評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。無(wú)CR病例，PR5例，SD7例，PD4例，RR為31.25%（5/16），DCR為75%（12/16）；生活治療改善率81.25%（13/16）。主要不良反應(yīng)是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)?；倍w粒聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療晚期復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，耐受性較好。

槐耳顆粒；復(fù)發(fā)；晚期非小細(xì)胞肺癌

肺癌是世界范圍內(nèi)死亡率最高的腫瘤。非小細(xì)胞肺癌占了肺癌總數(shù)的85%，是目前發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤；晚期復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌治療效果差，可選擇的藥物不多。多數(shù)患者經(jīng)歷聯(lián)合鉑類組成的聯(lián)合方案（吉西他濱、紫杉醇、多西他賽等）以及小分子靶向藥物的臨床應(yīng)用。對(duì)于既往化療及靶向治療失敗后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期病例，如何選擇低毒而相對(duì)高效的治療藥物，是目前研究的熱點(diǎn)。中西醫(yī)結(jié)合在聯(lián)合化療中因增效減毒而發(fā)揮其主要作用，而培美曲塞因高效低毒性已納入肺癌的維持治療?，F(xiàn)就2009年7月至2011年6月，在我院應(yīng)用槐耳顆粒聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療16例晚期復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌取得較好療效?，F(xiàn)回顧分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收治患者均為經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的，經(jīng)過(guò)一線或二線以上治療失敗的晚期復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌，有可測(cè)量的臨床觀察指標(biāo)，肝腎功能及血象正常，近1個(gè)月未做過(guò)其他抗腫瘤治療，KPS評(píng)分≥70。16例患者中男性9例，女性7例，年齡38～77歲，中位年齡57歲，其中腺癌13例，鱗癌2例，混合性癌1例。腫瘤分布：肺內(nèi)原發(fā)灶、縱隔淋巴結(jié)、肺、肝、腦、骨、胸膜、惡性胸腔積液，其中1個(gè)臟器轉(zhuǎn)移1例，2個(gè)臟器轉(zhuǎn)移者6例，3個(gè)以上部位轉(zhuǎn)移者9例，腦轉(zhuǎn)移1例。

1.2 既往治療情況 既往接受手術(shù)7例，接受1個(gè)化療方案2例，2個(gè)化療方案3例，3個(gè)化療方案4例，4個(gè)以上化療方案7例。曾接受吉非替尼治療2例?；煼桨钢饕且痪€含鉑類的二藥聯(lián)合化療，包含吉西他濱、紫杉醇、多西他賽。

1.3 治療方法 所有患者接受槐耳顆粒每次20g，口服每日3次。培美曲塞500mg/m2第1天+順鉑75mg/m2分次給予（第1～3天），每3周為1個(gè)周期。在培美曲塞首劑應(yīng)用前1周每天口服補(bǔ)充葉酸（金施爾康），持續(xù)服用到治療結(jié)束。用藥前1周給予肌肉注射1000ug維生素B12，每9周一次。用藥前1d，當(dāng)天和第2天口服地塞米松4mg每日2次?；熐敖o予托烷司瓊針劑預(yù)防性止吐治療。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 腫瘤變化 參照WHO制定的實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)CR：完全緩解；PR：部分緩解；NC：無(wú)變化；PD：進(jìn)展。有效率（RR）為CR+PR；疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD。

1.4.2 不良反應(yīng) 化療期間及化療后嚴(yán)密觀察患者毒副反應(yīng)。參照WHO制定的抗癌藥急性和亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。分為0-Ⅳ度。

1.4.3 生活質(zhì)量 評(píng)價(jià)參照孫燕[1]提出的生活治療（QOL）評(píng)分表。明顯改善：提高＞10分；改善：提高0～10分；無(wú)改善：生活質(zhì)量無(wú)變化或下降；生活質(zhì)量改善率以明顯改善+改善計(jì)算。

治療前后檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能及心電圖。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 2個(gè)周期4例，3個(gè)周期9例，4個(gè)周期3例。可評(píng)價(jià)16例中無(wú)CR，PR5例，SD7例，PD4例，RR為31.25%（5/16），DCR為75%（12/16）。

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 治療后QOL評(píng)分提高＞10分者9例（56.25%），提高0～10分4例（25.00%）無(wú)改善3例（18.75%），生活質(zhì)量改善率81.25%

2.3 毒副反應(yīng) 16例患者共化療47個(gè)周期，主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制，Ⅰ-Ⅱ度中性粒細(xì)胞減少11例（68.75%），Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少2例（12.5%），無(wú)Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少者。乏力5例（31.25%）均在Ⅰ-Ⅱ度，惡心嘔吐Ⅰ-Ⅱ度11例（68.75%.），Ⅲ度1例（6.25%），皮疹、腹瀉均有發(fā)生，但無(wú)Ⅲ-Ⅳ度，所有不良反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療者。（見(jiàn)表1）

表1 槐耳顆粒聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療的主要不良反應(yīng) [n(%)]

3 討論

肺癌是目前發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其治療也成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。在目前局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療?？陀^有效率為20.9%。有meta分析表明含鉑類方案的化療較最佳支持治療能明顯延長(zhǎng)晚期非小細(xì)胞肺癌的生存[1]。雖然一線化療延長(zhǎng)了患者的生存期，但是大部分患者一線治療后，3～5個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和進(jìn)展，在行化療卻常因多藥耐藥現(xiàn)象（MDR）或機(jī)體耐受性差而治療失敗，有研究表明[3]腫瘤對(duì)鉑類的耐藥性基本在60%左右，現(xiàn)在腫瘤的復(fù)發(fā)可能與鉑類藥物不敏感或有耐藥性的產(chǎn)生有關(guān)。因此克服MDR及提高治療藥物的敏感性，以期改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，一直為人們關(guān)注。

槐耳是一種藥用真菌?；倍w粒是從槐耳菌質(zhì)中提取的多種有效成分，其成品并作為國(guó)家中藥一類新藥，對(duì)肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌均有獨(dú)特療效。除了良好的促腫瘤細(xì)胞凋亡作用和免疫增強(qiáng)劑作用，也能促進(jìn)肺癌耐藥細(xì)胞株耐藥性發(fā)生逆轉(zhuǎn)，無(wú)毒副作用。特別鉑類藥物在肺癌是化療的主要藥物。黃濤等研究表明[4]槐耳清膏對(duì)耐順鉑肺腺癌細(xì)胞A549DDP抗藥性發(fā)生逆轉(zhuǎn)，對(duì)順鉑的化療起到增敏作用。李戎等研究表明[5]中藥槐耳顆粒與化療藥物合用不僅能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，還具有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的功能，而且作用靶點(diǎn)多、毒副作用小，具備作為MDR逆轉(zhuǎn)劑的必備特征。

培美曲塞作為一種新型抗代謝類抗腫瘤藥物主要通過(guò)抑制葉酸代謝途徑中多個(gè)關(guān)鍵酶的活性，從而影響嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞DNA合成，抑制細(xì)胞增殖。培美曲塞作用的靶點(diǎn)包括胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT），對(duì)氨基咪唑羧酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（AICARFT）也有一定的抑制作用，正是這種多靶點(diǎn)性，使得培美曲塞在臨床應(yīng)用中顯示出確切的療效和廣譜的抗瘤性[6]。臨床研究顯示培美曲塞對(duì)間皮瘤、肺癌、乳腺癌、大腸癌、胰腺癌及胃癌等多種腫瘤具有抗瘤活性[7]。培美曲塞最初設(shè)計(jì)時(shí)作為TS酶的抑制劑，研究中卻發(fā)現(xiàn)對(duì)酶的抑制活性并不同于其他抗葉酸藥物那樣具有嚴(yán)格的特異性。培美曲塞還能顯著抑制GARFT和DHFR的活性?？赡苷且?yàn)榕嗝狼麑?duì)酶抑制的多靶點(diǎn)性，使得其抑瘤活性強(qiáng)，不易產(chǎn)生耐藥性[8]。且它與多種藥物（順鉑、紫杉醇、伊立替康等）無(wú)明顯交叉耐藥性[9]。郝學(xué)志等[10]給19例復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌使用培美曲塞無(wú)CR/PR病例，只有2例MR，疾病控制率75%。李鐵等[11]研究培美曲塞治療晚期復(fù)治的非小細(xì)胞肺癌，RR為11.8%，疾病控制率為76.5%。張令等[12]研究顯示生活質(zhì)量改善率達(dá)58.0%。而本研究顯示RR均較文獻(xiàn)[10-11]高，而生活質(zhì)量改善率達(dá)81.2%，也較文獻(xiàn)[12]高，但生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)在腫瘤治療的臨床研究中可用于評(píng)價(jià)癌癥治療效果、進(jìn)行治療方案選擇；評(píng)價(jià)抗癌藥物、鎮(zhèn)痛藥、止吐藥的效果及毒副作用以篩選藥物；有助于了解癌癥患者治療后的預(yù)后和遠(yuǎn)期生存狀態(tài)[1]。從本臨床研究結(jié)果表明，槐耳顆粒聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療有相互協(xié)同增效作用及抗耐藥性，提高了患者的生活質(zhì)量。

臨床試驗(yàn)的結(jié)果還表明，培美曲塞和順鉑聯(lián)用不僅提高療效，還降低了不良反應(yīng)[13]，而付美蘭[14]研究表明槐耳顆粒對(duì)受損的骨髓造血功能有良好的保護(hù)和恢復(fù)作用，能明顯減輕和消除化療過(guò)程中的不良反應(yīng)。在毒副反應(yīng)上，本組研究中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是骨髓抑制，但白細(xì)胞減少多數(shù)為Ⅰ-Ⅱ度，僅2例為Ⅲ度，其他非血液毒性也均未達(dá)到Ⅲ、Ⅳ度。經(jīng)對(duì)癥治療后均能有所緩解，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療者，耐受性好。

綜上所述，培美曲塞多個(gè)臨床研究表明，因其低毒高效，在維持治療中獲得的陽(yáng)性結(jié)果，美國(guó)食品與藥品管理局也因此批準(zhǔn)培美曲塞作為首個(gè)肺癌維持治療藥物，而本臨床研究，槐耳顆粒聯(lián)合培美曲塞和順鉑的治療，因相互之間的協(xié)同增效減毒及抗多藥耐藥性的作用，為肺癌復(fù)發(fā)者帶來(lái)了較好的抗腫瘤活性與安全性，為NSCLC患者中提供一定的生存受益。本回顧性研究樣本量小，仍需進(jìn)一步大樣本研究，使晚期惡性腫瘤的治療更趨于合理化、個(gè)體化，患者不僅有更長(zhǎng)的生存時(shí)間，還會(huì)有更好的生活質(zhì)量。

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（本文校對(duì)：張文娟 收稿日期：2012-01-11）

Huaier Granule Combination Chemotherapy Treatment for Recurrent Advanced Non-small-cell Lung Cancer Clinical Research

Wu Feixue Yu Minghuei Xu Xiaozhout

(The Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Anhui College of Traditional Chinese Medicine, Anhui hefei 230031, China)

The treatment effect of advanced recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC) is poor, and there are not enough kinds of medicine for treating. The purpose of this study was evaluate the efficacy huaier granule combined with pemetrexed and cisplatin in the treatment of advanced recurrent NSCLC.The study was conducted on sixteen patients with advanced NSCLC who had failed to previous chemotherapy and all these patients had been confirmed with pathology or cytology. Among the 16 cases，9 cases were male and 7 were female, the median age was 57 years old, KPS scale was 70-100. Oral administration huaier granule, 20mg once, three times a day. Patients received pemetrexed 500mg / m2on day 1 and cisplatin 75mg/m2on day 1 to 3, with 21 days as one cycle. All patients who received 2 or more cycles could be evaluated.There was no case with complete response. Five cases got partial response, seven got stable disease and four cases got progression disease. so the curative effect rate 31.25% (5/16), the disease controlling rate 75% (12/16), the improvement of life quality rate 81.25% (13/16). The common adverse effects were leucopenia, anemia and gastrointestinal response.Huaier granule combined with cisplatin is effective and feasible for advanced recurrent NSCLC.

Huaier Granule; Recurrence; Advanced NSCLC; Chemotherapy

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.06.010

1672-2779（2012）-06-0017-03