本院門診質(zhì)子泵抑制劑的處方分析*

蘇 偉

(天津市第三醫(yī)院，天津 300250)

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)用于治療酸相關(guān)性疾病，是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。第1個PPI類藥物奧美拉唑(omeprazole)1987年在瑞典上市，第2個PPI類藥物蘭索拉唑(lansoprazole)1992年在法國首先上市，1994年10月德國研制的泮托拉唑(pantoprazole)在南非上市，1998年12月日本又推出新的PPI雷貝拉唑(rabeprazole)并于1999年8月獲FDA批準在美國上市，PPI治療胃、十二指腸潰瘍的地位已被國內(nèi)外大量的臨床試驗所確立和證實。

PPI為H+/K+－ATP酶抑制劑，其抑酸作用強，特異性高，持續(xù)時間長久。胃酸分泌的最后步驟是胃壁細胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動細胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換。PPI阻斷了胃酸分泌的最后通道，與以往臨床應(yīng)用的抑制胃酸藥物－H2受體拮抗劑相比較，作用位點不同，且有著不同的特點，即夜間的抑酸作用好、起效快，抑酸作用強且時間長、服用方便，所以能抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。目前PPI廣泛應(yīng)用于治療消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓－艾綜合征。但由于PPI類藥物的不良反應(yīng)多及與其他與藥物配伍相互作用較多，因此通過對門診PPI類藥物的處方用藥情況調(diào)查，分析其相應(yīng)的合理性，以推動PPI藥物在本院的合理應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 處方來源 本院西藥房門診中調(diào)出2011年1—5月的處方，并隨機抽取30 d的處方，共計8 646張，其中PPI處方803張。記錄患者的性別、年齡、就診科室、臨床診斷，各種PPI的名稱、規(guī)格、日用藥頻次、日劑量、療程及聯(lián)合用藥名稱。

1.2 分析方法 將有PPI類藥物的處方按照患者性別、年齡、診斷內(nèi)容、診斷適應(yīng)證、劑量、藥物聯(lián)用等進行統(tǒng)計計算，根據(jù)《抽查處方管理辦法》的相關(guān)規(guī)定，參考《新編藥物學》、藥品說明書及國內(nèi)外循證醫(yī)學研究結(jié)果等合理性分析。

2 結(jié)果

2.1 處方性別分布 男性患者占總數(shù)的52.78%，女性患者占47.22%。男性用藥人數(shù)略高于女性?？赡芘c消化性潰瘍發(fā)病率男性高于女性的流行病學特點有關(guān)。

2.2 處方患者年齡 患者平均年齡50.69歲，其中年齡最大的為89歲，最小的為14歲，未成年患者有34人。

2.3 處方分布 PPI的處方量共計803張，按處方張數(shù)高低排列為:奧美拉唑＞泮托拉唑＞蘭索拉唑＞雷貝拉唑＞埃索美拉唑。奧美拉唑是第一個上市的PPI類藥物，在臨床上使用時間最長，醫(yī)生對其藥效學、藥動學、不良反應(yīng)、藥物相互作用等方面的性質(zhì)也最為了解。并且國產(chǎn)奧美拉唑價格相對蘭索拉唑和泮托拉唑價格低廉，這些因素可能是奧美拉唑使用量最大的原因。蘭索拉唑和泮托拉唑生物利用度高，作用時間比奧美拉唑短、起效快、副作用少。而埃索美拉唑價格相對其他種類比較昂貴，相對需求量小。雷貝拉唑因門診藥房備貨原因，存量較小，使其銷售量最低。見表1。

表1 PPI的不同分布

2.4 聯(lián)合用藥類別及處方數(shù)統(tǒng)計 見表2。

表2 聯(lián)合用藥類別及處方數(shù)統(tǒng)計

2.5 處方合理性分析

2.5.1 用法用量的合理性 在抽查803張PPI處方中，根據(jù)臨床診斷、適應(yīng)證、用藥劑量和療程、聯(lián)合用藥等方面對其進行處方合理性分析，結(jié)果有201張?zhí)幏酱嬖诓缓侠碛盟?，占抽查處方總?shù)的25.03%。不合理用藥分類統(tǒng)計結(jié)果見表3。

表3 201張PPI不合理用藥情況統(tǒng)計表

3 分析與討論

3.1 PPI與胃黏膜保護劑聯(lián)用情況 由表1可見，PPI與胃黏膜保護劑聯(lián)用的處方有134張，占17.77%。所用胃黏膜保護劑包括多種谷氨酰胺制劑、復(fù)方顛茄鉍鎂片、磷酸鋁凝膠、鋁碳酸鎂片和瑞把派特膠囊等。

個別處方中PPI聯(lián)用2種谷氨酰胺制劑，如PPI+L－谷氨酰胺膠囊+復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊治療糜爛性胃炎，而復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊主要適用于腸道疾病，L－谷氨酰胺膠囊主要適用于燒傷、創(chuàng)傷及大手術(shù)后需要補充谷氨酰胺的患者。臨床將該規(guī)格藥品用于治療胃炎、胃潰瘍，建議醫(yī)師根據(jù)患者病情及各種谷氨酰胺制劑的作用特點，合理選用谷氨酰胺制劑。

統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，部分處方中PPI聯(lián)用多種胃黏膜保護劑，存在重復(fù)用藥的情況。如PPI+磷酸鋁+復(fù)方顛茄鉍鎂片治療胃炎或消化性潰瘍等。復(fù)方顛茄鉍鎂片、磷酸鋁均有抑制胃酸和胃黏膜保護作用，不必聯(lián)用。

有學者認為［1］，對潰瘍的愈合不僅要注意黏膜缺失的修復(fù)，還要注意黏膜下組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)重建，強調(diào)抑酸加黏膜保護劑治療潰瘍，以改善潰瘍愈合質(zhì)量減少復(fù)發(fā)。胃黏膜保護劑被覆于潰瘍及糜爛的創(chuàng)面，以阻滯來自胃液及十二指腸液的損害，促進組織修復(fù)和潰瘍愈合［2］。但泮托拉唑鈉腸溶膠囊抑酸作用強，不宜聯(lián)用其他抑酸或抗酸藥。

多張?zhí)幏絇PI聯(lián)用鉍劑，用于治療各種消化性潰瘍、糜爛性胃炎等。PPI和鉍劑應(yīng)間隔2 h服用，潰瘍出血時不能聯(lián)用。潰瘍出血的治療以抑酸為主，PPI能迅速提高胃內(nèi)的pH值，使胃液的pH ＞6，使胃蛋白酶失活，同時促進血小板聚集，誘導(dǎo)血漿止血功能而達到止血效果。鉍劑則需要在胃酸作用下，以鉍鹽形式沉積于胃黏膜而保護潰瘍面。由于PPI作用時間長，抑酸作用強，使鉍劑因失去胃酸環(huán)境而不能發(fā)揮有效功能。活動性出血期間，鉍劑可因在胃內(nèi)形成硫化物出現(xiàn)黑便而影響對出血的評價。

3.2 PPI與促胃動力藥聯(lián)用情況 PPI聯(lián)用促胃動力藥處方101張，占總處方13.39%。這些促胃動力藥包括鹽酸依托必利、莫沙必利分散片、鹽酸甲氧氯普胺片、多潘立酮等。雷貝拉唑鈉腸溶片+鹽酸依托必利+鹽酸甲氧氯普胺片治療胃炎及糜爛性胃炎，屬于重復(fù)用藥。PPI與促胃動力藥宜間隔1～2 h服用。PPI抑制胃酸分泌，降低胃動力藥的口服生物利用度;而促胃動力藥可加速胃排空，降低口服PPI制劑的療效。Bourlon等報道［3］，在雷貝拉唑和多潘立酮聯(lián)合用藥治療期間，患者出現(xiàn)橫紋肌溶解不良反應(yīng)。

3.3 PPI與抗菌藥物聯(lián)用情況 PPI聯(lián)用抗生素藥物376 張，占49.87%。有報道［4］稱，聯(lián)用奧美拉唑后，克拉霉素在胃黏膜中的濃度比單用克拉霉素組高25倍，克拉霉素在胃組織中濃度要高2倍，同時奧美拉唑生物利用度和半衰期增加;克拉霉素也能顯著增加蘭索拉唑的生物利用度和半衰期。目前最有效的根除HP的方法是以一種PPI加兩種抗生素組成的三聯(lián)療法，聯(lián)合應(yīng)用奧美拉唑可能部分抵消HP對克拉霉素或甲硝唑產(chǎn)生的耐藥性［5］。Joackim 等［6］在討論 PPI與阿莫西林合用治療HP的劑量和療程時發(fā)現(xiàn):奧美拉唑40 mg，1 次/d，加阿莫西林 0.5 g/次，4 次/d，治療 1周，HP根除率為61.3%，如先用奧美拉唑20 mg/次，2次/d，1周，然后再用上述方案時，HP根除率僅為28.6%。提示使用PPI后開始抗HP治療可能降低HP根除率。但PPI與阿莫西林兩聯(lián)法并非強有力的抗HP方案。多數(shù)學者認為其療效不穩(wěn)定［7］。PPI、阿莫西林和替硝唑聯(lián)用，不同作者的報道顯示［8］:當奧美拉唑劑量為40～80 mg/d或蘭索拉唑60 mg/d，阿莫西林1.5 ～3.0 g/d，替硝唑 1 g/d，7 ～18 d 1 療程，HP 根除率為83%～94%。所以上述兩種抗生素組成的三聯(lián)療法最為理想。

3.4 PPI與心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)藥物聯(lián)用情況 PPI聯(lián)用心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)藥物處方81張，占10.74%。PPI可增加硝苯地平或地高辛血藥濃度，不宜聯(lián)用。由于PPI可抑制肝臟藥酶功能，使硝苯地平代謝減慢，作用增強。奧美拉唑聯(lián)用硝苯地平緩/控釋制劑，可能引起患者血壓波動。緩/控釋制劑受pH值影響較大，奧美拉唑強烈抑酸作用造成胃內(nèi)偏堿性環(huán)境，使緩釋、控釋系統(tǒng)受到破壞，硝苯地平溶出加快，藥理作用加強，并失去長效、緩釋作用，引起患者血壓波動。奧美拉唑聯(lián)用地高辛，可導(dǎo)致地高辛在胃中水解減慢，吸收增加，由于地高辛的安全范圍較窄，故兩藥聯(lián)用應(yīng)調(diào)整劑量，并監(jiān)測血藥濃度［9］。PPI聯(lián)用硫酸氫氯吡格雷片或阿司匹林腸溶片，用于支架術(shù)后防止血栓形成，根據(jù)FDA發(fā)布的有關(guān)氯吡格雷的早期安全性信息，某些PPI會通過抑制氯吡格雷活化酶，降低該藥療效，氯吡格雷聯(lián)用PPI宜權(quán)衡效益與風險，應(yīng)謹慎聯(lián)用。

3.5 PPI與其他藥物聯(lián)用的情況 PPI與其他藥物聯(lián)用處方62張，占8.22%，包括與糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑聯(lián)用等。僅泮托拉唑腸溶膠囊藥品說明書的適應(yīng)證包括了NASID引起的急性胃黏膜損傷，其他PPI的適應(yīng)證未包括可預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素、NSAID等引起的胃黏膜損傷。NASID相關(guān)性潰瘍形成機制與其他消化性潰瘍相似，均由于胃黏膜的破壞程度超過黏膜自身的修復(fù)，防御水平導(dǎo)致。其中，最根本的原因在于NSAID抑制了前列腺素合成酶環(huán)氧合酶，使內(nèi)源性前列腺素合成減少，胃黏膜失去前列腺素這一重要防御因子的保護作用，從而導(dǎo)致潰瘍的形成。PPI通過抑制胃黏膜壁細胞上H+－K+－ATP，阻斷了胃酸分泌的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而起到治療消化性潰瘍的作用［10］。

潑尼松為 CYP3A4的底物，奧美拉唑抑制了CYP3A4，使其代謝受阻、濃度增加、作用時間延長、不良反應(yīng)增加［11］。PPI用于預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的胃黏膜損害和出血，目前證據(jù)不足，只有在聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和NASID、且糖皮質(zhì)激素治療超過30 d、總療程中潑尼松劑量＞1 000 mg、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者有消化性潰瘍病史的情況下，才可用 PPI［12］。

體外實驗表明［13］，奧美拉唑可能是他克莫司膠囊代謝的潛在抑制劑;抑酸藥使嗎替麥考酚酯膠囊吸收下降。因此，PPI聯(lián)用免疫抑制劑，應(yīng)注意監(jiān)測后者的血藥濃度。PPI可抑制肝臟酶功能，使地西泮及艾司唑侖代謝減慢、作用增強。雙醋瑞因是骨關(guān)節(jié)炎白介素(1L－1)的首要抑制劑，具有良好的胃腸道耐受性，為提高其生物利用度，應(yīng)盡量避免聯(lián)用抑酸藥。

PPI和H2受體拮抗劑合用，例如奧美拉唑與雷尼替丁合用，文獻指出［14］在治療復(fù)雜極難治性 GERD(胃食管反流)時PPI與受體拮抗劑可聯(lián)合使用。

3.6 影響藥物吸收的不合理聯(lián)用

3.6.1 PPI聯(lián)用多潘立酮 PPI和胃動力藥聯(lián)合治療GERD可增加療效，但其療效與胃內(nèi)滯留時間密切相關(guān)，胃動力藥可加速胃腸道蠕動，使PPI在胃內(nèi)停留時間縮短而減少吸收。同時抑酸劑會降低胃動力藥的生物利用度［15］，如果必須合用，兩藥至少應(yīng)間隔1 h。

3.6.2 PPI聯(lián)用右旋多糖鐵 消化性潰瘍并發(fā)出血的患者常有缺鐵性貧血，臨床上在應(yīng)用強效抑酸劑的同時，常給予右旋糖酐鐵等鐵劑補充緩解缺鐵性貧血癥狀。鐵劑一般以Fe2+的形式主要存在十二指腸和空腸末端，胃酸增加鐵劑的溶解度，有助于其吸收。在使用PPI的時候，PPI類藥物會抑制胃壁細胞分泌胃酸，從而影響右旋多糖鐵的正常吸收。

3.6.3 PPI聯(lián)用伊曲康唑 PPI可使弱酸性藥物艾司唑侖等的離子化程度降低，溶解度提高，進而增加其吸收。而使弱堿性藥物如伊曲康唑吸收減少，療效降低。故兩者合用不合理，如需合用，應(yīng)在服用伊曲康唑至少2 h后再服用PPI。

3.6.4 PPI聯(lián)用硝苯地平控釋片 由于PPI可改變胃內(nèi)pH值，可使某些緩釋、控釋制劑受到破壞，藥物溶出加快，藥理作用增加，藥物失去長效緩釋作用［16］。本抽查此類處方出現(xiàn)21例。

3.7 影響藥物代謝的不合理聯(lián)用 PPI在藥代動力學和藥效學等方面高度依賴肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)進行代謝。因此可影響PPI與其他藥物例如地西泮、苯妥英鈉、華法林等的相互作用。抽查處方中有12例都是與華法林合用。奧美拉唑鈉和蘭索拉唑?qū)Ω闻KP450酶系統(tǒng)的抑制作用可影響經(jīng)此酶代謝藥物的半衰期;泮托拉唑的優(yōu)點對細胞色素P450酶的抑制作用弱，不影響其他藥物在肝臟的代謝;而雷貝拉唑?qū)毎豍450酶基本無抑制作用，與其他藥物的相互作用較小。因此在選擇PPI治療的同時，若聯(lián)合用藥，泮托拉唑或雷貝拉唑可作為首選［17］。

氫氯吡格雷在體內(nèi)由細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝成活性產(chǎn)物而發(fā)揮抗血小板作用。PPI也經(jīng)該系統(tǒng)代謝。PPI會降低氫氯吡格雷的抗血小板活性，增加復(fù)發(fā)性心血管事件的幾率。泮托拉唑和埃索美拉唑?qū)渎冗粮窭子绊戄^小，而奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑?qū)渎冗粮窭椎目寡“寤钚砸种戚^大。本次抽查氫氯吡格雷與奧美拉唑合開的處方共計45例，與蘭索拉唑合開的處方共計25例。因此，對于接受氫氯吡格雷治療且需要抑酸干預(yù)的患者，需要PPI治療時可選用相互作用影響較小的泮托拉唑。

3.8 同類藥物重復(fù)使用 兩種PPI合用:奧美拉唑和雷貝拉唑合用3例，泮托拉唑和蘭索拉唑合用2例。從合理用藥的角度來看，兩種PPI合用的處方是不合理的。同類藥物聯(lián)用或重復(fù)用藥，不良反應(yīng)增加或造成浪費。

3.9 特殊人群用藥不當 PPI在體內(nèi)均迅速代謝，蛋白結(jié)合率較高，說明此類藥物在組織中分布較低。除雷貝拉唑除外，PPI類藥物主要通過CYP2C19在肝臟內(nèi)代謝，并經(jīng)腎臟清除。蘭索拉唑［18］在對腎功能衰竭的患者中，藥物動力學無明顯的改變。在缺乏CYP2C19的慢代謝者，老年人及輕、中度肝功能不全的患者中消除半衰期延長且AUC有不同程度的增高，但嚴重的肝硬化患者需要進行劑量調(diào)整。本次抽查的PPI處方中，肝炎患者9例，肝硬化患者2例并且未進行劑量調(diào)整。對于兒童用藥，奧美拉唑和蘭索拉唑應(yīng)用于兒童須進行劑量調(diào)整，而泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑目前尚無18歲以下兒童用藥經(jīng)驗，因此臨床應(yīng)用于兒童應(yīng)慎重。本次抽查處方中18歲以下未進行劑量調(diào)整的21例。

3.10 用法、療程不合理 1次/d早餐前服藥為PPI的合理用藥方法。根據(jù)查找文獻顯示，早餐前12～30 min為PPI最佳給藥時間，抑酸作用最佳［19］。2次/d用藥，更適合患有GERD的病人。有文獻比較了在相同日劑量情況下蘭索拉唑、雷貝拉唑2次/d應(yīng)用的療效。雷貝拉唑10 mg，2次/d用于夜間GERD治療的效果優(yōu)于每晨20 mg方案［20］。蘭索拉唑15 mg，2次/d優(yōu)于30 mg，1次/d。2005年美國GERD診治指南指出，在許多條件下，使用比推薦劑量更大的量是合理的，這種情況下大多分開給藥。尤其在以下一些情況下更有利:如非心源性胸痛的診療，GERD患者食管上段癥狀的經(jīng)驗性治療，有重度食管動力障礙的GERD患者以及伴有Barrett食管的患者。第2次給藥一般在晚餐前。由此可以看出，有文獻支持的PPI能2次/d給藥，但考慮到現(xiàn)在有說明書中尚未提及2次/d的用法，因此醫(yī)生在開具處方時應(yīng)向患者作出必要交代。

對于qd給藥的PPI何時給藥合適，應(yīng)結(jié)合PPI的種類及患者的臨床癥狀。文獻報道，奧美拉唑晚間給藥時消化性潰瘍患者的潰瘍愈合率高于早晨給藥，且不良反應(yīng)更低［21］。

通過對本院門診口服PPI處方的分析可見，本院口服PPI存在一定程度的不合理用藥現(xiàn)象。合理用藥不僅是醫(yī)師的責任，藥師和護士也同樣重任在肩。藥師要加強處方審核力度并應(yīng)學習治療學的最新進展，對適應(yīng)證以外的用法和聯(lián)合用藥應(yīng)有較好的了解，不能以”一刀切”的方式進行處方審查。藥師與醫(yī)生和患者進行良好的溝通是必要的，并且建議臨床醫(yī)師遵從藥品說明書開具處方，關(guān)注PPI的藥物相互作用，盡量避免不合理的聯(lián)合用藥。

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