肝硬化門脈高壓癥患者血清胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ與胃泌素-17的變化及意義

趙 倩，姜 敏

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001

胃黏膜充血、水腫、糜爛及萎縮是肝硬化門脈高壓時常見的胃黏膜病變。有報道認為其發(fā)病機制與門靜脈高壓引起胃黏膜屏障功能減弱、肝功能不全對胃泌素的滅活功能下降、內(nèi)毒素血癥、免疫調(diào)節(jié)失衡及刺激性藥物有關(guān)。與幽門螺桿菌感染是否有關(guān)尚無定論。近年來，胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)與胃泌素在胃腸疾病中的關(guān)系一直受到人們的關(guān)注，特別是在胃癌篩查方面［1-2］。但PGⅠ、PGⅡ、G-17在肝硬化門脈高壓癥患者中的變化少有研究。我們研究的目的是探討肝硬化門脈高壓癥患者血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平及其意義，力求通過對胃分泌功能的檢測進一步判斷不同程度肝功能狀態(tài)下胃黏膜的損傷程度，為臨床正確的評估胃黏膜損傷程度及進一步預防及治療門脈高壓性胃病提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月－2011年12月中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化科收治的根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、B超、CT等結(jié)果確診肝硬化門脈高壓癥患者80例，男53例，女27例，年齡28～81歲，中位年齡56.2歲。病毒性肝炎后肝硬化55例(68.8%)，酒精性肝硬化 16例(20.0%)，其他 9例(11.3%)。病程1～20年。其中合并脾功能亢進55%，腹水54%，肝腎綜合征11%，肝性腦病10%。H.pylori感染者19例，非 H.pylori感染者61例。按 Child-Pugh分級，A級20例、B級35例、C級25例。對照組69例，均為正常人，男45例，女24例，年齡18～78歲，中位年齡52.2歲。

1.2 診斷標準 肝功能Child-Pugh分級標準:分A、B、C 3級;A級≤6分:B級7～9分;C級≥10分。［PBC或PSC:總膽紅素(μmol/L)＜68，1分;68～170，2 分;＞170，3分，見表1］。H.pylori感染的診斷標準:采用2007年廬山共識制訂的H.pylori感染診斷標準，即H.pylori抗體檢測陽性曾感染(H.pylori感染根除后，抗體滴度在5～6個月后降至正常)，從未治療者可視為現(xiàn)癥感染。

表1 肝功能Child-Pugh分級標準Tab 1 Child-Pugh of liver function levels

1.3 臨床表現(xiàn) 本組患者除肝硬化的臨床表現(xiàn)外，癥狀以腹部隱痛、腹脹為主，腹痛無明顯規(guī)律，反酸、暖氣多不明顯，80例患者中有26例以嘔血、黑便為首發(fā)癥狀，經(jīng)胃鏡檢查證實胃潰瘍6例。

1.4 方法

1.4.1 血清PGⅠ、Ⅱ含量及G-17檢測:取受檢者空腹靜脈血5 mL，分離血清后迅速冷凍，存于－20℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)方法檢測血清 PGⅠ、PGⅡ(μg/L)和 G-17 含量(μmol/L，ELISA試劑盒均購自芬蘭 Biohit公司)，計算 PGⅠ/PGⅡ比值。

1.4.2 幽門螺桿菌(H.pylori)感染判定:血清 H.pylori-IgG抗體測定(抗體滴度≥35 EIU為陽性，H.pylori-IgG試劑盒購自芬蘭Biohit公司)，進行H.pylori感染判定。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行分析，數(shù)據(jù)用表示，兩組之間的比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化門脈高壓癥患者與對照組PG、PGR、G-17水平的比較 肝硬化門脈高壓癥患者血清PGⅠ、Ⅱ，PGR，G-17濃度水平明顯高于正常對照組(P＜0.05)。肝硬化門脈高壓癥患者出現(xiàn)高PG血癥和高胃泌素血癥(見表2)。

2.2 肝硬化門脈高壓癥患者中PG、PGR、G-17水平與肝功能Child-Pugh分級的關(guān)系 肝硬化門脈高壓癥患者G-17濃度水平肝功能Child-Pugh B級高于A級(P＜0.05)，但與C級相比差異無統(tǒng)計學意義。PGⅠ、PGⅡ、PGR濃度水平則在肝功能各組中差異無統(tǒng)計學意義(見表3)。

表2 肝硬化門脈高壓癥患者與對照組PG、PGR、G-17水平的比較()Tab 2 The comparison of the levels of PG，PGR，G-17 in portal hypertensive cirrhosis patients and the control groups()

表2 肝硬化門脈高壓癥患者與對照組PG、PGR、G-17水平的比較()Tab 2 The comparison of the levels of PG，PGR，G-17 in portal hypertensive cirrhosis patients and the control groups()

與對照組比較，△P＜0.05

例數(shù) PGⅠ(μg/L) PGⅡ(μg/L) PGR G-17(pmol/L)肝硬化門脈高壓癥 80 148.47±125.50△ 15.15±16.22△ 11.88±6.33△ 22.23±39.60△對照組 69 96.6 ±23.89 8.10 ±4.25 13.28 ±4.20 3.92 ±5.69

表3 肝硬化門脈高壓癥患者中PG、PGR、G-17水平與肝功能Child-Pugh分級的關(guān)系()Tab 3 The relationship between the level of PG，PGR，G-17 and Child-Pugh classification of liver function in portal hypertensive cirrhosis patients()

表3 肝硬化門脈高壓癥患者中PG、PGR、G-17水平與肝功能Child-Pugh分級的關(guān)系()Tab 3 The relationship between the level of PG，PGR，G-17 and Child-Pugh classification of liver function in portal hypertensive cirrhosis patients()

與Child B組比較，★P＜0.05

例數(shù) PGⅠ(μg/L) PGⅡ(μg/L) PGR G-17(pmol/L)Child A 組 20 161.34 ±105.73 13.59 ±6.67 12.40 ±5.50 11.32 ±21.65★Child B 組 35 130.60 ±106.31 13.69 ±11.60 11.21 ±5.90 29.90 ±52.62 Child C 組 25 163.17 ±161.74 18.44 ±24.98 12.41 ±7.57 20.23 ±26.07

2.3 肝硬化門脈高壓癥患者中H.pylori感染者與非H.pylori感染者PG、PGR、G-17水平的比較 肝硬化門脈高壓癥患者中，PGⅠ、PGⅡ，G-17在H.pylori感染者與非H.pylori感染者間無統(tǒng)計學差異，但 H.pylori感染者PGR低于非H.pylori感染者，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05，見表4)。

表4 肝硬化門脈高壓癥患者中H.pylori感染者與非H.pylori感染者PG、PGR、G-17水平的比較()Tab 4 The comparison of the level of PG，PGR，G-17 in H.pylori infection group and in no H.pylori infection group of portal hypertensive cirrhosis patients()

表4 肝硬化門脈高壓癥患者中H.pylori感染者與非H.pylori感染者PG、PGR、G-17水平的比較()Tab 4 The comparison of the level of PG，PGR，G-17 in H.pylori infection group and in no H.pylori infection group of portal hypertensive cirrhosis patients()

與非 H.pylori感染者組比較，★P＜0.05

例數(shù) PGⅠ(μg/L) PGⅡ(μg/L) PGR G-17(pmol/L)H.pylori感染 19 129.35 ±94.52 15.73 ±11.17 9.05 ±4.10★23.14 ±51.76非 H.pylori感染 61 155.27 ±134.89 14.95 ±17.75 12.89 ±6.69 21.91 ±34.82

2.4 血清H.pylori抗體 肝硬化門脈高壓組H.pylori抗體陽性者(18/80)22.5%，對照組H.pylori抗體陽性者(12/69)17.4%，肝硬化門脈高壓組H.pylori抗體陽性率與對照組H.pylori抗體陽性率比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.5 不同原因引起的肝硬化門脈高壓癥患者中PG、PGR、G-17水平的比較 肝硬化門脈高壓癥患者中，病毒性肝炎后肝硬化G-17水平高于酒精性肝硬化，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，見表5)。

表5 3種不同病因PG、PGR、G-17水平比較()Tab 5 The comparison of the levels of PG，PGR，G-17 in three kinds of pathogeny()

表5 3種不同病因PG、PGR、G-17水平比較()Tab 5 The comparison of the levels of PG，PGR，G-17 in three kinds of pathogeny()

與酒精性肝硬化比較，★P＜0.05

例數(shù) PGⅠ(μg/L) PGⅡ(μg/L) PGR G-17(pmol/L)病毒性肝硬化 55 151.92 ±129.10 15.22 ±13.10 11.38 ±6.35 27.00 ±43.59★酒精性肝硬化 16 163.39 ±128.11 17.97 ±26.97 13.83 ±6.43 14.94 ±32.45其他原因肝硬化 9 102.08 ±96.57 10.03 ±10.09 11.79 ±6.05 9.35 ±11.03

3 討論

肝硬化患者絕大多數(shù)合并不同程度的胃黏膜損害。肝硬化門靜脈高壓癥胃黏膜病變常常表現(xiàn)為門脈高壓性胃病和消化性潰瘍，它們是慢性肝病的一種常見肝外表現(xiàn)。它們發(fā)病的共同基礎(chǔ)為門脈高壓導致的胃黏膜缺血缺氧。但有關(guān)肝硬化門脈高壓癥患者胃黏膜分泌功能卻少有研究。

人胃黏膜可分泌兩種免疫活性不同的胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅠ、PGⅡ)。PGI主要是由胃體黏膜的主細胞和黏液頸細胞分泌，PGⅡ除少量由上述兩種細胞分泌外，還可由胃竇的幽門腺和十二指腸腺(Brunner腺)分泌。PGⅠ是檢測胃泌酸細胞功能的指針，胃酸分泌增多時PGⅠ升高，分泌減少或胃黏膜腺體萎縮時PGⅠ降低;PGⅡ與胃底黏膜病變的相關(guān)性較大，其升高與胃底腺管萎縮、腸上皮化生或假幽門腺生化、異型增生有關(guān);PGⅠ/PGⅡ比值進行性降低與胃黏膜萎縮進展相關(guān)。對于大多數(shù)胃腸疾病，PGR都是降低的。在疾病應激或低壓低氧環(huán)境下，胃黏膜將會出現(xiàn)缺血甚至壞死的變化。比如有文獻報道，激烈的活動可能會導致胃黏膜缺氧，馬拉松運動后胃泌素含量增加而PGR下降［3］。因此檢測血清中PG的含量及比值的變化對胃部疾病診斷具有一定意義。由于血清PG變化可反映胃黏膜變化，有研究者將胃黏膜分泌產(chǎn)物(PG、胃泌素等)血清濃度的檢測稱作血清學胃活檢(serological gastricbiopsy)［4］。

胃泌素是由胃竇及十二指腸近端黏膜中的G細胞分泌，具有促進胃酸分泌、胃竇收縮和消化道黏膜再生等生理作用，其中80% ～90%是G-17。其主要代謝部位在肝臟和腎臟，從胃泌素的代謝機制來看，它的產(chǎn)生主要受胃酸的調(diào)節(jié)，同時它又具有很強的刺激胃酸分泌及擴張血管的作用，與慢性肝病的胃黏膜病變密切相關(guān)。

本文表明，肝硬化門脈高壓癥患者血清PGⅠ、Ⅱ，PGR，G-17濃度水平明顯高于正常對照組(P＜0.05)。肝硬化門脈高壓癥患者出現(xiàn)高PG血癥和高胃泌素血癥。有文獻認為血清PGⅠ、PGⅡ升高可能是消化性潰瘍的危險因素［5］。肝硬化并消化性潰瘍稱之為肝源性潰瘍(hepatogenic ulcer，HU)，是指在肝硬化門靜脈高壓的基礎(chǔ)上發(fā)生的消化性潰瘍。本組患者未常規(guī)行消化道胃鏡檢查，但血清PGⅠ、PGⅡ升高可提示肝硬化門靜脈高壓患者易發(fā)生消化性潰瘍，同時PG和G-17含量增加反映增生或黏膜肥大的功能性細胞團［4］，說明肝硬化門脈高壓患者可能出現(xiàn)炎癥性的胃黏膜功能細胞團增生或肥大的改變。肝硬化患者胃泌素升高的確切機制尚不清楚，胃泌素可能是在全身毛細血管床進行代謝，肝臟對其中一部分有明顯的失活作用，可能與肝臟對胃泌素的某些分子片段提取受損，肝臟滅活能力下降、門體分流和腎功能不全有關(guān)。G-17升高可以促進胃酸分泌增多，而高胃酸導致上腹痛和上腹部不適等消化不良癥狀，因此肝硬化門脈高壓患者臨床上可出現(xiàn)腹部隱痛、腹脹。許多臨床醫(yī)生將腹脹、腹痛、反酸、食欲缺乏等一系列消化道癥狀，誤認為只是慢性肝病所致，一味地治療肝病，而忽視胃病的治療，導致療效欠佳。本組資料提醒臨床醫(yī)生在治療肝病的同時，應根據(jù)情況給予制酸、保護黏膜、降門脈壓、抗病毒等綜合治療，將有利于患者病情恢復。另外，高胃泌素血癥可導致幽門括約肌功能紊亂，形成膽汁反流從而造成胃黏膜糜爛;它同時又具有擴張內(nèi)臟血管，增加內(nèi)臟血流量的作用，從而參與門脈高壓的形成，間接促進肝硬化胃黏膜病變的發(fā)生［6］。

在探討與肝功能的關(guān)系中，肝硬化門脈高壓者G-17濃度水平肝功能Child-Pugh B級高于A級(P＜0.05)，但與C級相比差異無統(tǒng)計學意義。PGⅠ、PGⅡ、PGR濃度水平則在肝功能各組中差異無統(tǒng)計學意義。肝硬化時血清胃泌素水平增高與肝功能減退、肝臟降解減少有關(guān)，隨著肝功能的減退，胃泌素血清水平升高，但Child C級時胃泌素水平卻不再升高，可能與本例中病例較少有關(guān)，但可以推測胃泌素水平隨肝功能的減退總體趨勢是下降的。肝硬化發(fā)生肝功能衰竭時，門脈壓變化影響胃黏膜微循環(huán)，胃黏膜合成前列腺素E2減少，碳酸氫鹽分泌減少，排空較正常明顯延緩，這些可能在一定程度上影響胃黏膜的分泌功能，但不同程度肝功能狀態(tài)下胃黏膜的胃蛋白酶原的分泌沒有明顯差別。

H.pylori作為一種攻擊因子，因其持續(xù)存在，也是導致門靜脈高壓性胃黏膜病變的因素之一。PG水平與H.pylori感染相關(guān)，H.pylori感染后可刺激主細胞，通過增加主細胞內(nèi)鈣離子流、cAMP和磷酸肌醇濃度而刺激PG的合成和分泌，主要是PGⅡ［7-8］。成功根除H.pylori以改善炎細胞浸潤，使胃黏膜的慢性炎癥得到明顯改善，恢復胃分泌功能，進而影響血清PG水平［9］。本研究表明PGⅠ、Ⅱ，G-17在兩組間無統(tǒng)計學差異，但在肝硬化患者中H.pylori感染者PGR低于非H.pylori感染者，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。前文提到，PGⅠ和PGⅡ是由胃黏膜的不同細胞分泌的消化酶原，H.pylori感染時，它能促進黏膜細胞對胃蛋白酶原的分泌，肝硬化門脈高壓時，胃黏膜炎癥加重，胃黏膜萎縮出現(xiàn)時，胃體腺分泌PGⅠ的主細胞被幽門腺分泌PGⅡ的細胞取代時，PGⅡ的分泌量相對增加，PGⅠ/PGⅡ的值變小。另有國外文獻報道H.pylori在胃內(nèi)分布胃竇較多，底體較少［10］，也可能是 H.pylori感染使胃竇部黏膜損傷加重，幽門腺分泌PGⅡ升高，從而使PGⅠ/PGⅡ值變小。

本例中肝硬化門脈高壓性組H.pylori抗體陽性率與對照組H.pylori抗體陽性率差異無統(tǒng)計學意義，說明H.pylori不是肝硬化門脈高壓癥患者胃黏膜病變的發(fā)病原因?？赡苁情T脈高壓導致胃黏膜缺血、缺氧、黏膜層變薄，不能為H.pylori提供良好生長環(huán)境的原因。但是是否需要進行常規(guī)的H.pylori根除治療是慢性肝病治療中的一個新課題。

另外，從肝硬化門脈高壓癥發(fā)病機制上進行探討。乙、丙肝病毒均是一種泛嗜性病毒，除侵犯肝臟外，胃黏膜為其最常見的肝外損害。甄真等［11-12］證實在慢性乙型肝炎、肝硬化患者中，胃黏膜病變程度與胃黏膜組織HBV感染、肝臟組織病變程度呈正相關(guān)。慢性乙型肝炎、肝硬化患者胃黏膜病變的機制尚未十分清楚，其胃黏膜病變的發(fā)生可能與HBsAg免疫復合物在組織的沉積和表達于細胞的HBcAg成為免疫供給的靶抗原及乙型肝炎病毒有關(guān)。慢性乙型肝炎、肝硬化患者胃黏膜病變的機制尚未十分清楚，其胃黏膜病變的發(fā)生可能與HBsAg免疫復合物在組織的沉積和表達于細胞的HBcAg成為免疫供給的靶抗原及乙型肝炎病毒有關(guān)。本組病毒性肝炎后肝硬化56例，占70%，G-17水平高于酒精性肝硬化(P＜0.05)。隨著慢性肝病胃黏膜病變程度的加重，胃泌素水平有升高趨勢，尤以重度胃黏膜病變者最為顯著。提示病毒性肝炎后肝硬化胃黏膜病變可能較其他原因肝硬化重，其病因可能有肝炎病毒的參與，值得進一步研究。

總之，肝硬化門脈高壓癥可能會影響PGⅠ、Ⅱ的血清水平，血清G-17的濃度與肝硬化肝功能分級有關(guān)，且肝硬化門脈高壓癥PGR的改變可能與H.pylori感染有關(guān)。同時肝炎病毒可能參與肝硬化門脈高壓癥的胃黏膜病變的發(fā)生發(fā)展。

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