5-氟尿嘧啶節(jié)律性化療對(duì)晚期胃癌患者的臨床療效觀察

劉立新

寶應(yīng)縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225800

既往化療所用細(xì)胞毒性藥物均采用較高濃度，以腫瘤細(xì)胞為殺傷靶目標(biāo)，然而，在化療間期，營(yíng)養(yǎng)腫瘤的小血管內(nèi)皮細(xì)胞得以死灰復(fù)燃，殘余腫瘤細(xì)胞得以迅速恢復(fù)并影響化療療效［1］。為從根本上抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制，需截?cái)嗥錉I(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)，節(jié)律性化療為使用化療藥物定期、低劑量持續(xù)重復(fù)給藥，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)再生，從而逐步抑制營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)血管，減少腫瘤細(xì)胞的增殖，達(dá)到控制臨床癥狀的目的［2］。再次化療過(guò)程中使用細(xì)胞毒性藥物劑量較低，對(duì)人體的毒副作用也較低。為提高患者的生活質(zhì)量，改善患者預(yù)后，筆者采用氟尿嘧啶對(duì)晚期胃癌患者進(jìn)行節(jié)律性化療，取得較為滿意療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年5月－2011年11月于我院住院治療的24例晚期胃癌患者，臨床分期均為Ⅳ期，其中有7例患者為首次就診發(fā)現(xiàn)，余17例為復(fù)診，所有患者均胃鏡下取活組織病檢證實(shí)。男16例，女8例，年齡59～75歲，平均年齡(67.6±12.5)歲。22例患者為腺癌，其中16例發(fā)生在賁門部，6例發(fā)生在胃體部;2例患者為鱗癌，均發(fā)生在胃體部。所有患者伴有淋巴結(jié)受累，3例患者累及胃部周圍臟器，11例伴有肺轉(zhuǎn)移，10例伴有肝轉(zhuǎn)移，所有患者1個(gè)月內(nèi)未接受其他治療方案。

1.2 治療方案 化療前均告知患者治療方案，向其闡明優(yōu)劣，并簽署知情同意書。使用5-氟尿嘧啶500 mg以恒定速率靜脈持續(xù)泵入12 h d1-21，4周為1個(gè)療程，所有患者化療3～9個(gè)療程。如果患者在治療期間出現(xiàn)食欲不振、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等胃腸道反應(yīng)，則給予患者胃復(fù)安靜脈注射;所有患者化療期間應(yīng)1周抽血復(fù)查肝腎功能及電解質(zhì)，密切觀察患者病情變化，一旦出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象如WBC＜3.0×109/L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×109/L，即皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子或給予口服藥物升白細(xì)胞。所有患者在化療前1周行CT，測(cè)量病灶大小并做記錄，化療3個(gè)療程后，再次行CT并測(cè)量記錄。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 化療的近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)［3］;不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用WHO抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)?；?個(gè)療程后，如果病情好轉(zhuǎn)，實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)為疾病控制者則仍然按照原化療方案進(jìn)行，如果患者出現(xiàn)副作用較大，不能耐受或CT顯示患者病情惡化則停止治療。所有患者每3個(gè)化療療程結(jié)束后進(jìn)行復(fù)查并對(duì)其療效及不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 隨訪方法 所有患者在開(kāi)始節(jié)律性治療之日開(kāi)始進(jìn)行計(jì)算，末次隨訪時(shí)間為2011年11月15日。記錄其各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，對(duì)其臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行記錄并及時(shí)給予對(duì)癥處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所記錄的數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行處理，TTP采用COX回歸進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者隨訪病情變化 24例患者隨訪8～24個(gè)月，平均(11.8±4.6)個(gè)月，其中有3例患者部分緩解(12.5%)，9 例患者病情穩(wěn)定(37.5%)，無(wú)1 例患者完全緩解，12例患者疾病繼續(xù)進(jìn)展(50.0%)，疾病控制率為50.0%。治療有效患者的中位TTP為3.2個(gè)月(見(jiàn)圖1)。

圖1 24例晚期胃癌患者的TTP曲線Fig 1 TTP curve of 24 patients with advanced gastric cancer

2.2 不良反應(yīng) 使用5-氟尿嘧啶治療后的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制引起的白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉及口腔黏膜炎、潰瘍等(見(jiàn)表1)。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用5-氟尿嘧啶節(jié)律性化療可以有效控制老年晚期胃癌患者的病情進(jìn)展，不良反應(yīng)少且輕?；熓俏赴┑闹匾委煼椒ㄖ唬?］，根據(jù)治療的時(shí)機(jī)和目的將其分為3種:(1)新輔助化療:其目的是降低腫瘤分期，提高手術(shù)根治切除率;(2)輔助性化療:目的是減少亞臨床病灶，防止術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;(3)姑息性化療:指晚期胃癌不能治愈的治療，以改善生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生命為目的。胃癌化療至今仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，5-氟尿嘧啶是胃癌聯(lián)合化療的最基本藥物，單藥化療的有效率為10% ～20%，緩解期為3～5個(gè)月，對(duì)生存無(wú)明顯影響。5-氟尿嘧啶對(duì)新生腫瘤血管的抑制機(jī)制是在非細(xì)胞毒濃度下表現(xiàn)出的特殊能力，臨床上以緩慢滴注的方式對(duì)整個(gè)細(xì)胞周期都有作用，腫瘤血管床長(zhǎng)時(shí)間暴露于藥物下，改變了血管生長(zhǎng)的內(nèi)環(huán)境，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及腫瘤誘導(dǎo)的血管因子的釋放產(chǎn)生影響，我們推測(cè)與其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制促血管生成因子的分泌有關(guān)［5］。

一個(gè)不同模型提示抗血管生成療法治療胃癌是有效的［6］，因?yàn)榍罢叩膬?yōu)先靶標(biāo)為內(nèi)皮細(xì)胞，而后者靶標(biāo)為循環(huán)中的血管內(nèi)皮前體細(xì)胞(circulating endothelial precursor，CEP)，臨床上用最大耐受量(maximum tolerated dose，MTD)治療之后經(jīng)常會(huì)有一個(gè)患者停止用藥節(jié)段，使患者從治療中受到的毒性及骨髓抑制作用中恢復(fù)過(guò)來(lái)，MTD化療通常會(huì)造成循環(huán)造血細(xì)胞數(shù)量顯著減少，包括中性粒細(xì)胞和其他的骨髓細(xì)胞，還有CEP，這些細(xì)胞的減少非常迅速，并且接下來(lái)通常會(huì)有一個(gè)快速的反彈時(shí)期，從骨髓中動(dòng)用造血前體細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，這種反應(yīng)在小鼠和人里面都有發(fā)現(xiàn)。該反應(yīng)的一個(gè)潛在的負(fù)面結(jié)果就是會(huì)造成CEP的增加，CEP會(huì)分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞。骨髓來(lái)源的髓細(xì)胞額外聚集，會(huì)直接或間接地促進(jìn)腫瘤血管生成。因此，MTD治療方案中的停藥節(jié)段會(huì)使腫瘤血管系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)或擴(kuò)增，從而削弱細(xì)胞毒性作用的有益之處，盡管CEP及其分化的子細(xì)胞的真正本質(zhì)及功能仍然存在爭(zhēng)議，但是已經(jīng)有證據(jù)表明促血管生成因子和其他的血管生成因子能夠刺激骨髓釋放CEP，因此節(jié)律性化療能抑制腫瘤募集CEP及其子細(xì)胞的能力。

停藥間歇期的減少對(duì)腫瘤血管生成有額外的抑制作用。2000年，當(dāng)對(duì)小鼠的MTD治療改為用同一種藥物低劑量多間歇的方法時(shí)，能夠增強(qiáng)抑制腫瘤生長(zhǎng)的效應(yīng)。盡管腫瘤細(xì)胞本身對(duì)毒性藥物有抵抗性，腫瘤生長(zhǎng)被同一種藥物抑制甚至逆轉(zhuǎn)，這些結(jié)果表明化療并不針對(duì)腫瘤細(xì)胞，也會(huì)抑制正常的細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞或CEP的募集。后續(xù)工作表明在小鼠中定期的、低劑量的節(jié)律性化療會(huì)誘導(dǎo)血管生成抑制因子TSP-1的表達(dá)，在這些模式中TSP-1的遺傳缺失會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及血管的生成［7-8］。實(shí)際上，我們推測(cè)，在既沒(méi)有被轉(zhuǎn)化也沒(méi)有遺傳不穩(wěn)定因素的正常內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)比腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的毒性作用更加敏感。如果對(duì)患者持續(xù)低劑量用藥并避免MTD治療方案中的間歇期，就有可能利用足夠低劑量的細(xì)胞毒性藥物來(lái)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、存活及功能，同時(shí)沒(méi)有嚴(yán)重的骨髓抑制效果。節(jié)律性治療的研究還在起始階段，但是已經(jīng)有令人信服的臨床案例，非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌或卵巢癌患者對(duì)每周低劑量的DNA損傷藥或抑制微管的治療有反應(yīng)。同時(shí)，節(jié)律性化療使用藥物的劑量較低，也會(huì)減少它們的毒副作用如脫發(fā)、惡心等，從而改善患者的生活質(zhì)量。

本實(shí)驗(yàn)未能使5-氟尿嘧啶與其他抗腫瘤細(xì)胞的化療藥物一同使用，未能觀察到其最好的療效，以后的臨床試驗(yàn)可設(shè)計(jì)將抗血管生成療法和其他療法聯(lián)合使用，以得到更好的治療效果，改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量和生存率。

［1］Tao JL，Zhuang ZX，Shen LQ.Elderly patients with advanced gastric cancer patients with fluorouracil rhythm observation of clinical efficacy of chemotherapy［J］.Guide of China Medicine，2011，9(31):128-129.陶家龍，莊志祥，沈麗琴.老年晚期胃癌患者氟尿嘧啶節(jié)律化療臨