介入術(shù)后反復(fù)自發(fā)膽固醇結(jié)晶栓塞致腎衰竭治療成功一例

劉琳 丁文惠 陳明 蘇濤 周福德

1 病例資料

患者男，63歲。因“發(fā)現(xiàn)血壓升高20年，腎功能異常2年，間斷胸悶1個月”于2010年3月8日入院?；颊?0年前體檢時測血壓160/100 mm Hg，無不適癥狀，診為“高血壓”，服硝苯地平緩釋片 10 mg 2次/d，血壓控制在130/80 mm Hg。2年前體檢時發(fā)現(xiàn)血肌酐(Scr)升高為128 μmol/L，尿蛋白(++)，血壓可升至 160/90 mm Hg，服氨氯地平5 mg 1次/d，替米沙坦80 mg 1次/d，比索洛爾5 mg 1次/d治療，血壓控制在140/90 mm Hg以下。4個月前血壓再次升高，達 170/90 mm Hg，Scr升至 184 μmol/L，腎動脈彩超示雙腎動脈高阻型血流改變，腹部增強CT示左腎動脈中重度狹窄，右腎動脈輕中度狹窄，雙腎及腎上腺未見異常。停用替米沙坦，改為硝苯地平控釋片30 mg 2次/d，血壓控制仍不佳。近1個月來間斷發(fā)作胸悶，與活動無關(guān)，服硝酸甘油10 min可好轉(zhuǎn)，為進一步診治入院。既往:脂代謝紊亂3年，應(yīng)用他汀類藥物治療。3年前體檢發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞升高為22.9%，計數(shù)2.0×109/L，后每年體檢嗜酸粒細胞均明顯升高。有吸煙史及高血壓家族史。入院查體:T 36.6℃，P 65 次/min，BP 150/86 mm Hg(雙側(cè)對稱)，未見皮疹，雙肺呼吸音清，心界不大，心律齊，未聞及雜音，腹軟無壓痛，未聞及血管雜音，雙下肢無水腫。入院診斷:高血壓2級、極高危;雙側(cè)腎動脈狹窄、慢性腎臟病3期;冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛?嗜酸粒細胞升高;血脂異常。

入院后心電圖示Ⅰ、aVL及V4～V6導(dǎo)聯(lián)T波低平、倒置，心肌損傷標(biāo)志物及超聲心動正常?？偰懝檀?.43 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.63 mmol/L。外周血管超聲示頸內(nèi)動脈輕度狹窄。嗜酸粒細胞比例為13.7%，血小板計數(shù)及凝血功能正常。血沉(ESR)輕度升高，為40 mm/第1小時。尿常規(guī)示尿蛋白(+)，未見有形成分，Scr 155 μmol/L，腎動態(tài)顯像示雙腎血流灌注減低，GFR(ml/min):左17，右22，總39。予拜阿司匹林0.1 g 1次/d，硝苯地平控釋片30 mg 1次/8 h，美托洛爾25 mg 2次/d及阿托伐他汀20 mg 1次/晚治療。

患者存在動脈粥樣硬化性雙腎動脈狹窄，缺血性腎臟病，慢性腎臟病3期，且血壓控制不佳，存在腎動脈介入治療適應(yīng)證［1］。入院后第3天行冠狀動脈及腎動脈造影示:前降支近中段狹窄80%，回旋支遠段完全閉塞，右冠狀動脈中段狹窄90%，伴原發(fā)潰瘍撕裂，左腎動脈狹窄80%，右腎動脈狹窄90%。行雙腎動脈及右冠狀動脈介入治療，各置入1枚支架，擬擇期處理殘余冠狀動脈病變。術(shù)中應(yīng)用碘克沙醇150 ml，肝素7000 U。術(shù)前12 h至術(shù)后12 h予0.9%生理鹽水1 ml·kg－1·h－1持續(xù)靜脈滴注水化治療。術(shù)后加用氯吡格雷75 mg 1次/d，未應(yīng)用低分子肝素。

患者術(shù)后第1天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.6℃，伴咳嗽，白細胞升高為10.42×109/L，中性粒細胞66.6%，尿、便常規(guī)正常，予頭孢呋辛靜脈滴注3 d，仍間斷發(fā)熱，復(fù)查白細胞為9.33×109/L，中性粒細胞 62.5%，但 ESR升至 70 mm/第1 h，C反應(yīng)蛋白(CRP)明顯升高達102 mg/L，予頭孢哌酮舒巴坦抗炎。完善檢查示血培養(yǎng)陰性，胸片、超聲心動、腹部B超均未見異常，無明確感染證據(jù)，故停用抗生素;自身免疫相關(guān)指標(biāo)均為陰性。患者仍間斷低熱，體溫波動在37.5～37.9℃，ESR進行性升高，最高130 mm/第1 h，血嗜酸粒細胞波動在11.0% ～17.7%，監(jiān)測Scr持續(xù)升高，第10天達396 μmol/L。術(shù)后第3天發(fā)現(xiàn)患者足底散在藍紫色瘀斑，眼科檢查未見眼底血管內(nèi)栓塞。足底皮下組織活檢示:真皮淺中層血管未見膽固醇結(jié)晶成分及血栓形成。雖病理結(jié)果陰性，根據(jù)介入術(shù)后發(fā)熱、嗜酸粒細胞增高、ESR增快、藍趾及進行性腎功能惡化，仍考慮膽固醇結(jié)晶栓塞(CCE)，繼續(xù)控制血壓、穩(wěn)定斑塊等支持治療。術(shù)后10 d患者體溫曾一度恢復(fù)正常，但2 d后再次發(fā)熱，伴Scr升至496 μmol/L，持續(xù)2 d后體溫自行恢復(fù)，Scr有所下降，最低達416 μmol/L。復(fù)查超聲示腎動脈血流通暢，腎動態(tài)顯像示雙腎灌注差，GFR僅為15 ml/min?；颊咴归g發(fā)作呼吸困難，肺底出現(xiàn)濕啰音，雙下肢水腫，考慮心功能不全，予利尿、擴血管治療后好轉(zhuǎn)，監(jiān)測尿量1000～2000 ml/d，血壓在150～160/80～100 mm Hg，將美托洛爾增至50 mg 3次/d，并加用特拉唑嗪2 mg 1次/晚。

術(shù)后23 d患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.5～38.3℃，Scr每日升高約100 μmol/L，尿量減少(400～1000 ml/d)，伴皮膚瘙癢、惡心，2 d后 Scr升至794 μmol/L，開始血液透析治療，同時加用潑尼松30 mg 1次/d，聯(lián)合慢性腎臟病一體化治療。應(yīng)用激素后，患者體溫逐漸恢復(fù)正常，ESR降至33 mm/第1 h?；颊唛g斷行4次無肝素/少肝素血液透析治療，尿量恢復(fù)至1000 ～2000 ml/d，Scr降至 344 μmol/L，術(shù)后38 d脫離透析。病程中Scr與體溫的變化呈平行趨勢(圖1)。

圖1 患者體溫和Scr變化趨勢

患者無胸痛、胸悶，未再次介入治療，繼續(xù)藥物二級預(yù)防治療。出院診斷:冠狀動脈性心臟病、PCI術(shù)后、心臟不大、竇性心律、心功能Ⅱ級(NYHA);慢性腎臟病基礎(chǔ)上的急性腎衰竭;CCE;對比劑腎病;缺血性腎臟病;雙腎動脈支架置入術(shù)后;高血壓2級、極高危;血脂異常。

出院后門診隨訪，監(jiān)測患者Scr在168～200 μmol/L，潑尼松逐漸減量至半年后停用，但嗜酸粒細胞在出院后3個月再次升高至3.5% ～7.0%，1年升至18.0% ～19.0%。出院后2年 復(fù) 查 尿 蛋 白 微 量，Scr179 μmol/L，GFR 43.72 ml/min，嗜酸粒細胞21.2%。應(yīng)用硝苯地平控釋片30 mg 1次/8 h，卡維地洛 12.5 mg 3次/d，血壓控制在140/80 mm Hg，未長期應(yīng)用ACEI/ARB類藥物?；颊呶窗l(fā)生明確心肌缺血事件，未再次住院。

2 討論

CCE是指來自動脈粥樣斑塊的膽固醇結(jié)晶脫落，隨血流栓塞至外周遠端血管所引起的綜合征。膽固醇結(jié)晶導(dǎo)致了內(nèi)皮細胞的急性炎癥反應(yīng)及異物反應(yīng)，使內(nèi)皮細胞增生、血管內(nèi)血栓形成及纖維化。近80%的CCE是醫(yī)原性的，最常見的誘因包括血管介入操作及抗凝、溶栓治療［2］。進行血管操作后的患者CCE的發(fā)生率在0.09% ～1.40%，然而尸檢發(fā)現(xiàn)CCE的發(fā)生率可高達25%～30%。部分患者因血流剪切力等影響使動脈粥樣硬化斑塊自行破潰，可發(fā)生自發(fā)性CCE。部分CCE患者基礎(chǔ)狀態(tài)下存在血嗜酸粒細胞水平的升高。本例患者既往血嗜酸粒細胞顯著升高，但并未發(fā)現(xiàn)寄生蟲感染及腫瘤證據(jù)，無過敏表現(xiàn)，可能與血管炎癥反應(yīng)相關(guān)，不除外曾發(fā)生過自發(fā)性CCE，這可能也是患者術(shù)前ESR升高的原因。

CCE可造成嚴重的多系統(tǒng)損害，出現(xiàn)蛋白尿和(或)血尿、腎衰竭、皮膚表現(xiàn)(藍趾、網(wǎng)狀青斑、壞疽)、高血壓、腹痛、消化道出血、胰腺炎、腎上腺功能不全、腦缺血發(fā)作、精神異常等，患者亦可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量下降等非特異性表現(xiàn)。最常受累的是皮膚、腎臟和消化系統(tǒng)。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞增多，ESR增快，眼底視網(wǎng)膜血管病變(Hollenhorst斑)。對皮損部位、肌肉或腎臟可行組織活檢協(xié)助診斷，典型的病理學(xué)改變?yōu)樾用}管腔被裂隙狀膽固醇結(jié)晶所阻塞，診斷的敏感度與取材的部位有關(guān)［2］。

本例患者為中年男性，高血壓，全身動脈粥樣硬化，雙腎動脈狹窄，近2年Scr升高，存在缺血性腎臟病基礎(chǔ)。雖然在介入手術(shù)前后進行水化治療并應(yīng)用等滲對比劑，但Scr水平在介入術(shù)后第2天即開始進行性升高，考慮存在對比劑腎損傷。但對比劑腎病常在應(yīng)用對比劑后的3 d達峰值，7～10 d恢復(fù)。而此患者Scr進行性增高，出現(xiàn)藍趾，伴非感染性發(fā)熱，血嗜酸粒細胞升高，炎癥反應(yīng)明顯。雖皮膚活檢病理結(jié)果陰性，臨床表現(xiàn)仍符合CCE的診斷。患者間斷發(fā)熱，隨體溫的波動Scr隨之增高，考慮存在介入術(shù)后反復(fù)自發(fā)性CCE?；颊呓槿胄g(shù)后嚴重的腎損害是在缺血性腎病基礎(chǔ)上的對比劑腎損傷和CCE多重因素作用所致。

目前CCE尚無特異性的治療，以對癥支持治療為主，包括應(yīng)用他汀類穩(wěn)定斑塊，避免應(yīng)用抗凝藥物，避免進一步行有創(chuàng)性的心血管操作，配合相應(yīng)的支持治療，如控制血壓，改善心功能，必要時進行血液濾過治療。雖然血液透析過程中應(yīng)用抗凝藥物可加重CCE的發(fā)生，但CCE患者并不適宜進行腹膜透析，因為腹膜透析可加重胃腸道缺血，容易發(fā)生腹膜炎，并丟失血漿蛋白。部分研究表明低密度脂蛋白的血漿分離治療具有一定的臨床獲益。糖皮質(zhì)激素可減少早期的炎癥損傷，但糖皮質(zhì)激素對腎功能及遠期預(yù)后的改善效果尚不明確［3］。我們給予本例患者他汀類藥物、對癥支持及血液透析治療，最終聯(lián)合小劑量激素治療，患者炎癥反應(yīng)減輕，腎功能改善，脫離透析，至介入治療術(shù)后2年隨訪，腎功能穩(wěn)定。

自發(fā)性CCE患者的預(yù)后較醫(yī)原性好。累及多臟器的CCE預(yù)后極差，1年的死亡率高達64% ～87%，腎功能持續(xù)惡化需要透析是預(yù)后不良的預(yù)測因素。本例患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，嗜酸粒細胞水平逐漸降至正常，但在隨訪過程中，停用激素后再次出現(xiàn)嗜酸粒細胞的升高，目前尚未合并腎功能惡化，嗜酸粒細胞的升高究竟為繼發(fā)于慢性CCE還是特發(fā)性嗜酸粒細胞增多癥尚不明確。關(guān)于糖皮質(zhì)激素的遠期治療效果及本例患者的臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后需要進一步的隨訪觀察。

［1］Diagnosis and treatment of atherosclerotic renal artery stenosis:Chinese experts recommendation 2010.Chinese J Geriatr，2010，29:265-270.(in Chinese)動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄診治中國專家建議.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2010，29:265-270.

［2］Kronzon I，Saric M. Cholesterol embolization syndrome.Circulation，2010，122:631-641.

［3］Nakayama M，Izumaru K，Nagata M，et al.The effect of lowdose corticosteroids on short-and long-term renal outcome in patients with cholesterol crystal embolism.Ren Fail，2011，33:298-306.