奧拉西坦＋尼莫同治療血管性癡呆的療效分析

王寶林

血管性癡呆（Vascular dement，VD）是在各種腦血管病基礎(chǔ)上引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合征，主要是大腦皮質(zhì)和（或）皮質(zhì)下神經(jīng)元因缺血缺氧等因素造成的慢性進(jìn)行性損傷而致，是老年人常見的一種癡呆。本院自2008年1月～2010年12月采用奧拉西坦聯(lián)合尼莫同治療血管性癡呆，取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 符合血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者83例，隨機(jī)分為2組，其中治療組42例，男20例，女22例；年齡59～90歲，平均（66.3±2.5）歲，病程6個月～11年，平均（4.9±2.10）年。其中多發(fā)性腔隙性腦梗死癡呆22例，多發(fā)性腦梗死癡呆17例，單一梗死癡呆3例；伴高血壓病者24例，高脂血癥者10例，冠心病者7例，糖尿病者10例。對照組41例，男21例，女20例，年齡62～88歲，平均（64.2±3.9）歲，病程7個月～10年，平均（5.7±1.35）年；其中多發(fā)性腔隙性腦梗死癡呆18例，多發(fā)性腦梗死癡呆19例，單一梗死癡呆4例；伴高血壓病者29例，高脂血癥者13例，冠心病者5例，糖尿病者9例。兩組年齡、性別等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 癡呆標(biāo)準(zhǔn)及程度判定符合美國精神病學(xué)會第Ⅳ版《精神病的診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM－IV）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，并且經(jīng)腦CT或 MRI診斷為腦梗死（至少有2個以上梗死灶或1個大面積梗死灶）。排除標(biāo)準(zhǔn)：阿爾茨海默病或經(jīng)診斷為其他原因癡呆的患者；明顯的抑郁癥、嚴(yán)重癡呆患者（即MMSE評分＜10分）、患有其他精神病或精神障礙的患者；合并有嚴(yán)重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)以及重癥糖尿病等內(nèi)臟疾?。话橛袊?yán)重神經(jīng)功能缺損的患者（即海金斯基缺血指數(shù)（HIS）評分≥7分者）。

1.3 治療 兩組病例均根據(jù)基礎(chǔ)病積極給予抗血小板聚集，改善腦循環(huán)，應(yīng)用腦保護(hù)劑以及降壓（Bp≥180／120 mmHg）、降糖、調(diào)脂、擴(kuò)冠及對癥治療。治療組：加用奧拉西坦4 g＋0.9%NaCI溶液250 ml，靜滴，1次d，尼莫同（德國拜耳公司生產(chǎn)）30 mg，口服，3次／d，12周為1個療程；對照組：加用胞磷膽堿0.75 g＋0.9%NaCI溶液250 ml，1次／d靜滴，腦復(fù)康0.8 g，口服，3次／d，12周為1個療程。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 兩組均以1療程計算療效，并觀察不良反應(yīng)。根據(jù)Folstein簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）確定智力障礙程度［2］，包括時間、地點、定向力、記憶力、視覺空間功能等；MMSE評分增加＞5分為顯效，增加1～4分為有效，增加＜1分為無效；用日常生活活動能力量表（ADL）判定患者日常生活活動能力，以總分20分為正常，總分＞20分則有不同程度的功能下降，積分越高說明日常生活能力越差；用神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）評定神經(jīng)功能缺損。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS軟件，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較用t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效見表1及表2。

表1 兩組療效比較

表2 2組MMSE、ADL、NIHSS評分比較（±s）

表2 2組MMSE、ADL、NIHSS評分比較（±s）

注：與本組治療前比較，＊P＜0.001；與對照組比較，△P＜0.01

指標(biāo) 治療組（n＝45） 對照組（n＝45）治療前 治療后 治療前 治療后MMSE 16.51±3.2 25.6±2.7＊△ 16.19±2.4 20.35±2.26＊ADL 56.16±8.23 32.25±7.20＊△ 55.71±6.29 43.12±6.37＊NIHSS 12.76±3.3 3.26±1.3＊△ 12.78±2.8 7.23±2.6＊

2.2 不良反應(yīng) 患者使用奧拉西坦與尼莫同期間生命體征平穩(wěn)，血尿常規(guī)及血生化檢查治療前后無明顯變化；治療組3例出現(xiàn)惡心等胃腸道癥狀，程度較輕，不影響繼續(xù)用藥，繼續(xù)用藥后不良反應(yīng)消失。

3 討 論

VD是由各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合征。VD是老年人常見癡呆類型之一，是由于多次發(fā)作的腦梗死所致的腦組織累積性損害所致，屬于可逆性癡呆［3，4］，其臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為認(rèn)知、記憶、語言、視覺空間功能和情感或人格障礙的獲得性智能的持續(xù)性損害［5］。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，VD的發(fā)生常與皮質(zhì)病變，尤其是左側(cè)皮質(zhì)缺血及丘腦、海馬缺血改變密切相關(guān)；長期慢性腦部缺血、腦代謝的改變可導(dǎo)致VD的發(fā)生［6］；且VD與腦部血管性病灶部位密切相關(guān)，與病灶數(shù)目呈正相關(guān)，腦血管病灶越多，癡呆發(fā)生率越高。N-甲基-D-天 冬 氨酸 受 體 （N-methyl-D-aspartate）是興奮性氨基酸谷氨酸（Glu）的特異性受體，屬配體電壓雙重門控的離子通道，由3種不同的亞基組成的功能復(fù)合體，目前已發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）至少存在7個亞單位；NMDA受體主要分布在神經(jīng)細(xì)胞的突觸后膜，以海馬、大腦皮質(zhì)和小腦最為豐富。參與學(xué)習(xí)、記憶形成及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育等生理功能；病理情況下NMDAR還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血性神經(jīng)毒性損害密切相關(guān)［7］。研究亦發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙還與腦內(nèi)重要中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)Ca2＋平衡紊亂有關(guān)，人為的改變海馬內(nèi)鈣離子水平可影響小鼠的記憶過程，從突觸體水平上證實了記憶障礙時腦內(nèi)存在鈣超載現(xiàn)象，尤其是與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的海馬區(qū)最為顯著，海馬突觸體內(nèi)游離鈣與膜結(jié)合鈣均極為顯著升高［8］。

奧拉西坦的化學(xué)名稱為2-（4-羥基-4-吡淀烷-2-酮-1-基）-2酰胺，是一種新的環(huán) GABA（γ－氨基丁酸）衍生物，與吡拉西坦同屬吡拉西坦類似藥物，其藥效為吡拉西坦的3～5倍。其可以通過血腦屏障，主要分布在中隔區(qū)、海馬、皮層和紋狀體［9］，能夠激活腺苷酸激酶，增加合成；作用于N－甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體，影響長時程增強(qiáng)（LTP）的產(chǎn)生，升高大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運，增加對膽堿攝取的親和力；同時促進(jìn)腦代謝，提高大腦對氧、葡萄糖的利用，有效改善記憶障礙，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，對缺氧的大腦有保護(hù)作用［10］；還可以促進(jìn)大腦皮層聯(lián)絡(luò)纖維突觸的可塑性，調(diào)動未受損腦功能重組及功能重建，恢復(fù)神經(jīng)功能，促進(jìn)康復(fù)，提高患者生活質(zhì)量［11］。胞磷膽堿是內(nèi)源性合成磷脂酰膽堿的中間體，是構(gòu)建生物膜的重要成分。中樞神經(jīng)損傷后胞磷膽堿參與修復(fù)和再生，起神經(jīng)保護(hù)作用；在神經(jīng)介質(zhì)的轉(zhuǎn)移和生物電的傳導(dǎo)中也起重要作用。胞磷膽堿對急性腦卒中、外科手術(shù)后引起的神經(jīng)損傷、意識障礙，對帕金森綜合征、癡呆、青光眼等有明顯的臨床治療效果。近年臨床上廣泛用于缺血性腦卒中、腦動脈硬化、多梗死性癡呆、老年癡呆、小兒病毒性腦炎等。尼莫同（尼莫地平）為二氫吡啶類L型鈣通道阻滯劑，其脂溶性高，容易透過血腦屏障，主要作用是與L-型鈣通道結(jié)合，減少細(xì)胞膜鈣離子通道開放數(shù)目，從而限制鈣離子進(jìn)人細(xì)胞，保護(hù)神經(jīng)元，穩(wěn)定其功能，提高對缺血的耐受性，也通過受體作用于腦血管，減少鈣離子流向血管平滑肌細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)血管張力，有抗血管收縮和抗缺血作用［12］。同時尼莫同還可以作用于神經(jīng)元，特異性地結(jié)合于大腦中與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的功能區(qū)，尤其是海馬和皮質(zhì)區(qū)。尼莫同進(jìn)入腦組織后，高度特異性地與鈣通道有關(guān)的受體可逆地結(jié)合，而這些受體主要分布在大腦內(nèi)參與學(xué)習(xí)和記憶的海馬和皮質(zhì)等區(qū)域的神經(jīng)元［13］。從而改善記憶、認(rèn)知功能。

奧拉西坦聯(lián)合尼莫同治療血管性癡呆主要是考慮到它們之間不同的作用機(jī)制和潛在的協(xié)同作用。兩組治療前后 MMSE、ADL、NIHSS比較差異均明顯（P＜0.01），說明兩組精神狀態(tài)及日常生活功能水平均明顯改善；治療后兩組間比較，治療組明顯高于對照組（P＜0.01），從而說明兩組治療癡呆均有療效，但治療組比對照組具有更明顯的效果，可能與尼莫同有阻止鈣超載，抗血管收縮和抗缺血有關(guān)，因此本研究認(rèn)為血管保護(hù)對血管性癡呆可能更為需要。本研究中治療組僅有輕微的不良反應(yīng)，且不影響繼續(xù)用藥，繼續(xù)用藥后不良反應(yīng)消失。從上可以看出，奧拉西坦聯(lián)合尼莫同治療血管性癡呆具有明顯的協(xié)同作用，能夠顯著改善患者的智力狀態(tài)，控制和減輕癡呆程度，且安全有效。

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