血微量元素與肝硬化患者撲翼樣震顫的關(guān)系研究

張麗航，毛峻嶺，任海峰，王善娟，張 慧，萬 堅，劉艷麗，王一飛，林永輝

上海交通大學(xué)仁濟醫(yī)院嘉定分院消化內(nèi)科，上海 201800

我國是乙肝和肝硬化高發(fā)國家，肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是肝硬化的一種嚴重并發(fā)癥，其病理生理機制還不是很清楚。撲翼樣震顫是HE的一種常見和重要的臨床表現(xiàn)。最近有研究提示血微量元素改變可能是HE的病因之一，微量元素的紊亂可能和撲翼樣震顫相關(guān)，我們對這個問題進行了研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2008年6月－2010年10月在嘉定區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科住院的肝硬化患者及非肝硬化住院患者。肝硬化診斷標準:組織學(xué)或者以下至少2項:①影像學(xué)表現(xiàn)(B超或者CT);②內(nèi)鏡下有靜脈曲張;③腹水;④INR延長(排除其他原因)。排除標準:①中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;② 有嚴重肝硬化失代償并發(fā)癥(大出血、肝腎綜合征、細菌感染);③肝癌。

1.2 研究方法 收集患者及對照組入院第1天一般資料、病因、肝硬化發(fā)病年限、觀察神志、體檢有無撲翼樣震顫、進行數(shù)字連接試驗(number connection test，NCT)，第2天晨空腹抽血檢測患者血7種微量元素:包括血銅(Cu)、鋅(Zn)、鈣(Ca)、鎂(Mg)、鐵(Fe)、鉛(Pb)、鎘(Ge)、電解質(zhì)、肝腎功能、血糖、血常規(guī)、凝血試驗、AFP、血氨、乙肝兩對半，住院期間檢測腹部B超或上腹部CT、胃鏡檢查。撲翼樣震顫檢查方法:囑患者兩臂平伸，肘關(guān)節(jié)固定，手掌向背側(cè)伸展，手指分開，可見患者手向外側(cè)偏斜，掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)，甚至肘與肩關(guān)節(jié)的急促而不規(guī)則的撲翼樣抖動。根據(jù)體檢將肝硬化患者分為有撲翼樣震顫組和無撲翼樣震顫組。根據(jù)收集資料對患者進行Child-Pugh評分。肝硬化患者分為3組:① 無肝性腦病組;② 輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)組:輕微肝性腦病的診斷:NCT≥2SD正常對照平均值;③有明顯肝性腦病癥狀組:有意識障礙、行為異常、胡言亂語的患者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0，所有數(shù)據(jù)應(yīng)用，數(shù)值變量應(yīng)用t檢驗，相關(guān)分析應(yīng)用Pearson’s相關(guān)系統(tǒng)分析，率的比較應(yīng)用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化組與對照組一般情況比較 非肝硬化患者作為對照組共30例，男12例，女18例，平均年齡(61±14)歲;肝硬化組60例，男34例，女26例，平均年齡(64±12)歲。病因中病毒性肝炎21例，血吸蟲性22例，酒精性7例，其他10例。肝硬化組患者與對照組比較，血鈉、白細胞降低(P ＜0.05)，血 ALT、AST升高，ALB 降低，PT 延長，PTA 下降，Hb、Plt下降，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，而 BMI、血鉀、TB差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

2.2 有無撲翼樣震顫兩組基本情況比較 無撲翼樣震顫組28例，平均年齡(66±13)歲，有撲翼樣震顫組32例，平均年齡(62±12)歲。有撲翼樣震顫組與無撲翼樣震顫組比較，BMI、血鈉、血鉀、ALT、TB、AST、ALB、PTA、Hb、Plt、WBC 意義均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，PT延長，Child-Pugh評分較高，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，兩組間有較好一致性(見表2)。

表1 肝硬化與對照組一般情況比較Tab 1 Comparison of general information between liver cirrhosis patients and controls

表2 有無撲翼樣震顫兩組間一般指標比較Tab 2 The comparison of general information between groups with and without flapping tremors

2.3 肝硬化組與對照組血微量元素比較 肝硬化組血鋅(P ＜0.05)、血鎂、血鐵(P ＜0.01)較對照組低，且兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而血銅、鈣、鉛、鎘差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表3)。

2.4 肝性腦病各組血微量元素比較 無肝性腦病組33例，輕微肝性腦病組15例，顯性肝性腦病組12例，各組間血銅、鋅、鈣、鎂、鐵、鉛、鎘差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05，見表4)。

2.5 有無撲翼樣震顫兩組間微量元素比較 肝硬化組有撲翼樣震顫組比無撲翼樣震顫組易發(fā)生血鋅、血鎂、血鐵降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，血銅、鈣、鉛、鎘兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表5)。

2.6 血微量元素與撲翼樣震顫的相關(guān)性分析 血鋅、血鎂、血鐵與撲翼樣震顫存在相關(guān)性(P＜0.01)，而血銅、鈣、鉛、鎘與撲翼樣震顫無相關(guān)性(P＞0.05，見表6)。

表3 肝硬化與對照組血微量元素比較Tab 3 The comparison of serum trace elements between liver cirrhosis and controls

表4 肝性腦病各組血微量元素比較Tab 4 The comparison of serum trace elements among groups with hepatic encephalopathy

表5 有無撲翼樣震顫兩組間微量元素比較Tab 5 The comparison of serum trace elements between groups with and without flapping tremors

表6 血微量元素與撲翼樣震顫的相關(guān)性分析Tab 6 Correlation between serum trace elements and flapping tremors

3 討論

肝性腦病(HE)的發(fā)病機制主要為氨中毒和假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說，但研究發(fā)現(xiàn)血氨與HE的嚴重程度并不平行［1］，HE可能存在其他發(fā)病機制。根據(jù)HE程度不同，臨床表現(xiàn)可從輕度智力改變到昏迷，包括MHE。MHE是指某些肝硬化患者無特殊的臨床表現(xiàn)，常規(guī)的精神和神經(jīng)功能檢查正常，但有智力檢測和腦誘發(fā)電位的異常。撲翼樣震顫是HE的一種常見和重要的臨床表現(xiàn)，其可能是由于中樞神經(jīng)活動受到周期性抑制而導(dǎo)致伸肌電活動的突然中斷所致。肝臟與大腦通過多種途徑互動，肝臟為大腦提供多種營養(yǎng)素并帶走對腦細胞有毒性的物質(zhì)，肝功能異常會導(dǎo)致腦功能的紊亂，甚至導(dǎo)致腦損害。最近Hamed等［2］報道微量元素可能是HE的病因之一，微量元素的紊亂可能和撲翼樣震顫相關(guān)。

我們的研究發(fā)現(xiàn)肝硬化組血鋅、血鎂、血鐵較對照組低，且兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而血銅、鈣、鉛、鎘均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。肝硬化組有撲翼樣震顫的患者較無撲翼樣震顫的患者易發(fā)生血鋅、血鎂、血鐵降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而血銅、鈣、鉛、鎘兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，血鋅、血鎂、血鐵與撲翼樣震顫存在相關(guān)性，而血銅、鈣、鉛、鎘與撲翼樣震顫無相關(guān)性。微量元素減少的原因可能有:① 攝入的減少;② 腸道吸收減少;③血中微量元素結(jié)合蛋白的減少;④ 肝微量元素儲存減少;⑤排泄增加。

Iman等［3］的研究提示肝硬化患者存在血鋅的缺乏，且與 MHE存在相關(guān)性，另外，Takuma等［4］的研究提示，補充鋅可以改善HE患者的癥狀及生活質(zhì)量，但也有較早的研究［5］提示補充鋅并不能改善HE。肝硬化患者鋅的缺乏可能是HE的病因之一，其機制可能是鋅影響200多種代謝酶活性，這些酶在組織呼吸、機體代謝及抗氧化中占重要地位。有研究［6］提示肝硬化患者常存在鋅的缺乏和血漿銅的升高，鋅在金屬酶活性中起重要作用，而銅在一些重要酶的催化活性中是必要的，腦銅/鋅平衡的異常和腦功能的異?？赡苁窍嚓P(guān)的。

我們的研究提示肝硬化患者存在血鎂下降，而且與撲翼樣震顫相關(guān)。鎂離子對神經(jīng)系統(tǒng)和心肌作用十分重要，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)肌肉接頭，鎂離子能起到鎮(zhèn)靜和抑制作用。血鎂的缺乏可能是HE患者產(chǎn)生撲翼樣震顫的原因之一。但既往有研究［7］提示鎂在肝硬化患者與正常對照組并無區(qū)別。所以，鎂與HE的關(guān)系及發(fā)病機制還有待進一步的研究。

鐵在氧化還原代謝中作為電子轉(zhuǎn)移酶的輔因子，同時起攜氧作用。肝硬化患者鐵的缺乏是錳誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的一個輔因素。肝硬化患者鐵的缺乏是錳誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的一個輔因素［8］。

而我們的研究中，血鈣、鉛、鎘在肝硬化和對照組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異，而且與撲翼樣震顫不存在相關(guān)。既往尚無這3種微量元素的研究，其在HE中的作用尚不明確，有待進一步的研究。無HE組、MHE及顯性HE各組間血銅、鋅、鈣、鎂、鐵、鉛、鎘均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能說明血鋅、血鎂、血鐵降低與HE相關(guān)，但與疾病嚴重程度不平行，這也有待進一步研究。

我們研究了血銅、鋅、鈣、鎂、鐵、鉛、鎘這7種微量元素與HE及撲翼樣震顫的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HE患者存在血鋅、鎂、鐵的缺乏，而銅、鈣、鉛、鎘差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這些微量元素在HE中的發(fā)病機理還不是很清楚，而且，HE患者存在鋅、鎂、鐵的缺乏，如果加以補充，能否改善其癥狀，還有待進一步研究。

［1］Shawcross DL，Shabbir SS，Taylor NJ，et al.Ammonia and the neutrophil in the pathogenesis of hepatic encephalopathy in cirrhosis［J］.Hepatology，2010，51(3):1062-1069.

［2］Hamed SA，Hamed EA，F(xiàn)arghaly MH，et al.Trace elements and flapping tremors in patients with liver cirrhosis.Is there a relationship?［J］.Saudi Med J，2008，29(3):345-351.

［3］Iman R，Wahid D，Salwa M，et al.Serum zinc level as a predictor of subclinical hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis［J］.Arab J Gastroenterol，2008，9(4):101-105.

［4］Takuma Y，Nouso K，Makino Y，et al.Clinical trial:oral zinc in hepatic encephalopathy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2010，32(9):1080-1090.

［5］Bresci G，Parisi G，Banti S.Management of hepatic encephalopathy with oral zinc supplementation:a long-term treatment［J］.Eur J Med，1993，2(7):414-416.

［6］Shaposhnikova NA.Role of zinc deficiency in development of hepatic encephalopathy in patients with liver cyrrosis［J］.Eksp Klin Gastroenterol，2007，(3):108-112.

［7］Rahelic'D，Kujundzic'M，Romic'Z，et al.Serum concentration of zinc，copper，manganese and magnesium in patients with liver cirrhosis［J］.Coll Antropol，2006，30(3):523-528.

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