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    執(zhí)行新版藥品GMP不能“三重三輕”

    2012-10-16 11:42:24張來俊
    首都食品與醫(yī)藥 2012年17期
    關(guān)鍵詞:制藥藥品階段

    ◎張來俊

    北京市昌平區(qū)新版GMP 推進工作會現(xiàn)場

    藥品GMP 的發(fā)展,極大提高了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平,確保了藥品的質(zhì)量。隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)(簡稱新版藥品GMP)的實施,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進入了全面質(zhì)量管理TQM(total quality management) 階段,對藥品監(jiān)管和藥品生產(chǎn)均提出了較高要求。新版GMP 的標準,令很多企業(yè)不但在硬件改造等資金投入上捉襟見肘,在質(zhì)量管理的軟件提升方面也頗感吃力,這些問題在我國土生土長的制藥企業(yè)中尤為明顯。不僅如此,部分藥品監(jiān)管人員對新版GMP 的個別條款的檢查也存在困惑。新版GMP 究竟難在哪里?執(zhí)行中還存在哪些問題?筆者結(jié)合多年的藥品監(jiān)管工作實踐經(jīng)驗,針對問題成因展開分析。

    GMP 精髓未融入質(zhì)量管理之中

    藥監(jiān)部門在依據(jù)新版藥品GMP 開展工作時,會遇到兩個問題:“企業(yè)做沒做”和“企業(yè)做得怎么樣”。前者比較容易回答,只要在企業(yè)走上一圈,查閱企業(yè)提供的相關(guān)記錄便可。后者則需要工作人員具備相應(yīng)的能力來評判。顯然,作為肩負公眾無限期望的監(jiān)管部門,不能停留在僅能夠回答前者這一層次上,而必須能夠很好地答復(fù)后者。然而,這種評判的能力卻不是輕易能夠獲得的。在認證檢查或監(jiān)督檢查時,監(jiān)管人員會遇到無法準確評估企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析等困惑。

    作為藥品生產(chǎn)企業(yè),面對新版藥品GMP 提出的如“質(zhì)量風(fēng)險管理”、“產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析”、“偏差管理”、“糾正預(yù)防措施(CAPA)”等質(zhì)量管理理念,很多企業(yè)都感覺無從下手,對于怎樣開展質(zhì)量風(fēng)險管理,如何合理制定警戒限度、糾偏限度等認識模糊,缺乏有效方法和工具。截止2011 年7 月31 日,全國已通過新版藥品GMP 認證的37 家藥品生產(chǎn)企業(yè),發(fā)現(xiàn)缺陷比較集中地體現(xiàn)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等質(zhì)量體系有效性方面。主要表現(xiàn)為:對質(zhì)量保證體系構(gòu)成的要素理解不清楚、把握不準確、使用不熟練等,特別是對變更控制、偏差處理、糾正和預(yù)防措施(CAPA)方面存在的程序制定不夠完善或者未按照制定的程序要求完成相應(yīng)工作的情況,以及對于趨勢分析、警戒限、糾偏限、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等概念的應(yīng)用較為機械,存在生搬硬套的情況,沒有與自己的實際情況結(jié)合起來;對于質(zhì)量風(fēng)險管理的使用尚處于初期,沒有完全與自己已有的經(jīng)驗、生產(chǎn)的實際情況結(jié)合起來。種種缺陷反映出目前這些企業(yè)尚未完全將新版藥品GMP 的精髓有機地融入到其質(zhì)量體系管理的各環(huán)節(jié)中,產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險管理還未得到有效貫徹。

    我國的質(zhì)量管理跳過了重要階段

    放眼世界一些發(fā)達國家,其質(zhì)量管理的發(fā)展均經(jīng)歷了“質(zhì)量檢驗、統(tǒng)計質(zhì)量控制及全面質(zhì)量管理”三大歷史階段。第一階段為第二次世界大戰(zhàn)以前的質(zhì)量檢驗階段,主要是通過檢驗的方式來控制和保證產(chǎn)品質(zhì)量,主要特點是事后把關(guān);第二階段為20 世紀40~50 年代的統(tǒng)計質(zhì)量控制階段,這一階段的特征是數(shù)理統(tǒng)計方法與質(zhì)量管理相結(jié)合,從單純依靠質(zhì)量檢驗的“事后把關(guān)”,發(fā)展到過程控制,形成了質(zhì)量的預(yù)防性控制與事后檢驗共同參與的管理方式,應(yīng)用統(tǒng)計技術(shù)對生產(chǎn)過程實施監(jiān)控,減少了不合格品,降低了生產(chǎn)費用;第三階段為20 世紀60 年代開始的全面質(zhì)量管理階段,將質(zhì)量問題作為一個有機整體加以綜合分析研究,實施全員、全過程、全企業(yè)管理,并由TQC(total quality control)發(fā)展到TQM,建立了從過程到結(jié)果的卓越績效評價框架。幾乎所有發(fā)達國家和強勁發(fā)展的國家和地區(qū)均建立了各自的卓越績效(質(zhì)量獎)模式。這些國家和地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理上都經(jīng)歷了這三階段的發(fā)展過程。

    而我國藥品質(zhì)量管理的發(fā)展卻從質(zhì)量檢驗階段直接過渡到全面質(zhì)量管理階段,跨過了中間的統(tǒng)計質(zhì)量控制階段:

    1982 年,中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(試行稿),作為行業(yè)標準在一些制藥企業(yè)試行,標志著我國制藥企業(yè)開始接受國際通行的藥品GMP 生產(chǎn)管理模式;

    1988 年,衛(wèi)生部頒布了我國第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》;

    1995 年,開始實施認證,制藥企業(yè)實施藥品GMP 正式納入法制軌道;

    1998 年,國家藥品監(jiān)督管理局SDA正式運行,同年重新修訂《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》;

    2001 年10 月,國家局下發(fā)文件,要求“截止到2004 年6 月30 日前,所有藥品制劑和原料藥的生產(chǎn)必須符合GMP要求,并取得藥品GMP 證書”,2004 年7 月1 日后,我國藥品生產(chǎn)進入GMP 標準時代;

    2010 年03 月01 日:《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010 年修訂)開始實施。

    不難看出,從1998 年到2010 年3月1 日前,國內(nèi)所有的藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行得都是1998 年版藥品GMP,1998 年版GMP 在質(zhì)量管理方面只占主體內(nèi)容的3.66%,且質(zhì)量控制手段大多是檢驗控制,對統(tǒng)計質(zhì)量管理階段典型的質(zhì)量統(tǒng)計工具等內(nèi)容均未涉及。而新版GMP 是全面質(zhì)量管理階段的產(chǎn)物,修訂過程參照了歐盟、FDA 和WHO 的GMP 標準,達到了歐美發(fā)達國家的GMP 水平,質(zhì)量管理與質(zhì)量保證的部分規(guī)定不弱于甚至要嚴于歐盟GMP。對我國土生土長的企業(yè)來說,由于沒有經(jīng)歷統(tǒng)計質(zhì)量控制階段,因此對全面質(zhì)量管理階段的新版GMP 的理解存在困難。

    中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的問題比較典型,很多企業(yè)是靠經(jīng)驗或者說主觀在生產(chǎn)(也許中藥飲片的GMP 需要制定更加符合實際的,而不是套用制劑的,這里不做討論)。“文火炒至微黃色”等語言屢屢出現(xiàn)在工藝規(guī)程之中,讓這樣的企業(yè)接受藥品GMP 理念,會更加艱難。這就如同中餐菜譜中的“鹽少許,味精適量”,這樣的語言讓GMP 十分成熟的歐美人去理解,也未必能領(lǐng)悟其中真諦。中西方質(zhì)量管理觀念的差異,導(dǎo)致國內(nèi)企業(yè)對GMP思想不能深入理解和正確執(zhí)行。而像諾華、拜耳等跨國制藥企業(yè),他們的在華工廠對GMP 的理解就沒有什么障礙。

    我國藥品質(zhì)量管理發(fā)展由質(zhì)量檢驗階段直接進入全面質(zhì)量控制階段,由此導(dǎo)致藥品的質(zhì)量管理對統(tǒng)計質(zhì)量控制階段產(chǎn)生的數(shù)理統(tǒng)計方法應(yīng)用較少,對凝聚全面質(zhì)量管理思想的藥品GMP 的理解不到位。這正是國內(nèi)企業(yè)與國際制藥企業(yè)面對新版GMP 感受不同的原因之一。

    藥品GMP 實施過程存在“三重三輕”

    藥品GMP 的誠信自律基礎(chǔ)待提高。藥品GMP 要求企業(yè)要嚴格執(zhí)行,堅持誠實守信。有些企業(yè)缺乏自身提高質(zhì)量管理水平的動力,僅為應(yīng)付檢查而進行GMP管理,拿到證書后就萬事大吉,放松管理,認證后的生產(chǎn)不能履行藥品GMP 要求。從2006 年發(fā)生的“齊二藥”、“安徽華源”藥品不良事件到2009年的“雙黃連事件”、“雙糖事件”,就是典型的案例。

    質(zhì)量保證體系有效性不足。我國制藥企業(yè)實施藥品GMP 存在“三重三輕”,即:重認證、輕管理,重硬件、輕軟件,重效益、輕人才。藥品GMP 認證檢查在生產(chǎn)和質(zhì)量管理方面存在的問題也比較多。質(zhì)量保證體系的管理是普遍存在的薄弱環(huán)節(jié),導(dǎo)致質(zhì)量管理體系得不到持續(xù)改進。2011 年2 月~2011 年8 月,在北京市80 家企業(yè)實施新版藥品GMP 現(xiàn)狀調(diào)查中,僅有3%的企業(yè)能夠?qū)⒛甓荣|(zhì)量回顧、驗證和確認的數(shù)據(jù)運用于藥品生產(chǎn)過程控制,質(zhì)量控制和質(zhì)量保證部分的缺陷占總?cè)毕莸?9.681%,比例最高。

    文件的制定與企業(yè)實踐不相適用,可操作性不強。許多制藥企業(yè)的藥品GMP 管理文件都是以一種相同或類似的版本進行復(fù)制或稍作修改進行編制,加之文件未經(jīng)認真審核、校對,沒有和企業(yè)的實際生產(chǎn)情況相結(jié)合,無法正確指導(dǎo)實際操作,更不能在實踐中得到完善和提高。特別是生產(chǎn)工藝規(guī)程和生產(chǎn)崗位操作程序中的技術(shù)參數(shù),大都不是依據(jù)驗證結(jié)果確定的。如中藥提取,藥液濃縮工藝后的相對密度,有的企業(yè)直接照搬照抄藥典里的工藝規(guī)定,藥典中沒有給出相對密度合理的波動范圍,企業(yè)制定的工藝規(guī)程也就沒有設(shè)定合理的波動范圍,這與生產(chǎn)實際嚴重背離。

    藥品GMP 本身亦有待完善

    藥品GMP 作為制藥行業(yè)的一個基本標準,其本質(zhì)屬性是對藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理進行制約。藥品GMP 生產(chǎn)的本質(zhì)就是對藥品生產(chǎn)進行規(guī)范,以保證生產(chǎn)出的藥品的安全性和有效性,因此,藥品GMP規(guī)范只是一個行業(yè)的基本標準,并不關(guān)注企業(yè)的經(jīng)濟效益,它是行業(yè)最低標準,取得藥品GMP 認證證書是進行藥品生產(chǎn)的準入條件。但是,藥品GMP 僅對制藥企業(yè)應(yīng)如何生產(chǎn)提出了要求,并沒有提供與之對應(yīng)的管理工具。例如:新版GMP 增加了“質(zhì)量風(fēng)險管理”的內(nèi)容,強調(diào)質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式,對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。卻沒有提供具體實現(xiàn)的質(zhì)量管理工具,雖然在應(yīng)用指南里提供了工具的名稱,但對于如何應(yīng)用在藥品生產(chǎn)實際卻只字未提,致使不但企業(yè)感到困惑,監(jiān)管人員也不好把握尺度;此外,“產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析”、“偏差管理”等內(nèi)容中也沒有提供具體實現(xiàn)的管理工具,使國內(nèi)好多企業(yè)感覺無從下手,難以操作。

    理解和實施藥品GMP 是一項極具挑戰(zhàn)性的工作,它考驗著執(zhí)行者的智慧,也需要執(zhí)行者具有質(zhì)量管理基礎(chǔ)知識、藥品領(lǐng)域?qū)I(yè)知識等。對于如何執(zhí)行新版GMP 中的一些要求,有待人們的進一步深思。

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