腦卒中溶栓時(shí)間窗與預(yù)后關(guān)系的臨床研究

林念童 ，潘速躍

（1.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州 510515；2.廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州 510120）

急性腦卒中因發(fā)病率、致殘和致死率高，已經(jīng)成為中國疾病負(fù)擔(dān)的首位［1］，其中缺血性腦卒中占70%～80%［2］，如何有效地治療缺血性腦卒中，仍是國家衛(wèi)生部第十二個(gè)五年計(jì)劃重心所在。阿替普酶（tPA）作為目前唯一被循證醫(yī)學(xué)證明有效治療急性腦卒中的溶栓藥物［3］，已經(jīng)在國外得到了廣泛的使用。2010年中國急性缺血性腦卒中診療指南雖然已經(jīng)將其列為Ⅰ類證據(jù)、A級(jí)推薦，但僅適用于發(fā)病4.5 h內(nèi)的超急性腦卒中患者，同時(shí)也建議有條件的醫(yī)院可以選擇患者，開展擴(kuò)展時(shí)間窗的溶栓研究［4］。由于國內(nèi)尚缺乏阿替普酶溶栓治療有效性和安全性的對(duì)照研究，4.5 h時(shí)間窗是否適合中國國情，仍缺乏有說服力的臨床證據(jù)。

自2005年1月開始，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院和廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院已開始按國外溶栓的指南和經(jīng)驗(yàn)，逐步開展了急性缺血性腦卒中阿替普酶溶栓治療，迄今已經(jīng)積累了一定數(shù)量的擴(kuò)展時(shí)間窗溶栓病例，同時(shí)也摸索了不同溶栓方式的有效性和安全性，病歷資料完整，預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)齊全，非常有利于進(jìn)行回顧性分析。本文采取前瞻性隊(duì)列研究的方法回顧性分析本院近年來腦卒中溶栓患者資料，初步探討漢族城市居民腦卒中溶栓時(shí)間窗與預(yù)后的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

由于超急性缺血性腦卒中不同于通常所謂腦梗死，病情的結(jié)局與溶栓措施密切相關(guān)，所以本研究入選患者均以Kidwell的定義［5］為標(biāo)準(zhǔn)，即明確的急性缺血性腦卒中定義為快速進(jìn)展的腦功能缺失，后期可以被磁共振（MRI）、CT或DSA證實(shí)。入選患者均源自2005年1月至2012年3月連續(xù)登記的急性缺血性腦卒中病例，以出院第一診斷ICD-10編碼為準(zhǔn)，檢索范圍覆蓋I63-I67；入選標(biāo)準(zhǔn)如下:1）美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分 4～25 分；2）接受過tPA（愛通立，德國博林格殷格翰公司）靜脈或動(dòng)脈溶栓治療；3）入院基線CT、MRI掃描未發(fā)現(xiàn)明顯異常信號(hào)，或者低信號(hào)區(qū)域小于三分之一血管供血區(qū)；4）所有患者從癥狀出現(xiàn)到接受治療時(shí)間均在12 h以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)與美國的NINDS試驗(yàn)類似［3］，但未排除溶栓時(shí)刻血糖和血壓異常和輕微凝血功能及血細(xì)胞異常者。

1.2 研究方法

時(shí)間窗定義為癥狀出現(xiàn)到溶栓治療的時(shí)間，如為“覺醒中風(fēng)”發(fā)病時(shí)間不明，則以入睡前最后時(shí)間點(diǎn)為發(fā)病時(shí)間。疑似急性腦卒中患者達(dá)到急診科后，急診醫(yī)生一方面通知神經(jīng)內(nèi)科二值醫(yī)生，并通知放射科準(zhǔn)備頭部CT掃描，護(hù)士立即建立肘靜脈通道，生理鹽水維持，抽血查血常規(guī)和凝血功能。如果CT掃描顯示腦出血或嚴(yán)重凝血異?；蚴巧笜?biāo)異常，則患者進(jìn)入常規(guī)治療流程；如果CT掃描無異常發(fā)現(xiàn)或低密度區(qū)小于三分之一動(dòng)脈供血區(qū)域，發(fā)病3 h內(nèi)基本進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓；發(fā)病3～9 h則加做CT或MR多模式影像，如果影像半暗帶明顯存在，綜合卒中的血管類型，由神經(jīng)科二線醫(yī)生決定，是否靜脈溶栓或緊急動(dòng)脈溶栓；發(fā)病10 h以上者，征得患者本人或家屬同意，綜合病灶、責(zé)任血管和臨床評(píng)分，一般采取動(dòng)脈途徑進(jìn)行超選擇性溶栓。靜脈溶栓按照最大劑量0.9 mg·kg-1，先10%在1 min內(nèi)團(tuán)注，余下90%靜脈點(diǎn)滴1 h以上。動(dòng)脈溶栓以Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，全身肝素化，取5Fpig導(dǎo)管及單彎導(dǎo)管分別進(jìn)行主動(dòng)脈弓和全腦血管造影，發(fā)現(xiàn)血栓阻塞的責(zé)任血管后，用黑泥鰍在路圖下將Cordis管和微導(dǎo)絲置于血栓近端，導(dǎo)管內(nèi)注入阿替普酶進(jìn)行選擇性溶栓，速度約1 mg·min-1，以血栓溶通為準(zhǔn)，最大劑量不超過30 mg，溶栓結(jié)束后再次造影了解血管的再通情況。臨床結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)使用治療后 90 d 時(shí)改良的 Rankin（mRs）量表［6］:0～1 分（預(yù)后良好）為患者完全無癥狀或僅有輕微癥狀者；2～6分（預(yù)后不良，包含死亡）為患者部分依賴他人者，同時(shí)對(duì)死亡結(jié)局進(jìn)行單獨(dú)安全性評(píng)價(jià)。納入分析的臨床資料中還包括人口學(xué)特征、溶栓的方式（靜脈或動(dòng)脈）、用藥劑量、NIHSS評(píng)分、各項(xiàng)生化和凝血指標(biāo)、生命體征指標(biāo)、卒中OCSP臨床分型［7］和病因?qū)WTOAST分型［8］；頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈超聲和心臟彩色超聲結(jié)果，心電圖重要發(fā)現(xiàn)；重要的已知危險(xiǎn)因素如高血壓史、糖尿病史、心肌梗死史、心功能不全史、心房纖顫史、吸煙和酗酒史等。所有資料均利用MicrosoftOffice Excel 2003（Microsoft Corporation，Redmond，WA，USA）錄入和核查。隨訪通過電話訪問、信訪或家訪方式于2012年6月前全部完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

因連續(xù)性變量多為左偏態(tài)分布，故以中位數(shù)表示集中趨勢(shì)，四分位間距表示離散趨勢(shì)；分類變量以百分比表示。先使用Pearson相關(guān)性矩陣檢驗(yàn)自變量和結(jié)局變量的相關(guān)性，挑選P值小于0.15者為候選變量，在分析時(shí)間窗對(duì)預(yù)后影響時(shí)同時(shí)校正候選自變量，以評(píng)價(jià)時(shí)間窗的獨(dú)立影響。多因素Logistic回歸中，采取逐步后退法，最大似然比檢驗(yàn)，變量入選標(biāo)準(zhǔn)為0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.10。采用ROC曲線確定自變量最佳分界點(diǎn)，同時(shí)用Mann-Whitney U檢驗(yàn)、Pearson卡方或Fisher’s精確概率法檢驗(yàn)組間差異。P＜0.05（雙側(cè)）被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用IBM SPSS Statistics version 19統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算。

2 結(jié)果

本研究共納入100例患者，其中男44例（44%），女56例（56%）；年齡中位數(shù)73歲，中位時(shí)間窗4 h，中位用藥劑量為50 mg；中位NIHSS評(píng)分13分，中位體質(zhì)量59.8 kg；靜脈溶栓67例（67%），動(dòng)脈溶栓33例（33%）；溶栓后 90 d預(yù)后良好 37例（37%），預(yù)后不良 63例（63%）；死亡 15例（15%）。Spearman相關(guān)性分析中，與預(yù)后相關(guān)的臨床因素為NIHSS評(píng)分、心衰史、酗酒史、血肌酸酶、尿素氮、血漿總蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)比值、部分凝血活酶時(shí)間、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血二氧化碳分壓10個(gè)自變量。時(shí)間窗按傳統(tǒng)觀念分段:﹤3 h 25 例，3～6 h 58 例，﹥6～12 h 17 例，各段溶栓后90 d mRs評(píng)定預(yù)后良好與不良比例相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.171，P=0.557，圖 1）,即使在Logistic回歸中，校正上述10個(gè)自變量和人口學(xué)、用藥途徑和用藥劑量后，時(shí)間窗因素對(duì)預(yù)后不良仍無獨(dú)立影響 （P=0.237，OR=0.858，95%CI 0.666～1.106）。對(duì)溶栓后90 d死亡影響因素相關(guān)性分析中，溶栓途徑、時(shí)間窗、用藥劑量、基線體溫、NIHSS評(píng)分、既往卒中史、OCSP臨床分型、血尿素氮、溶栓前血糖、國際標(biāo)準(zhǔn)比值、血漿D二聚體、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、基線時(shí)血氧飽和度14個(gè)變量與死亡可能相關(guān)，生存和死亡2組臨床影響因素比較見表1-2。Logistic回歸后，時(shí)間窗、NIHSS評(píng)分和體溫3個(gè)因素與死亡獨(dú)立相關(guān)（表3），ROC曲線下面積分別為 0.713、0.905 和 0.624（圖 2），但時(shí)間窗因素與死亡結(jié)局呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，即發(fā)病時(shí)間窗越短，溶栓后死亡率反爾越高，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.761，P=0.021,圖 3）；其他 2 個(gè)因素呈正相關(guān)，NIHSS評(píng)分越重、基線體溫越高均與較高的死亡率有關(guān)。為進(jìn)一步分析時(shí)間窗、NIHSS評(píng)分和體溫的交互影響因素，筆者對(duì)時(shí)間窗因素進(jìn)行了分層分析，依據(jù)ROC曲線NIHSS評(píng)分和體溫的最佳分界值分別為21分和36.9℃，分層條圖顯示NIHSS、體溫與時(shí)間窗對(duì)死亡結(jié)局均有交互性，除低體溫并且病情較輕組外，其余3個(gè)亞組死亡分布均顯示時(shí)間窗越短者，死亡構(gòu)成比越高，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖4）。從臨床簡便實(shí)用角度出發(fā)，筆者將基線時(shí)NIHSS評(píng)分值除以時(shí)間窗值，生成一個(gè)新變量——單位時(shí)間NIHSS改變值，該變量仍然對(duì)死亡結(jié)局有較強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值，曲線下面積達(dá)到0.904，最佳分界值為5.14，從臨床意義考慮，單位時(shí)間NIHSS改變值，即代表進(jìn)展性卒中的嚴(yán)重程度，比單一的卒中嚴(yán)重程度評(píng)分和時(shí)間窗因素更加具有代表性，改變值越大，死亡可能性越大，因此能夠比較好地反映本研究隊(duì)列中溶栓后死亡率在時(shí)間窗較短組較高的臨床特點(diǎn)；如果按分界值計(jì)算，單位時(shí)間NIHSS改變值小于5分·h-1者，溶栓后90 d生存概率可增加約 27 倍（P=0.000，OR=28.03，95%CI 5.74～136.76），超過此界限溶栓后死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著性增大。

圖1 各時(shí)間段溶栓后90 d mRs評(píng)定結(jié)果比較

圖2 溶栓后90 d死亡影響因素ROC曲線

圖3 時(shí)間窗與溶栓后90 d死亡關(guān)系

圖4 NIHSS評(píng)分和體溫與時(shí)間窗的交互影響

表1 生存組和死亡組各臨床影響因素比較（一） %

表2 生存組和死亡組各臨床影響因素比較（二） 中位數(shù)

表3 與溶栓后90 d死亡獨(dú)立相關(guān)的影響因素

3 討論

本文研究結(jié)果顯示漢族城市居民急性腦卒中溶栓結(jié)局與傳統(tǒng)時(shí)間窗定義無顯著相關(guān)性，而急性腦卒中病情的發(fā)展速度則與溶栓后90 d死亡獨(dú)立相關(guān)。國外靜脈溶栓大型臨床試驗(yàn)薈萃分析顯示，溶栓時(shí)間窗超過4.5 h，溶栓后獲益差異已無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］，但是這些資料均來源于嚴(yán)格定義的靜脈溶栓試驗(yàn)協(xié)議，沒有包含利于特殊影像手段挑選潛在的適合溶栓的患者，也沒有探討動(dòng)脈溶栓方式合理的“時(shí)間窗”。本研究隊(duì)列中入選患者包含了按ITAIS協(xié)議［10］挑選的患者，即時(shí)間窗超過傳統(tǒng) 4.5 h、NIHSS評(píng)分超過4分但基線影像學(xué)表現(xiàn)不嚴(yán)重（影像損害和功能缺損不匹配）的患者，另外，擴(kuò)展時(shí)間窗治療患者中，多數(shù)選擇了超選擇性的動(dòng)脈溶栓（占72.7%），由于特殊患者挑選和特殊方式溶栓國內(nèi)外均缺乏對(duì)照性研究，有效性無明確的臨床證據(jù)。本文在多因素分析中雖然校正了溶栓方式這個(gè)變量，擴(kuò)展時(shí)間窗溶栓與傳統(tǒng)時(shí)間窗溶栓效果相當(dāng)，但顯然在不同時(shí)間段溶栓方式分布不均衡，今后仍有待大樣本、多中心的比較性研究來證實(shí)內(nèi)在和外在真實(shí)性，筆者推測，高度選擇性和特殊方式溶栓患者，仍然有可能使部分超過“時(shí)間窗”患者獲益，總體上使得時(shí)間因素在本研究隊(duì)列中影響不顯著，今后亟待開展對(duì)照性研究，證實(shí)這種溶栓模式的有效性。在實(shí)際工作中，國內(nèi)外溶栓指南“規(guī)定”的4.5 h時(shí)間窗，對(duì)于基層醫(yī)院具有普適性，在大型教學(xué)醫(yī)院，有條件應(yīng)積極開展擴(kuò)展時(shí)間窗的溶栓研究。關(guān)于溶栓后死亡影響因素，筆者發(fā)現(xiàn)在急性缺血性腦卒中綜合征溶栓隊(duì)列中，短時(shí)間快速進(jìn)展的卒中溶栓后死亡率反而更高，首次提出進(jìn)展性腦卒中的量化概念對(duì)預(yù)測溶栓后死亡的意義。多年來關(guān)于進(jìn)展性卒中并無統(tǒng)一的定義，但多以單位時(shí)間內(nèi)卒中評(píng)分的改變值作為參考［11］，進(jìn)展性卒中的病理生理機(jī)制也少有研究，推測可能與腦的血流動(dòng)力學(xué)、血栓形成和發(fā)展、興奮性氨基酸和自由基損傷等機(jī)制有關(guān)［12］，提示今后臨床工作中，不僅要注意挑選“超時(shí)間窗”適合溶栓患者，使患者最大程度獲益，同時(shí)注意應(yīng)避免以機(jī)械的觀點(diǎn)看待時(shí)間窗，對(duì)于嚴(yán)重進(jìn)展性卒中，即使發(fā)病時(shí)間很短，也應(yīng)考慮積極的聯(lián)合溶栓和神經(jīng)保護(hù)措施，減少死亡率。本研究也存在一定的缺陷，主要是沒有納入未溶栓患者作為對(duì)照組，因此不能推斷擴(kuò)展時(shí)間窗溶栓與未溶栓相比是否有效；其次雖然課題設(shè)計(jì)為前瞻性隊(duì)列，但未評(píng)價(jià)不同治療小組綜合治療方案和神經(jīng)功能評(píng)定的一致性，有可能造成觀測偏倚。再次由于倫理學(xué)原因，患者溶栓方式?jīng)]有隨機(jī)化，選擇偏倚不可避免。

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