文拉法辛聯(lián)合拉莫三嗪治療難治性抑郁癥的臨床研究*

王立娜

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222)

在2004年世界衛(wèi)生組織報告中，抑郁癥造成的疾病負擔僅次于心血管疾病和惡性腫瘤，排名第3位［1］。其中難治性抑郁(TRD)的治療更是精神科的一個難題。難治性抑郁癥占抑郁癥患者的10% ～20%，是目前精神科面臨的難題之一。

近年，國外研究發(fā)現(xiàn)認為拉莫三嗪對難治性抑郁癥患者有較好的療效加強作用［2－5］，而國內(nèi)諸多學者研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛是其他抗抑郁藥治療抑郁癥無效時的特殊選擇［6，7］。本研究使用拉莫三嗪作為抑郁癥的增效劑，聯(lián)合文拉法辛治療難治性抑郁癥，臨床少有報道，本研究的目的是驗證其療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇2010年1月—2011年12月在本院住院患者60例，按雙盲、隨機方法分為兩組:①治療組30例，其中男17例，女13例，平均年齡(45.81±8.52)歲，平均病程(8.9 ±4.6)個月。②對照組30例，其中男16例，女14例，平均年齡(44.82 ±10.25)歲，平均病程(9.1 ±4.6)個月。兩組在年齡、性別及病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞ 0.05)。

1.2 納入和排除標準 納入標準:①符合DSM－IV精神與行為障礙分類的抑郁癥診斷標準;②經(jīng)過≥2種作用機制不同的抗抑郁藥物足劑量、足療程治療(每種藥物治療時間≥6周)，且依從性良好而療效依然不佳者［7］;③年齡18～59歲，性別不限。排除標準:其他神經(jīng)、精神疾病以及嚴重肝腎疾病患者，孕婦和哺乳期患者。所有患者對本實驗均知情同意。

1.3 給藥方法 在停用原有藥物之后，兩組均給予文拉法辛(美國惠氏制藥有限公司)治療，起始劑量為75 mg/d，根據(jù)患者的耐受情況2周內(nèi)加至治療量，最大劑量≤225 mg/d。治療組在采用文拉法辛治療的同時，聯(lián)合應用拉莫三嗪(葛蘭素史克公司生產(chǎn))，起始劑量為25 mg/d，1次/d，連服1周，隨后用量為50 mg/d，1次/d，連服1周;此后每隔1～2周增加劑量，最大增加量為50～100 mg直至達到最佳療效;通常達到最佳療效的維持劑量為100～200 mg/d，分2次口服。兩組總觀察療程為12周。

1.4 評定方法 治療前、治療第6周和第12周末用HAMD漢密爾頓抑郁量表和Qids－C16抑郁癥狀學記錄量表、副反應量表(TESS)評定臨床療效及不良反應，并在分組前及治療第6周末進行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖檢查。療效評定標準:①臨床治愈:HAMD減分率≥75%;②顯效:HAMD減分率50%～74%;③好轉(zhuǎn):HAMD減分率25%～49%;④無效:HAMD減分率＜25%。好轉(zhuǎn)以上為有效。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS 14.0統(tǒng)計軟包進行資料整理，用χ2檢驗及配對t檢驗進行統(tǒng)計分析，P＜0.05表明差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01表明差異有顯著統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后HAMD評分比較 兩組治療前后HAMD平均總分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05或P＜0.01)。治療組與對照組治療后HAMD平均總分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 兩組治療前后HAMD評分比較(±s)分

表1 兩組治療前后HAMD評分比較(±s)分

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組治療后比較，△P＜0.01

組別 例數(shù) 治療前治療后HAMD 評分第6周末 第12周末對照組 30 20.03 ±5.79 18.90 ±4.30* 20.03 ±2.49*治療組 30 25.47 ±3.95 14.87 ±3.72＊＊△ 12.97 ±2.49＊＊△

2.2 兩組治療前后Qids－C16評分的比較 治療前兩組Qids－C16平均總分的差異無統(tǒng)計學意義。與治療前比較，兩組Qids－C16平均總分的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組與對照組治療后比較，Qids－C16平均總分有顯著統(tǒng)計學差異 (P＜0.01)。見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 治療組6周痊愈0例，顯效9例，好轉(zhuǎn)20例，無效1例，總有效率為96.67%，痊愈和顯效占30%。對照組痊愈0例，顯效0例，好轉(zhuǎn)15例，無效15例，總有效率為50% ，痊愈和顯效為0。治療組與對照組間療效的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

表2 兩組治療前后Qids-C16評分的比較(±s)分

表2 兩組治療前后Qids-C16評分的比較(±s)分

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P ＜0.01，與對照組治療后比較，△P ＜0.01

組別 例數(shù) 治療前治療后Qids－C16評分第6周末 第12周末對照組 30 20.03 ±2.49 12.53 ±2.08* 9.40 ±1.69＊＊治療組 30 20.20 ±2.28 9.60 ±1.25＊△ 5.90 ±1.12＊＊△

2.4 兩組不良反應比較 治療組30例中10例出現(xiàn)不良反應，發(fā)生率為33%，主要癥狀為眩暈(13%)、惡心(10%)、頭痛(6%)和乏力(4%)。對照組30例中9例出現(xiàn)不良反應，發(fā)生率為30%，主要癥狀為頭痛(13%)、頭暈(11%)和血壓升高(6%)。兩組總體副反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組不良反應發(fā)生的程度均較輕，無因不良反應退出研究者。治療組不良反應未出現(xiàn)隨時間延長而加重的趨勢。

3 討論

抑郁癥是一種高患病率、高復發(fā)率、高致殘率及高自殺率的精神疾病。大量資料顯示，有20% ～30%的抑郁癥患者對藥物治療發(fā)生抵抗，治療無效或療效不佳，成為難治性抑郁癥。近年來，國內(nèi)外學者對抑郁癥患者海馬磁共振波譜分析結(jié)果可能解釋這一現(xiàn)象。對首發(fā)抑郁癥患者的磁共振研究中，多數(shù)發(fā)現(xiàn)N－乙酰天門冬氨酸/肌酸的減少而無海馬體積的縮小，但反復發(fā)作的抑郁癥患者存在海馬萎縮，海馬的萎縮可產(chǎn)生記憶、注意及情感行為障礙，從而對治療產(chǎn)生抵抗，形成TRD。

本研究表明，抗抑郁劑聯(lián)合拉莫三嗪治療難治性抑郁癥患者有確切的療效。HAMD、Qids－C16評分在聯(lián)合拉莫三嗪治療前后均有統(tǒng)計學差異。本組患者在聯(lián)合拉莫三嗪治療6周時，30例中顯效9例，好轉(zhuǎn)20例，具有起效較快的特點，兩組患者不良反應無顯著性差異。

Barbee等［8］將拉莫三嗪與抗抑郁劑聯(lián)合用于治療難治性抑郁患者，9周后結(jié)束時，加用拉莫三嗪組與安慰劑組比較，在HAMD總分上雖無顯著性差異，但加用LTG組患者核心抑郁癥狀顯著改善，反映在HAMD第1(抑郁心境)、第2(負疚感)、第7(工作興趣)條目及CGI病情嚴重度分值上。加用拉莫三嗪組患者使用苯二氮艸卓類藥物也較少，且更少患者因治療無效而退出治療。

近年來發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪在精神科領(lǐng)域不但是一種心境穩(wěn)定劑，而且作為抗抑郁劑的增效劑，對多種類型的抑郁癥有明顯的療效，特別對雙相抑郁、快速循環(huán)、混合發(fā)作等有良好效應，不僅具有急性期抑郁的治療作用，長期應用可能同樣有效地改善抑郁癥狀［9，10］。拉莫三嗪作為抗抑郁劑的增效劑可能由于:①拉莫三嗪是一種苯三嗪的衍生物，也是電壓性的鈉離子通道阻滯劑，通過抑制神經(jīng)突觸前膜的鈉離子和鈣離子通道，穩(wěn)定細胞膜，從而間接抑制谷氨酸的釋放來治療抑郁癥狀。②研究發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的神經(jīng)細胞中，它反復放電和抑制病理性釋放谷氨酸，也抑制谷氨酸誘發(fā)的動作電位的爆發(fā)，從而使患者反應速度加快、情感活躍、智力增加、認知功能改善。

本研究結(jié)果，顯示抗抑郁劑聯(lián)合拉莫三嗪治療6周后，與對照組HAMD、Qids－C16評分均有統(tǒng)計學差異，治療6周后，治療組有效率達到96.67%，較對照組高?？梢哉J為抗抑郁劑聯(lián)合拉莫三嗪治療難治性抑郁癥具有起效快、療效明顯、副反應小的特點。

1 The World Health Organization.TheWorld Health Report2004:Annex Table 3 Burden of Disease in DALYs by Cause，Sex and Mortality Stratum in WHO Regions，Es timate for 2002.Geneva:World Health Organization，2005:127 －131

2 Calabrese JR，Bdw den C L，Sachs G S.A double－ blind，placebocontrlled study of lamotriginemono－therapy im－outpatients with bipolar Idepression.JC linpsychiatry，1999，60:79

3 Marange ll L B，Martinez JM，Ketter TA，etal.Lamotrigine treatment of bipolar disorder:data from the first500 patients in STEP－ BD.Bipo lar Disord，2004，6(2):139

4 Walden J，Schaerer L，Sch loesser S.An open longitud inal study of pa tients with bipolar rapid cycling treated with lithium or lamotrigone for mood stabilization.Bipolar Dsord，2000，2(4):336

5 Barbosa L，Berk M，Vorster M.A double － blind，randomized，placebo－controlled trial of augmentation with lamotigine or placebo in patients concom itantly treated with fluoxetine for resistantmajor depressive episodes.JClin Psychiatry，2003，64(4):403

6 袁勇貴，張石寧.文拉法辛對選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑治療無效的抑郁癥患者的療效.中華精神科雜志，2005，38(1):27

7 司天梅，舒良，吉中孚，等.文拉法辛緩釋劑治療抑郁癥的開放性研究.中華精神科雜志，2006，32(1):64

8 Barbee JG，Jamhour N J.Lamotrigine as an augmentation agent intreatment－ resistant depression.JClin Psychiatry，2002，63(8):737

9 Sackeim H A.The definition and meaning of treatment－res is tantdepression.JClin Psychiatry，2001，62(16):10

10 Marangell L B，Martinez JM，Ketter T A，et al.Lam otrigine treatm ent of bipolar disorder:data from the first 500 patients in STEP－BD.Bipolar Dis，2004，6(2):139