女性圍絕經期健康大講堂（之十）經皮補充雌二醇在輔助生殖領域的運用前景（上）

文◎劉曉霞

雌激素是女性一生都離不開的物質，持續(xù)性的低濃度對性征發(fā)育和機體各個組織器官的生理功能和內環(huán)境穩(wěn)定是必需的。而生育期高水平、周期性變化及和垂體促性腺激素的正負反饋形成的排卵和規(guī)律月經周期賦予女性生育能力。什么是雌激素？女性身體內有幾種雌激素？它們有什么不同？本文將就此問題進行深入探究。

雌激素的定義

雌激素主要來源于卵泡內膜細胞和卵泡顆粒細胞。在卵泡發(fā)育過程中，先經LH刺激卵泡內膜分泌睪酮，再經顆粒細胞在FSH刺激下轉化為雌二醇（E2），即“雙細胞雙促性素作用模式”。卵巢分泌的雌激素是雌二醇，它是一種非常奇特的物質，生物活性極強，治療劑量極小(10-810-10mol/L顯生理作用)；不宜口服（口服后在肝臟迅速代謝失活）；作用時間短（17β-OH氧化代謝）；脂溶性小分子物質，是細胞內受體，自由穿過細胞膜，非常容易經過皮膚吸收。雌酮又是什么？雌酮是一種低活性的雌激素，其活性只有雌二醇的10%。雌酮在生育期主要是雌二醇的代謝產物，身體內的雌二醇80%代謝為雌酮，其中65%結合硫酸成為水溶性的硫酸雌酮而從腎臟排泄，不在身體內發(fā)揮雌激素的作用。

怎樣提高血中雌二醇的水平呢？不管是何種雌二醇，口服后，經胃腸道破壞和肝臟首過效應，都大大增加體內雌酮的含量。女性生育期雌二醇與雌酮的比例為2:1，絕經后其比例變?yōu)?:2，而口服雌二醇（不管是微粉化還是戊酸雌二醇）后，變成1:5，雌酮被國際上權威專家稱為“雌毒”、“壞雌激素”，認為人體過多的雌酮是造成激素補充療法中諸多副作用的最重要的原因之一。多年來致力于婦科領域研究的Diane F·Merritt博士，發(fā)現對子宮肌瘤、乳房腫塊、卵巢囊腫、子宮肌瘤患者的切除物進行分析，都發(fā)現激素代謝垃圾雌酮與大量沉積毒素的聚集體，刺激腺體、血液、骨骼、器官，導致細胞增生、腫大甚至產生細胞變異、癌變，這是目前發(fā)現的對女性身體傷害最大的沉積毒素，被命名為“雌毒”。她說：雌毒是女人特有的毒素。女性的近百種常見病癥都與雌毒堆積有關。例如：色素沉著有黑、黃色斑塊；月經不規(guī)律，經血量大、顏色暗紅黏稠、腥臭并伴黑色血塊；白帶清稀、味異、免疫力低；經前乳房脹痛，小腹墜脹，腰酸，經期腹痛，手腳冰涼、乏力、失眠、煩躁、關節(jié)不適、骨質疏松、性冷淡等。

后來人們發(fā)現像雌二醇這樣的脂溶性小分子物質，很容易經皮吸收，經皮雌激素涂抹后，儲存于皮膚角質層內，緩慢滲入表皮及真皮層，進入血管系統(tǒng)，不會引起藥物濃度頻繁的變化；經皮雌激素可避免胃腸道胃酸和微生物的破壞，提高藥物輸送的效率；不需經過肝臟，從而避免了肝臟的首過效應，雌二醇可直接起作用；經皮給藥可減輕肝臟負擔，而且對血凝與脂代謝無不良影響，高效而安全，經皮補充人體自身的雌二醇是激素補充治療的發(fā)展趨勢。

對腎素-血管緊張素系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、脂蛋白、血糖和胰島素等代謝方面不僅無不良影響，且具有益影響，可用于高血壓、糖尿病患者；基礎研究證實雌二醇具有抗氧化、抗炎（降低CRP）、抗血栓和抗癌的作用。經皮補充雌二醇沒有口服雌激素的副作用，提高患者的依從性。

經皮雌激素在激素補充治療中日益受到重視，在歐美激素補充療法中已有超過70%的女性選擇經皮給藥途徑的雌激素，為激素補充治療最有前景的新途徑。但經皮雌二醇在輔助生殖領域的使用討論較少，筆者認為也大有可為，在此拋磚引玉，進行初步探討。

經皮雌二醇在促排卵中的作用

不孕不育癥是臨床上常見病癥之一，其發(fā)病率約占生育年齡婦女的8%～17%，近年呈上升趨勢。一組報告在女性不孕的病因中，排卵功能障礙占35.11%（僅次于占43.62%的輸卵管因素）。排卵障礙原因多由于下丘腦—垂體—卵巢軸中功能有關的內分泌正常調節(jié)失去平衡，在某個環(huán)節(jié)造成不協(xié)調而導致卵泡不發(fā)育，或卵泡發(fā)育到一定階段停滯不前，卵泡閉鎖、卵泡未破裂黃素化，以及不出現排卵，或雖排卵、黃體功能不足而致不孕，亦受身體其他分泌腺疾病的影響。常見的排卵障礙有促性腺激素分泌不足、性腺功能減退、下丘腦性無排卵、高催乳素血癥性排卵障礙、多囊卵巢綜臺征、卵巢早衰、卵巢無反應性綜合征、黃體化未破裂型卵泡、小卵泡排卵、囊狀卵泡及卵子滯留等。臨床表現多為月經失調、閉經、多毛、痤瘡及肥胖等。臨床上治療多采用克樂米芬，促性腺激素這些促排卵藥物及口服戊酸雌二醇等，但從排卵生理研究，經皮補充雌二醇可能是將來促排卵和防流產的重要選擇，可能在解決LUF、小卵泡排卵、多囊卵巢綜合征、卵巢低反應等大有裨益。

正常排卵有賴于H-P-O軸激素分泌性激素及子宮內膜的周期性變化，其中足夠的雌激素是其中的關鍵環(huán)節(jié)。在月經周期早卵泡期血中E2(雌二醇)水平為40pg/ml，隨著卵泡的發(fā)育，E2的產量逐漸增加，會形成2個正反饋。局部正反饋：排卵前一周左右，卵泡分泌的E2可加強內膜細胞的分化與增長，使LH受體數量增加并可刺激顆粒細胞上FSH受體數量增加，從而使雙重細胞合成的E2增加稱為E2的局部正反饋。E2的中樞性正反饋：當循環(huán)中E2達到200pg/ml，并保持50小時域值水平時，對中樞下丘腦垂體產生正反饋，產生LH排卵峰，導致排卵發(fā)生，同時E2也達到300～400pg/ml的峰值。但是最近的研究表明，這樣的排卵條件在一些人群中不能達成，特別超重和久坐的生活方式是排卵障礙性不孕的高危因素，不孕癥患者普遍存在焦慮、抑郁、自卑、內疚、孤獨無助等心理障礙，尤以焦慮、抑郁都會影響排卵。

注：CEE：倍美力（雌酮），ME：微粉化雌二醇，EV：戊酸雌二醇

總體雌二醇不足是一種現代生活方式病：這種現代病的致病原因，包括客觀和主觀兩個方面。由精加工的碳水化合物和高飽和脂肪為主要熱量來源的現代膳食結構，長期飲用純凈水等造成普遍的多種礦物質和微量元素的缺乏，使得表面看起來食物供應充裕的現代人營養(yǎng)狀況其實在走下坡路，雌卵巢分泌的雌激素普遍不足；飽食時代及高熱量食物攝入增加，自由基的大量產生使氧化應激普遍存在，雌二醇在血液和組織中可能被氧化成雌酮而使其水平下降；終日保持靜止和坐姿，室外活動時間的顯著縮短，使機體抗病能力，抗氧化應激能力顯著下降，敏感的卵巢細胞容易受到損害；現代女性對身材要求高，不適當的饑餓和運動減肥更使卵巢細胞大受傷害；熬夜、緊張、壓力、焦慮、抑郁，機體應激需要大量的抗壓力激素，可能使雌二醇的合成明顯減少。所以卵巢過早功能缺失，雌二醇缺乏，雌酮增加是現在生活方式病，此時如果我們能外源性經皮補充雌二醇，就能維持雌二醇200pg/ml的高水平，促使正反饋的LH排卵峰形成而治療不孕。如果口服戊酸雌二醇增加雌激素，因為低活性的雌酮5倍于雌二醇，是雌酮在身體起作用，不符合生理，對卵泡的子宮可能有未知副作用。但用經皮雌二醇，就能直接提升雌二醇水平且沒有副作用。

在克羅米芬促排卵周期中加用經皮雌二醇，可減輕或消除克羅米芬的抗雌激素作用，提高妊娠率。在PCOS高雄激素和高雌酮的情況下，改變生活方式，減少熱量，增補抗氧化劑（包括中藥）促使睪酮轉化為雌二醇，減少雌二醇被氧化為雌酮等調理下，適當運用經皮雌二醇也會有助于排卵及放流產。

用經皮雌二醇促排卵還可以減少促性腺激素等促排卵藥物的使用：有研究表明：過度促排卵藥或增加腫瘤發(fā)病率。對于促排卵的遠期危害主要是對卵巢的損傷和激素相關腫瘤的影響。

臨床上對于卵巢功能不好的患者，給予大劑量促排卵藥刺激后，可見其功能下降。臨床上曾有一名40余歲的患者，檢查時卵巢功能尚好，經歷了三次促排卵，而且每次均能獲得10顆卵。但最后一次促排卵后即出現更年期的潮熱、盜汗等癥狀，兩個月后絕經。而對于年輕患者促排卵的研究，雖然尚未證實能影響卵巢功能，但在動物實驗上已經證實促排卵會導致卵巢的儲備功能下降、卵巢線粒體DNA的突變增加，而且促排卵產生的過氧化物可引起動物肝臟的氧化損傷。即使是年輕人，促排卵可能對其卵巢也具有潛在的損害。

由于促排卵后導致的高性激素環(huán)境，可能使一些性激素依賴腫瘤的發(fā)生風險增加。

常見的子宮肌瘤，高雌孕激素的環(huán)境使其增長迅速；乳腺癌也是激素依賴性腫瘤，有學者已經報道接受促排卵治療的婦女其乳腺癌的發(fā)病率增加，尤其是對于多次促排卵的患者。而促排卵直接受累器官——卵巢，雖然到目前為止，其浸潤癌癥的發(fā)生風險尚在爭議中，但促排卵可增加卵巢交界性腫瘤的發(fā)生風險已經得到認可，而交界性卵巢瘤雖然惡性度不高，但也需手術治療。所以總體來說，促性腺激素促排卵對腫瘤產生的影響還是不容樂觀的。